Доксорубицин Фарес раствор д/ин. 2 мг/мл по 10 мл во флак.

діюча речовина: доксорубіцину гідрохлорид;

1 мл розчину містить 2 мг доксорубіцину гідрохлориду;

допоміжні речовини: натрію хлорид, кислота хлористоводнева концентрована, вода для ін’єкцій.

Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин червоного кольору, вільний від видимих частинок.

Протипухлинні засоби. Антрацикліни і споріднені сполуки. Код ATХ L01D B01.

Фармакодинаміка.

Доксорубіцин − цитотоксичний антрацикліновий антибіотик, виділений із культури Streptomyces peucetius var. caesius.

Доксорубіцин є протипухлинним засобом. Протипухлинний ефект доксорубіцину, вірогідно, пов’язаний з впливом препарату на синтез нуклеїнових кислот, хоча точний механізм дії остаточно не з’ясований.

Припускається такий механізм дії: інтеркаляція ДНК (що призводить до пригнічення синтезу ДНК, РНК та білків), утворення високореактивних вільних радикалів та супероксидів, хелатування двовалентних катіонів, інгібування Na-K АТФ-ази та зв’язування доксорубіцину з певними складовими клітинних мембран (зокрема із мембранними ліпідами, спектрином та кардіоліпіном). Найвищі концентрації препарату досягаються в легенях, печінці, селезінці, нирках, серці, тонкому кишечнику та кістковому мозку. Доксорубіцин не проникає через гематоенцефалічний бар’єр.

Фармакокінетика.

Після внутрішньовенного введення крива виведення доксорубіцину з плазми крові є трифазною із періодами напіввиведення в 12 хвилин, 3,3 години та 30 годин. Відносно тривалий термінальний період напіввиведення доксорубіцину відображає його розподіл у глибокий компартмент тканин. Лише близько 33-50 % препарату із флуоресцентною або тритієвою міткою (чи продуктів розпаду) визначалося у сечі, жовчі та фекаліях протягом

5 днів після внутрішньовенного введення. Решта доксорубіцину та продуктів розпаду вочевидь залишається у тканинах організму протягом тривалого періоду.

У пацієнтів з онкологічними захворюваннями доксорубіцин відновлюється до адріаміцинолу - активної цитотоксичної сполуки. Таке відновлення вочевидь каталізується цитоплазмовими НАДФ-залежними альдо-кеторедуктазами, що присутні в усіх тканинах та відіграють важливу роль у визначенні загальної фармакокінетики доксорубіцину.

Мікросомальні глікозидази, присутні у більшості тканин, розщеплюють доксорубіцин та адріаміцинол до неактивних агліконів. Аглікони можуть зазнати О-деметиляції із подальшою кон'югацією із сірчанокислим або глюкуронідовим ефіром та виводяться із жовчю.

Лікування широкого спектра неопластичних захворювань, у тому числі гострої лейкемії, лімфоми, саркоми м’яких тканин та остеосаркоми, злоякісних новоутворень у дітей та солідних пухлин у дорослих, зокрема карциноми молочної залози та легень.

Доксорубіцин часто застосовують разом з іншими цитотоксичними препаратами у схемах комбінованої хіміотерапії. Доксорубіцин не можна використовувати як антибактеріальний засіб.

Підвищена чутливість до доксорубіцину або до інших складових лікарського засобу, інших антрациклінів або антрацендіонів.

При внутрішньовенному введенні:

• персистуюча мієлосупресія;
• тяжкі порушення функції печінки;
• тяжкі порушення функції міокарда;
• нещодавно перенесений інфаркт міокарда;
• тяжка аритмія;
• попереднє лікування максимальними кумулятивними дозами доксорубіцину, даунорубіцину, епірубіцину, ідарубіцину та/або іншими антрациклінами та антрацендіонами.

При роботі з антинеопластичними засобами необхідно дотримуватися наступних заходів безпеки:

• персонал повинен уміти правильно розводити розчин і поводитися з ним;
• вагітним співробітникам забороняється працювати з препаратом;
• при роботі з препаратом персонал повинен використовувати індивідуальні засоби безпеки: окуляри, халати, маски та одноразові рукавиці;
• необхідно виділити спеціальну зону для розведення препарату (бажано під системою з ламінарним потоком). Необхідно захистити робочу поверхню поглинаючим папером на пластиковій основі;
• усі предмети, які використовують для застосування препарату або миття, у тому числі рукавички, слід тримати у контейнерах для відходів з підвищеним рівнем ризику, передбачених для спалювання в умовах високих температур;
• у разі розливання або витікання речовини заражені предмети необхідно вимочити у 1 % розчині гіпохлориту натрію, після чого промити водою;
• у разі контакту речовини зі шкірою уражену ділянку слід ретельно промити водою з милом або розчином бікарбонату натрію. При цьому терти шкіру щіткою не рекомендується;
• у разі контакту речовини з очима слід відтягнути повіку та промивати око водою впродовж 15 хвилин. Після цього рекомендується негайно звернутися до лікаря;
• необхідно завжди мити руки після зняття рукавичок;
• утилізувати всі матеріали, що використовуються для прибирання, як зазначено вище.

