Состав
действующие вещества: бримонидина тартрат, тимолола малеат;
1 мл раствора содержит бримонидина тартрата 2,0 мг; тимолола малеата 6,8 мг (в пересчете на тимолол – 5,0 мг);
вспомогательные вещества: бензалкония хлорид; натрия дигидрофосфат, моногидрат; натрия гидрофосфат, гептагидрат; кислота хлористоводородная разведенная; натрия гидроксид; вода для инъекций.
Лекарственная форма. Капли глазные, раствор.
Основные физико-химические свойства: прозрачная жидкость от бесцветного до желтого цвета.
Фармакотерапевтическая группа. Средства, применяемые в офтальмологии. Противоглаукомные средства. Тимолол, комбинации. Код АТХ S01E D51.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика.
Механизм действия
Брионит содержит 2 действующие вещества: бримонидина тартрат и тимолола малеат. Оба эти вещества снижают высокое внутриглазное давление (ВГД) за счет сочетанного взаимодействия, приводя к значительно более выраженному гипотензивному эффекту по сравнению с эффективностью каждого из компонентов в отдельности. Брионит быстро вступает в действие.
Бримонидина тартрат – агонист альфа2-адренорецепторов, причем он характеризуется в 1000 раз большей селективностью по отношению к альфа2-адренорецепторам по сравнению с альфа1-адренорецепторами. Эта селективность выражается в отсутствии мидриаза и вазоконстрикции сосудов микроциркуляторного русла.
Считается, что гипотензивное действие бримонидина обеспечивается за счет повышения оттока внутриглазной жидкости по увеосклеральному пути и снижения ее образования.
Тимолол является неселективным бета1- и бета2-адреноблокатором, который не имеет внутренней симпатомиметической активности, прямого миокардиального угнетающего действия или местной анестезирующей (мембраностабилизирующей) активности. Тимолол снижает ВГД за счет уменьшения образования внутриглазной жидкости. Точный механизм действия не установлен, возможно, он связан с угнетением синтеза циклического аденозин-монофосфата (цАМФ) и вызывается эндогенной стимуляцией бета-адренорецепторов.
Клиническая эффективность
По результатам трех контролируемых двойных слепых клинических исследований применение бримонидина с тимололом (2 раза в сутки) приводит к клинически достоверному дополнительному снижению среднесуточных показателей ВГД по сравнению с таковым при применении тимолола (2 раза в сутки) и бримонидина (2–3 раза в сутки) отдельно.
В исследовании с привлечением пациентов, у которых ВГД было недостаточно контролируемо после 3-недельного подготовительного периода с применением какого-либо препарата, дополнительное снижение средних суточных показателей ВГД на 4,5, 3,3 и 3,5 мм рт.ст. наблюдалось в течение 3 месяцев лечения с применением бримонидина с тимололом (2 раза в сутки), тимолола (2 раза в сутки) и бримонидина (2 раза в сутки) соответственно. Во время этого исследования достоверное дополнительное снижение ВГД было продемонстрировано только по сравнению с бримонидином, а не с тимололом, однако положительная тенденция заметна на всех временных промежутках. Суммарный анализ данных двух других исследований продемонстрировал статистическое преимущество бримонидина с тимололом по сравнению с тимололом.
Кроме того, эффект снижения ВГД после применения бримонидина с тимололом был не ниже достигнутого при применении смежной терапии бримонидина и тимолола (оба – 2 раза в сутки).
Поддержание эффекта снижения ВГД после применения бримонидина с тимололом в течение 12 месяцев было продемонстрировано результатами двойных слепых исследований.
Фармакокинетика.
Концентрацию бримонидина и тимолола в плазме здоровых добровольцев определяли в перекрестном исследовании со сравнением эффективности каждого отдельного препарата и бримонидина с тимололом. Не было статистически достоверных различий показателей площади под кривой «концентрация-время» (AUC) при применении бримонидина с тимололом и соответствующем лечении отдельными препаратами.
Средние значения максимальной концентрации в плазме крови (Сmax) бримонидина и тимолола после назначения бримонидина с тимололом составляли 0,0327 и 0,406 нг/мл соответственно.
Бримонидин
При инстилляции 0,2 % раствора в виде глазных капель концентрация бримонидина в плазме крови очень низкая. Бримонидин в незначительной степени поддается метаболизму в тканях глаза, связь с белками плазмы крови составляет приблизительно 29 %. Период полувыведения (T1/2) препарата после местного применения в среднем составляет примерно 3 часа. После перорального применения бримонидин хорошо абсорбируется и быстро выводится.
Основная часть препарата (примерно 74 % дозы, всосавшейся в системный кровоток) выводится почками в виде метаболитов в течение 5 дней, неизмененный препарат в моче не обнаружен. Исследования in vitro на клетках печени животных и человека показали, что альдегидоксидаза и цитохром Р450 в значительной степени включены в процесс метаболизма. Итак, системное выведение определяется в первую очередь метаболизмом препарата в печени. Бримонидин образует обратные связи с меланином в тканях глаза без развития неблагоприятных эффектов. Накопление не происходит в случае отсутствия меланина. Бримонидин не метаболизируется в значительной степени в тканях глаза.
Тимолол
После местного применения 0,5 % капель глазных пациентам, которые проходили хирургическое лечение катаракты, Cmax тимолола в глазной жидкости была на уровне 898 нг/мл через 1 час после применения. T1/2 тимолола в плазме крови составляет примерно 7 часов. Тимолол незначительно связывается с белками плазмы крови. Тимолол частично метаболизируется в печени, выводится активное вещество и его метаболиты почками.
Доклинические данные по безопасности
Глазной и системный профили безопасности отдельных компонентов хорошо изучены. Доклинические данные не выявили особой опасности для человека в традиционных фармакологических исследованиях безопасности отдельных компонентов, токсичности повторной дозы, генотоксичности и канцерогенности. Дополнительные исследования токсичности повторной дозы с применением бримонидина с тимололом показали отсутствие опасности для человека.
Бримонидин
Бримонидина тартрат не проявлял тератогенного эффекта у животных, однако приводил к выкидышам у кроликов и к уменьшению постнатального роста у крыс при системных дозах, которые примерно в 37 и 134 раза соответственно выше тех, что вводились людям во время лечения.
Тимолол
В исследованиях на животных бета-адреноблокаторы показали способность к снижению тока пуповинной крови, уменьшению роста плода, задержке оссификации и рост случаев гибели плода и новорожденных, однако при отсутствии тератогенности. При применении тимолола эмбриотоксичность (резорбция) у кроликов и фетотоксичность (задержка оссификации) у крыс были обнаружены при высоких дозах, предназначенных для матери. Исследование тератогенности на мышах, крысах и кроликах при применении пероральных доз тимолола, в 4200 раз превышающих ежедневные дозы бримонидина с тимололом для человека, показали отсутствие врожденных аномалий.
Клинические характеристики.