Новинки

Простуда на губах? Решение есть! Подробней
Эссливер Форте Как защитить печень? Подробней
Беспокоит ГЕМОРРОЙ? Подробней
Срочное предупреждение беременности после полового акта Подробней
Простуда? Насморк? Кашель? Действуйте комплексно! Подробней
Скрыть рекламу

Ксалкори инструкция и цена в аптеках

Цены в аптеках

Ксалкори - инструкция по применению

Перевести на русский язык:
Перевести

Склад

діюча речовина: кризотиніб;

1 капсула містить 200 мг або 250 мг кризотинібу;

допоміжні речовини: кремнію діоксид колоїдний безводний, целюлоза мікрокристалічна, кальцію фосфат двоосновний безводний, натрію крохмальгліколят (Тип А), магнію стеарат, желатин, титану діоксид (Е 171), заліза оксид червоний (Е 172), шелак, пропіленгліколь, аміаку розчин концентрований, калію гідроксид, заліза оксид чорний (Е 172).

Лікарська форма

Капсули.

Основні фізико-хімічні властивості:

капсули 200 мг:

тьмяно-білого/тьмяно-рожевого кольору, тверді желатинові капсули розміру 1, що містять порошок від білого до блідо-жовтого кольору. Дизайн друкованого тексту (логотипу): корпус капсули: CRZ 200, ковпачок капсули: Pfizer; колір чорнил: чорний; капсули 250 мг:

тьмяно-рожевого кольору, тверді желатинові капсули розміру 0, що містять порошок від білого до блідо-жовтого кольору. Дизайн друкованого тексту (логотипу): корпус капсули: СRZ 250, ковпачок капсули: Pfizer; колір чорнил: чорний.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні засоби – інгібітори протеїнкінази. Код АТХ L01X E16.

Фармакологічні властивості

Механізм дії.

Кризотиніб є інгібітором рецепторних тирозинкіназ, у тому числі кінази апластичної лімфоми (ALK), рецептора фактора росту гепатоцитів (HGFR, c-Met), ROS1 (c-ros) та «нантського» рецептора (Recepteur d'Origine Nantais, RON). Транслокації можуть вплинути на ген, який кодує ALK, і призвести до експресії онкогенних химерних білків. Утворення химерних білків ALK призводить до активації та порушення регуляції експресії та сигналів згаданого гена, що може сприяти посиленій проліферації та виживаності клітин у пухлинах, здатних до виділення цих химерних білків. Дослідження на клітинах з використанням ліній пухлинних клітин показали, що кризотиніб здійснює, залежно від концентрації, інгібування ALK, ROS1 та c-Met фосфорилювання. Була також продемонстрована протипухлинна активність кризотинібу у мишей з пересадженими з інших організмів пухлинами, які виділяли або химерні білки EML4- чи NPM-ALK, або c-Met.

ALK-позитивний метастатичний недрібноклітинний рак легень (НДКРЛ), дослідження 1

Ефективність та безпечність монотерапії препаратом Ксалкорі проводили за участі 347 пацієнтів із ALK-позитивним метастатичним НДКРЛ, які пройшли попередній курс хіміотерапії препаратами на основі платини, залучених до рандомізованого багатоцентрового відкритого дослідження з активним контролем (дослідження 1). Основним показником ефективності був час до прогресування захворювання (PFS), що оцінювався за допомогою незалежного радіологічного обстеження (IRR). Додаткові показники ефективності включали частоту об’єктивної відповіді (ORR), оцінювану методом IRR та загальну виживаність (OS).