Необхідно дотримуватися приписів щодо утилізації цитостатичних речовин.

Доксорубіцин входить в основу цитохромів P450 CYP3A4 і CYP2D6, а також

P-глікопротеїну (P-gp). Відзначаються клінічно значущі прояви взаємодії з інгібіторами CYP3A4, CYP2D6, та/або P-gp (наприклад з верапамілом), що призводить до підвищення концентрації та клінічного ефекту доксорубіцину. Концентрація доксорубіцину може знижуватися стимуляторами CYP3A4 (наприклад фенобарбіталом, фенітоїном, звіробоєм) та симуляторами P-gp.

Поєднання циклоспорину з доксорубіцином може призвести до збільшення ділянки під кривою «концентрація–час» (AUC) як для доксорубіцину, так і для доксорубіцинолу, імовірно, через зниження кліренсу початкової субстанції препарату та зменшення метаболізму доксорубіцинолу. За даними досліджень, поєднання циклоспорину з доксорубіцином спричинить більш стійку і довготривалу гематологічну токсичність, ніж при застосуванні доксорубіцину як монотерапії. Також повідомляли про випадки коми і судом при одночасному введенні циклоспорину і доксорубіцину.

Високі дози циклоспорину підвищують рівень доксорубіцину у сироватці крові та мієлотоксичність.

Доксорубіцин застосовують у комбінації з протипухлинною хіміотерапією. Адитивний токсичний ефект найчастіше проявляється реакціями з боку кісткового мозку, інших кровотворних органів та шлунково-кишкового тракту (див. розділ «Особливості застосування»). Застосування лікарського засобу Доксорубіцин ФаРес у комбінованій хіміотерапії разом з іншими потенційно кардіотоксичними препаратами, а також одночасне застосування з іншими кардіоактивними засобами (наприклад, з блокаторами кальцієвих каналів) вимагає моніторингу функції серця протягом усього періоду лікування. Зміни функції печінки, спричинені супутньою терапією, можуть вплинути на метаболізм доксорубіцину, фармакокінетику, терапевтичну ефективність та/або токсичність.

Якщо до початку введення доксорубіцину застосовували паклітаксел, то це може призвести до збільшення концентрації доксорубіцину та/або його метаболітів. Певні дані вказують на менше зростання концентрацій, якщо доксорубіцин застосовувати перед паклітакселом.

Застосування трастузумабу в комбінації з антрациклінами (такими як доксорубіцин) пов’язане з високим ризиком кардіотоксичності. Кардіотоксичні лікарські засоби (наприклад трастузумаб) та антрацикліни не слід застосовувати одночасно, за винятком добре контрольованих клінічних досліджень із моніторингом стану серця (див. розділ «Особливості застосування»)

При одночасному застосуванні із сорафенібом у дозі 400 мг 2 рази на добу спостерігалися випадки підвищення показника AUC на 21 %. Клінічна значущість цих даних невідома.

Доксорубіцин входить в основу цитохромів P450 CYP3A4 і CYP2D6, а також

P-глікопротеїну (P-gp). Відзначаються клінічно значущі прояви взаємодії з інгібіторами CYP3A4, CYP2D6, та/або P-gp (наприклад з верапамілом), що призводить до підвищення концентрації та клінічного ефекту доксорубіцину. Концентрація доксорубіцину може знижуватися стимуляторами CYP3A4 (наприклад фенобарбіталом, фенітоїном, звіробоєм) та симуляторами P-gp.

Поєднання циклоспорину з доксорубіцином може призвести до збільшення ділянки під кривою «концентрація–час» (AUC) як для доксорубіцину, так і для доксорубіцинолу, імовірно, через зниження кліренсу початкової субстанції препарату та зменшення метаболізму доксорубіцинолу. За даними досліджень, поєднання циклоспорину з доксорубіцином спричинить більш стійку і довготривалу гематологічну токсичність, ніж при застосуванні доксорубіцину як монотерапії. Також повідомляли про випадки коми і судом при одночасному введенні циклоспорину і доксорубіцину.

Високі дози циклоспорину підвищують рівень доксорубіцину у сироватці крові та мієлотоксичність.

