Перевести на русский язык:
Перевести
Склад
діюча речовина: 1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить бікалутаміду 150 мг;
допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; магнію стеарат; повідон; натрію крохмальгліколят (тип А); гіпромелоза; макрогол 300; титану діоксид (E 171).
Лікарська форма
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Фармакотерапевтична група
Антиандрогенні засоби.
Код АТС L02B B03.
Показання
Касодекс 150 мг показаний як препарат для монотерапії або ад’ювантно при радикальній простатектомії чи радіотерапії пацієнтам із місцеворозповсюдженим раком передміхурової залози при високому ризику прогресування захворювання.
Касодекс 150 мг також показаний для лікування пацієнтів із місцеворозповсюдженим неметастатичним раком передміхурової залози, для яких хірургічна кастрація чи інші медичні втручання не показані чи неприйнятні.
Протипоказання
Касодекс 150 мг протипоказаний для застосування жінкам та дітям.
Касодекс 150 мг не слід призначати пацієнтам, у яких спостерігалися реакції гіперчутливості до діючої речовини чи будь-яких допоміжних речовин, що входять до складу препарату.
Протипоказане одночасне застосування Касодексу з терфенадином, астемізолом чи цизапридом.
Спосіб застосування та дози
Дозування
Дорослі пацієнти чоловічої статі, включаючи пацієнтів літнього віку: перорально по одній таблетці 150 мг один раз на добу.
Касодекс 150 мг слід приймати безперервно, щонайменше протягом 2 років чи до змін у розвитку захворювання.
Особливі групи
Ниркова недостатність: пацієнтам з нирковою недостатністю корекція дози не потрібна.
Печінкова недостатність: пацієнтам із легкою печінковою недостатністю корекція дози не потрібна. У пацієнтів із помірною чи тяжкою печінковою недостатністю може спостерігатися підвищене накопичення препарату.
Діти
Касодекс протипоказаний для застосування дітям (див. розділ “Протипоказання”).
Побічні реакції
Побічні реакції зазначено у табл. 1 за частотою: дуже часті (≥1/10), часті (≥1/100, <1/10), нечасті (≥1/1000, ≤1/100), рідкі (≥1/10 000, ≤1/1000), дуже рідкі (≤1/10 000), з невідомою частотою (на основі доступних даних неможливо встановити частоту виникнення).
Таблиця 1
| Система органів | Частота | Побічна реакція |
| Порушення з боку крові та лімфатичної системи | Часті | Анемія |
| Порушення з боку імунної системи | Нечасті | Гіперчутливість, ангіоневротичний набряк, кропив’янка |
| Порушення метаболізму та харчування | Часті | Зменшення апетиту |
| Психічні розлади | Часті | Зниження лібідо, депресія |
| Порушення з боку нервової системи | Часті | Запаморочення, сонливість |
| Порушення з боку серця | Невідома частота | Подовження інтервалу QT (див. розділи “Особливості застосування” та “ Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій”) |
| Судинні порушення | Часті | Припливи |
| Порушення з боку середостіння, грудної клітки та дихальної системи | Нечасті | Інтерстиціальна легенева хвороба5. Є повідомлення про летальні випадки. |
| Порушення з боку травної системи | Часті | Біль у животі, запор, диспепсія, метеоризм, нудота |
| Гепатобіліарні розлади | Часті | Гепатотоксичність, жовтяниця, підвищення активності трансаміназ1 |
| Рідкі | Печінкова недостатність4. Є повідомлення про летальні випадки. |
| Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини | Дуже часті | Висип |
| Часті | Алопеція, гірсутизм/відновлення росту волосся, сухість шкіри3, свербіж |
| Рідкі | Фотосенсибілізація |
| Порушення з боку нирок та сечовидільної системи | Часті | Гематурія |
| Порушення з боку репродуктивної системи та молочних залоз | Дуже часті | Гінекомастія та болючість молочних залоз2 |
| Часті | Еректильна дисфункція |
| Загальні порушення та стан місця введення | Дуже часті | Астенія |
| Часті | Біль у грудній клітці, набряк |
| Обстеження | Часті | Збільшення маси тіла |
1 Зміни з боку печінки рідко є тяжкими та часто минають або слабшають при продовженні лікування чи після його припинення.
2 Більшість пацієнтів, які отримують Касодекс 150 мг як монотерапію, відмічають гінекомастію чи болючість молочних залоз. У ході дослідження 5 % пацієнтів класифікували ці симптоми як тяжкі. Дуже рідко гінекомастія може спонтанно не зникнути після відміни терапії, особливо після тривалого лікування.
3 Згідно правил кодування, що використовуються в дослідженнях EPC, побічна реакція «сухість шкіри» була закодована під COSTART терміном «висип». Тому окрема частота її виникнення не може бути визначена для Касодексу 150 мг, однак передбачається така ж частота, як для 50 мг препарату.