Доксорубіцин застосовують у комбінації з протипухлинною хіміотерапією. Адитивний токсичний ефект найчастіше проявляється реакціями з боку кісткового мозку, інших кровотворних органів та шлунково-кишкового тракту (див. розділ «Особливості застосування»). Застосування лікарського засобу Доксорубіцин ФаРес у комбінованій хіміотерапії разом з іншими потенційно кардіотоксичними препаратами, а також одночасне застосування з іншими кардіоактивними засобами (наприклад, з блокаторами кальцієвих каналів) вимагає моніторингу функції серця протягом усього періоду лікування. Зміни функції печінки, спричинені супутньою терапією, можуть вплинути на метаболізм доксорубіцину, фармакокінетику, терапевтичну ефективність та/або токсичність.

Якщо до початку введення доксорубіцину застосовували паклітаксел, то це може призвести до збільшення концентрації доксорубіцину та/або його метаболітів. Певні дані вказують на менше зростання концентрацій, якщо доксорубіцин застосовувати перед паклітакселом.

Застосування трастузумабу в комбінації з антрациклінами (такими як доксорубіцин) пов’язане з високим ризиком кардіотоксичності. Кардіотоксичні лікарські засоби (наприклад трастузумаб) та антрацикліни не слід застосовувати одночасно, за винятком добре контрольованих клінічних досліджень із моніторингом стану серця (див. розділ «Особливості застосування»)

При одночасному застосуванні із сорафенібом у дозі 400 мг 2 рази на добу спостерігалися випадки підвищення показника AUC на 21 %. Клінічна значущість цих даних невідома.

Доксорубіцин слід застосовувати лише під наглядом кваліфікованих лікарів, які мають досвід проведення цитотоксичної терапії в умовах лікувально-діагностичних закладів або співпраці з ними.

Через ризик летальної кардіоміопатії перед кожним застосуванням необхідно зважувати ризик і користь терапії доксорубіцином.

Зверніть увагу, що дозування S-ліпосомального доксорубіцину відрізняється від дозування звичайного доксорубіцину. Заборонено взаємно заміняти відповідні вказівки щодо дозування. Не можна застосовувати доксорубіцин як антибактеріальний засіб.

Загальна доза доксорубіцину у межах одного циклу залежить від показань та від того, застосовують його як монотерапію чи у складі комбінованої терапії.

Доксорубіцин слід вводити у вигляді внутрішньовенної інфузії з вільним потоком рідини протягом 3–10 хвилин. Цей метод введення мінімізує ризик появи тромбофлебіту або перивенозних крововиливів, що можуть призвести до виникнення таких серйозних місцевих реакцій як запалення підшкірної клітковини, утворення пухирів і некрозу тканин. Введення шляхом струменевої ін’єкції не рекомендовано через ризик екстравазації, що може відбуватися навіть при наявності адекватного зворотного току крові при аспірації через голку.

Зазвичай дозу доксорубіцину розраховують на основі площі поверхні тіла (мг/м²). При застосуванні лікарського засобу Доксорубіцин ФаРес як монотерапії у дорослих рекомендована початкова доза становить 60–75 мг/м² поверхні тіла на кожен цикл. Загальна початкова доза на цикл може бути застосована у вигляді разового дозування, розподілена на три дні поспіль або може бути застосована у 1-й та 8-й дні. При нормальному відновленні організму після токсичної дії (зокрема депресії кісткового мозку та стоматиту) лікувальні курси можна повторювати кожні 3–4 тижні. При комбінованій терапії із застосуванням інших цитотоксичних препаратів з перекриваючим токсичним потенціалом рекомендована доза становить 30–60 мг/м² поверхні тіла кожні 3 тижні.

Є спостереження, що при введенні доксорубіцину у вигляді разової дози кожні три тижні значним чином зменшуються прояви несприятливого токсичного впливу, мукозиту. Однак деякі спеціалісти вважають, що розподіл дози для введення протягом трьох послідовних днів (0,4-0,8 мг/кг або 20-25 мг/м² щодня) забезпечує більшу ефективність, хоча за рахунок більшої токсичності. Якщо дозу розраховують, виходячи з маси тіла, слід вводити

1,2-2,4 мг/кг препарату у вигляді разової дози кожні три тижні.

Було показано, що щотижневе застосування доксорубіцину ефективне так само, як і введення 1 раз на три тижні. Рекомендована доза становить 20 мг/м² 1 раз на тиждень, хоча об'єктивна реакція спостерігалася при 16 мг/м². При щотижневому застосуванні зменшується кардіотоксичність.

Дітям, пацієнтам літнього віку, пацієнтам із надмірною масою тіла може знадобитися зниження дози.

Пацієнтам, які перед цим пройшли інтенсивний курс лікування, або пацієнтам з пухлинною інфільтрацією кісткового мозку необхідно застосовувати знижені початкові дози або ж дотримуватися довшого інтервалу між циклами лікування.