4 Включена у перелік побічних реакцій після отримання постмаркетингових даних. Частота була визначена за частотою повідомлень про випадки ураження печінки у пацієнтів, що отримували Касодекс 150 мг в групі відкритого лікування у дослідженнях Early Prostate Cancer programme (ЕРС).
5 Включена у перелік побічних реакцій після отримання постмаркетингових даних. Частота була визначена за частотою повідомлень про випадки інтерстиціальної пневмонії у період рандомізованого лікування Касодексом 150 мг у дослідженнях EPC.
Передозування
Даних щодо передозування у людей немає. Специфічного антидоту не існує; лікування симптоматичне. Діаліз може бути неефективним, оскільки бікалутамід значною мірою зв’язується з білками та не виявляється у незміненому вигляді в сечі. При передозуванні показана загальна підтримуюча терапія, включаючи моніторинг життєво важливих показників.
Застосування у період вагітності або годування груддю. Вагітність
Касодекс протипоказаний для застосування жінкам і не повинен застосовуватись у період вагітності.
Годування груддю
Застосування Касодексу протипоказане жінкам у період годування груддю.
Репродуктивна функція
В дослідженнях на тваринах спостерігалось зворотне порушення чоловічої фертильності. Можливе тимчасове зниження репродуктивної функції або безпліддя у чоловіків.
Діти
Касодекс протипоказаний для застосування дітям.
Особливості застосування. Лікування слід починати під безпосереднім наглядом лікаря.
Бікалутамід активно метаболізується в печінці. Деякі дані дають підставу вважати, що у пацієнтів з тяжкими ураженнями печінки виведення препарату уповільнюється, а це може призвести до кумуляції бікалутаміду. Тому Касодекс 150 мг слід застосовувати з обережністю пацієнтам із помірними чи тяжкими ураженнями печінки.
Через можливість змін функції печінки слід періодично проводити контроль печінкових проб. Більшість змін спостерігаються протягом перших 6 місяців застосування Касодексу.
Зрідка при призначенні Касодексу 150 мг спостерігають тяжкі зміни з боку печінки, повідомляють навіть про смертельні випадки. Якщо спостерігаються тяжкі зміни, лікування Касодексом 150 мг слід припинити.
За наявності об’єктивних ознак прогресування захворювання та при підвищеному рівні PSA (простатспецифічного антигену) слід розглянути можливість припинення терапії Касодексом.
Показано, що бікалутамід пригнічує активність цитохрому Р450 (CYP 3A4), тому слід проявляти обережність при одночасному його призначенні із препаратами, що метаболізуються переважно CYP 3A4.
Пацієнти з рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, вродженою лактазною недостатністю або синдромом мальабсорбції глюкози-галактози не повинні приймати цей препарат.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами
Касодекс не має здатності впливати на керування автомобілем чи роботу зі складними механізмами. Однак, слід мати на увазі, що зрідка може виникати сонливість. Пацієнти, які приймають цей препарат, повинні дотримуватися обережності.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій
Дослідження іn vitro показали, що R-бікалутамід є інгібітором CYP 3A4 та виявляє менший інгібіторний ефект на активність CYP 2С9, 2С19 та 2D6. Хоча клінічні дослідження, у ході яких застосовували антипірин як маркер активності цитохрому Р450 (CYP), не свідчать про потенційну взаємодію із Касодексом, середня концентрація мідазоламу (площа під фармакокінетичною кривою) збільшилась до 80 % після одночасного його призначення протягом 28 днів із Касодексом.
Для препаратів із вузьким терапевтичним діапазоном таке підвищення може мати важливе значення. Відповідно, одночасне застосування із терфенадином, астемізолом та цизапридом є протипоказаним. Також Касодекс слід з обережністю застосовувати із такими сполуками, як циклоспорини та блокатори кальцієвих каналів. Може виникнути необхідність у зменшенні дози цих препаратів, особливо якщо є ознаки посилення впливу препарату чи виникають побічні ефекти у результаті його застосування. При застосуванні циклоспорину рекомендують проводити ретельне спостереження за його концентрацією у плазмі та за клінічним станом пацієнта після початку чи припинення лікування Касодексом.
З обережністю слід призначати Касодекс при застосуванні препаратів, які можуть пригнічувати окислення препарату (таких як циметидин, кетоконазол). Теоретично це може призвести до підвищення концентрації Касодексу в плазмі, що теоретично може зумовити посилення побічних ефектів препарату.
Дослідження іn vitro показали, що бікалутамід може витісняти кумариновий антикоагулянт варфарин з ділянок його зв’язування із білками. Тому при призначенні Касодексу 150 мг пацієнтам, які вже отримують кумаринові антикоагулянти, рекомендують проводити ретельний моніторинг протромбінового часу.