Порушення функції печінки

При порушенні функції печінки дозу слід зменшувати, як показано у таблиці 1.

Таблиця 1

Доксорубіцин не слід застосовувати пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки (див. розділ «Протипоказання»).

Діти.

Препарат застосовувати з народження. У дітей та підлітків вищий ризик виникнення проявів віддаленої кардіотоксичності внаслідок застосування доксорубіцину.

Одноразові дози 250 мг і 500 мг доксорубіцину виявилися летальними. Такі дози доксорубіцину можуть спричинити гостру серцеву недостатність протягом 24 годин, а також тяжку мієлосупресію (переважно лейкопенію та тромбоцитопенію), що, як правило, розвивається через 10-15 днів після застосування. Лікування має бути спрямоване на підтримку пацієнта протягом цього періоду і повинно застосовувати такі заходи як переливання крові та переведення пацієнта в асептичне приміщення. Доксорубіцин не підлягає діалізу. Специфічний антидот для доксорубіцину невідомий.

Гостре передозування доксорубіцину призводить також до токсичного впливу на шлунково-кишковий тракт (переважно до мукозиту). Зазвичай ці симптоми розвиваються рано після введення препарату, але більшість пацієнтів одужує протягом трьох тижнів.

Пізня серцева недостатність може виникнути через півроку після передозування. Слід ретельно контролювати стан пацієнтів, а у випадку появи симптомів серцевої недостатності лікувати за загальноприйнятою схемою.

Екстравазація.

Паравенозна ін’єкція спричиняє місцевий некроз і тромбофлебіт. Якщо у пацієнта відчувається печіння у ділянці введення інфузійної голки, це свідчить про паравенозне введення.

Лікування екстравазації.

При появі екстравазації інфузію або ін’єкцію слід негайно припинити; голку спочатку потрібно залишити у місці введення, а потім видалити після короткої аспірації. Рекомендується наносити 99 % диметилсульфоксид (ДМСО) на ділянку, що в два рази перевищує за розміром уражену (4 краплі на 10 см² площі поверхні тіла), і повторювати це три рази на добу протягом принаймні 14 днів. При необхідності слід проводити очищення рани. Охолодження ураженої ділянки шкіри, наприклад, для зменшення болю слід проводити одразу після застосування ДМСО (вазоконстрикція порівняно з вазодилатацією) через антагоністичний механізм дії.

Нижче зазначені небажані реакції, що виникають у зв'язку із застосуванням доксорубіцину, за класами уражених органів (MedDRA) і частотою: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1000 до ≤l/100), рідко (від ≥1/10000 до ≤1/1000), дуже рідко (≤1/10000), невідомо (неможливо оцінити, виходячи з наявних даних).

^a Протягом 1-2 днів після введення

^b Відзначається у жінок з раком молочної залози, які отримують комплексну ад’ювантну терапію з доксорубіцином.

Повідомлення про небажані реакції на лікарський засіб.

Після реєстрації лікарського засобу важливо повідомляти про небажані реакції. Це дозволяє вести постійний моніторинг балансу користі і ризику відповідного медичного засобу.

2 роки.

Препарат слід використовувати одразу після відкриття флакона.

Розчин для інфузій.

Хімічну і фізичну стабільність під час застосування було продемонстровано для розчинів, розведених для використання в розчині натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 %) або розчині глюкози 50 мг/мл (5 %), у флаконах, захищених від світла, протягом 48 годин при зберіганні в холодильнику та протягом 24 годин при кімнатній температурі.

З мікробіологічної точки зору готовий до застосування розчин для інфузій слід застосовувати негайно. Якщо розчин не використали негайно, відповідальність за тривалість і умови зберігання готового до застосування розчину несе користувач.

Зберігати при температурі 2–8 °C в оригінальній упаковці для захисту від світла у недоступному для дітей місці.

Доксорубіцин не слід змішувати з гепарином, оскільки їхня хімічна несумісність може призвести до преципітації. Доксорубіцин не слід змішувати з іншими речовинами. Уникайте контакту з лужними розчинами, оскільки це може призвести до гідролізу доксорубіцину

Доксорубіцин не слід змішувати з фторурацилом (наприклад, в одному флаконі для вливання або в Y-подібній частині системи вливання), оскільки повідомляли, що ці препарати несумісні через можливе утворення осаду. Якщо необхідна супутня терапія доксорубіцином і фторурацилом, рекомендується промивати катетер після застосування цих препаратів.

По 5 мл, 10 мл, 25 мл або 100 мл розчину у флаконі; по 1 флакону в картонній коробці.

За рецептом.

Тимоорган Фармаціе ГмбХ.

Шіффграбен 23, Гослар, Нідерзахсен, 38690, Німеччина.