Фармакологічні властивості
Фармакодинаміка.
Механізм дії
Бікалутамід є нестероїдним антиандрогеном, що не має іншого впливу на ендокринну систему. Препарат зв’язується з немутантними андрогенними рецепторами («дикого типу»), не активуючи експресію генів, таким чином пригнічуючи активність андрогенів. В результаті такого пригнічення спостерігається регресія пухлин передміхурової залози. При відміні Касодексу в певної частини пацієнтів може виникати синдром відміни антиандрогенних препаратів.
Клінічна ефективність та безпека
Касодекс 150 мг досліджували при терапії пацієнтів з локалізованими (Т1 – Т2, N0 чи Nx, M0) чи місцеворозповсюдженими (ТЗ – Т4, N, M0; Т1 – Т2, N+, M0) пухлинами передміхурової залози без метастазів у ході поєднаного аналізу трьох плацебо-контрольованих подвійних сліпих досліджень, у яких взяли участь 8113 пацієнтів. У цих дослідженнях Касодекс призначали як невідкладну гормональну терапію або як допоміжний засіб при радикальній простатектомії чи радіотерапії (головним чином, зовнішня дистанційна променева терапія). На момент медіани спостереження 9,7 року у 36,6 % та 38,17 % усіх пацієнтів, які приймали Касодекс чи плацебо відповідно, спостерігалось об’єктивне прогресування захворювання.
Зменшення ризику об’єктивного прогресування захворювання спостерігалося у більшості пацієнтів у групах, проте було найбільш помітним у тих, які мали найвищий ризик прогресування захворювання. Тому клініцисти можуть вирішити, що оптимальною стратегією лікування у пацієнтів з низьким ризиком прогресування захворювання, особливо при ад’ювантному застосуванні препарату після радикальної простатектомії, може бути гормональна терапія до початку прогресування захворювання.
На момент медіани періоду спостереження 9,7 року не спостерігалося різниці за показником загального виживання; смертність становила 31,4 % (співвідношення ризиків = 1,01; 95 % довірчий інтервал 0,94-1,09). Однак, при проведенні аналізу результатів дослідницьких підгруп деякі тенденції були очевидними.
Дані щодо виживання без прогресії захворювання та дані щодо загального виживання, що ґрунтувалися на аналізі за методом Каплана-Мейера, у пацієнтів з місцеворозповсюдженим раком простати наведені у таблицях 2 та 3.
Таблиця 2
Співвідношення пацієнтів із місцеворозповсюдженим раком та пацієнтів із прогресуванням захворювання у підгрупах із різними схемами лікування
| Популяційний аналіз | Група лікування | Події (%) на момент 3 роки | Події (%) на момент 5 років | Події (%) на момент 7 років | Події (%) на момент 10 років |
| Динамічне спостереження (n=657) | Касодекс 150 мг | 19,7 % | 36,3 % | 52,1 % | 73,2 % |
| Плацебо | 39,8 % | 59,7 % | 70,7 % | 79,1 % |
| Радіотерапія (n=305) | Касодекс 150 мг | 13,9 % | 33,0 % | 42,1 % | 62,7 % |
| Плацебо | 30,7 % | 49,4 % | 58,6 % | 72,2 % |
| Радикальна простатектомія (n= 1719) | Касодекс 150 мг | 7,5 % | 14,4 % | 19,8 % | 29,9 % |
| Плацебо | 11,7 % | 19,4 % | 23,2 % | 30,9 % |
Таблиця 3
Загальне виживання у пацієнтів із місцеворозповсюдженим захворюванням у підгрупах із різними схемами лікування
| Популяційний аналіз | Група лікування | Події (%) на момент 3 роки | Події (%) на момент 5 років | Події (%) на момент 7 років | Події (%) на момент 10 років |
| Динамічне спостереження (n=657) | Касодекс 150 мг | 14,2 % | 29,4 % | 42,2 % | 65,0 % |
| Плацебо | 17,0 % | 36,4 % | 53,7 % | 67,5 % |
| Радіотерапія (n=305) | Касодекс 150 мг | 8,2 % | 20,9 % | 30,0 % | 48,5 % |
| Плацебо | 12,6 % | 23,1 % | 38,1 % | 53,3 % |
| Радикальна простатектомія (n= 1719) | Касодекс 150 мг | 4,6 % | 10,0 % | 14,6 % | 22,4 % |
| Плацебо | 4,2 % | 8,7 % | 12,6 % | 20,2 % |
У пацієнтів із локалізованим захворюванням, які отримували тільки Касодекс, достовірної різниці у виживанні без прогресування захворювання немає. Також у пацієнтів із локалізованим захворюванням, які отримували Касодекс як ад’ювантну терапію після радіотерапії (ВР = 0,98; 95 % ДІ 0,80 – 1,20) чи радикальної простатектомії (ВР = 1,03; 95 % ДІ 0,85 – 1,25), достовірної відмінності у рівні загального виживання не спостерігалося. У пацієнтів із локалізованим захворюванням, до яких в іншому випадку застосували б тактику динамічного спостереження, також спостерігається тенденція до зменшення рівня виживання порівняно з пацієнтами, які перебували на плацебо (ВР = 1,15; 95 % ДІ 1,00 – 1,32). З огляду на це співвідношення ризику/користі застосування Касодексу пацієнтам із локалізованим захворюванням не вважається доцільним.
В іншій програмі ефективність Касодексу 150 мг для лікування пацієнтів із місцеворозповсюдженим раком простати без метастазування, яким була показана негайна кастрація, була продемонстрована у поєднаному аналізі 2 досліджень, у якому взяли участь 480 попередньо нелікованих пацієнтів із раком простати без метастазування (М0). На момент медіани періоду спостереження 6,3 року рівень смертності становив 56 % і достовірно не відрізнявся у групах застосування Касодексу та кастрації (ВР = 1,05; ДІ 0,81 – 1,36); однак рівноцінність обох методів лікування не можна оцінити статистично.
У ході поєднаного аналізу 2 досліджень, у яких взяли участь 805 попередньо нелікованих пацієнтів із метастазуванням (М1) при рівні смертності 43 %, Касодекс 150 мг був оцінений як менш ефективний, ніж кастрація, щодо часу виживання (співвідношення ризиків = 1,30; довірчий інтервал 1,04 – 1,65), при цьому чисельна різниця у часі до смерті становила 42 дні (6 тижнів) при медіані виживання 2 роки.
Бікалутамід є рацематом із антиандрогенною активністю, представлений майже виключно R-енантіомером.
Діти
Дослідження з участю дітей не проводились (див. розділи “Протипоказання” та “Застосування у період вагітності або годування груддю”).
Фармакокінетика.
Всмоктування
Бікалутамід добре всмоктується після перорального прийому. Немає доказів клінічно значимого ефекту прийому їжі на біодоступність препарату.
Розподіл
Бікалутамід має високий ступінь зв’язування з білками (рацемат 96%, (R)‑енантіомер >99%) та інтенсивно метаболізується (шляхом окислення та глюкуронізації); його метаболіти виводяться нирками та з жовчю приблизно у однакових співвідношеннях.
Біотрансформація
(S)-енантіомер дуже швидко виводиться порівняно із (R)-енантіомером; період напіввиведення останнього з плазми становить приблизно 1 тиждень.
При щоденному призначенні Касодексу 150 мг (R)-енантіомер внаслідок його тривалого періоду напіввиведення кумулюється у плазмі в 10-кратній концентрації.
Плато концентрації (R)-енантіомеру на рівні приблизно 22 мкг/мл спостерігається при призначенні денної дози 150 мг Касодексу. У стабільній фазі на частку переважно активного (R)-енантіомеру припадає 99 % від загальної кількості циркулюючих енантіомерів.
Елімінація
В ході клінічного дослідження середня концентрація R‑бікалутаміду в спермі чоловіків, які отримували Касодекс 150 мг, становила 4,9 мкг/мл. Кількість бікалутаміду, яка потенційно потрапляє в організм жінки-партнера під час статевого акту, невелика і становить приблизно 0,3 мкг/кг. Це менше за той рівень, що здатний призводити до змін потомства лабораторних тварин.
Особливі групи пацієнтів
Фармакокінетика (R)-енантіомеру не залежить від віку, ураження нирок або легкого та помірного ураження печінки. Існують докази, що у пацієнтів із тяжкими ураженнями печінки (R)-енантіомер повільніше елімінується із плазми.
Основні фізико-хімічні властивості
круглі, двоопуклі, білого кольору таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням логотипа з одного боку та силою дії з іншого.
Термін придатності
4 роки.
Умови зберігання
Зберігати при температурі не вище 30 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.
Упаковка
По 14 таблеток у блістері, по 2 блістери у картонній коробці.
Категорія відпуску
За рецептом.
Виробник
1. Корден Фарма ГмбХ, Німеччина/Corden Pharma GmbH, Germany.
або
2. АстраЗенека ЮК Лімітед, Велика Британія/AstraZeneca UK Limited, United Kingdom.
Місцезнаходження
1. Отто-Хан-Штрассе, D-68723, Планкштадт, Німеччина/Otto-Hahn-Strasse, D-68723, Plankstadt, Germany.
2. Сілк Роад Бізнес Парк, Макклсфілд, Чешир, SK10 2NA, Велика Британія/
Silk Road Business Park, Macclesfield, Cheshire, SK10 2NA, United Kingdom.