Пацієнти були рандомізовані наступним чином: препарат Ксалкорі у дозі 250 мг перорально двічі на добу отримували 173 пацієнти, група хіміотерапії складала 174 особи. Хіміотерапія складалася з перметрекседу у дозі 500 мг/м2 (при першому застосуванні перметрекседу, N=99) або доцетаксел 75 мг/м2 (N=72) шляхом внутрішньовенної інфузії кожні три тижні. Пацієнти в обох групах отримували терапію до задокументованого початку прогресування захворювання, непереносимості терапії або висновку дослідника про відсутність подальшої користі від лікування. Рандомізація була стратифікована за шкалою ECOG загального стану (0-1, 2), наявністю метастаз в головному мозку (наявні, відсутні), та попереднім лікуванням EGFR інгібіторами тирозинкінази (так, ні). Перед рандомізацію пацієнтів було діагностовано на наявність ALK-позитивного НДКРЛ за допомогою Vysis ALK Break-Apart FISH Probe Kit. Загалом 112 (64%) пацієнтів, які отримували Ксалкорі, були рандомізовані до групи хіміотерапії після прогресування захворювання.

Демографічні характеристики учасників дослідження наступні: жінки – 56%, середній вік – 50 років, основний ЕСОG загальний стан 0 (39 %) та 1 (52 %), білі - 52 %, вихідці з Азії – 45 %, 4 % - активні курці, 33 % - курці в минулому, 63 % пацієнтів ніколи не палили. Метастатичні захворювання були у щонайменше 95% пацієнтів та щонайменш у 93 % пацієнтів рак мав аденокарциномну гістологію. 

Дослідження 1 відображає статистично значиме покращення за показником PFS у пацієнтів, що застосовували Ксалкорі. Результати ефективності наведені у таблиці 1.

Таблиця 1: Результати ефективності лікування пацієнтів з ALK-позитивним метастатичним НДКРЛ

 
Ксалкорі (N=173)
Хіміотерапія (N=174)
Час до прогресування захворювання (оцінений за IRR)
Кількість випадків (%)
100 (58%)
127 (73%)
Прогресування хвороби
84 (49%)
119 (68%)
Летальний наслідок
16 (9%)
8 (5%)
Медіана, місяців (95% CI)
7.7 (6.0, 8.8)
 3.0а (2.6, 4.3)
HR (95% CI)b
0.49 (0.37, 0.64)
P-значенняc
<0.001
Загальна виживаністьd
Кількість випадків (%)
49 (28%)
47 (27 %)
Медіана, місяців (95% CI)
20.3 (18.1, NR)
22.8 (18.6, NR)
HR (95% CI)b
1.02 (0.68, 1.54)
P-значенняc
0.54
Відповідь пухлини (оцінена за IRR)
Частота об’єктивної відповіді % (95% CI)
65% (58, 72)
20% (14, 26)
CR, n (%)
1 (0.6%)
0
PR , n (%)
112 (65%)
34 (20%)
P-значенняe
<0.001
Тривалість відповіді
Медіана, місяців (95% CI)
7.4 (6.1, 9.7)
 5.6 (3.4, 8.3)

HR – коефіцієнт ризику; CI – довірчий інтервал; NR – не досягнено; CR – повна відповідь; PR – часткова відповідь

a Для пеметрекседу, медіана PFS складала 4.2 місяці. Для доцетакселу – 2.6 місяців.

b На основі пропорційного стратифікованого аналізу ризику Кокса

c На основі стратифікованого тесту Log-rank

d Проміжний аналіз загальної виживаності проведений для 40 % всіх випадків необхідних для фінального аналізу

e На основі стратифікованого тесту Кохрана-Мантеля-Хензеля

ALK-позитивний метастатичний НДКРЛ, дослідження 2 та 3 без контрольних груп

Безпечність та протипухлинна активність монотерапії Ксалкорі у лікуванні метастатичного ALK-позитивного НДКРЛ були продемонстровані у двох мультинаціональних дослідженнях 2 та 3 без контрольних груп пацієнтів. Основною точкою ефективності у обох дослідженнях була об’єктивна частота відповіді (ORR), оцінена дослідником відповідно до Критеріїв оцінки відповіді солідних пухлин (RECIST). Пацієнти в обох дослідженнях отримували 250 мг Ксалкорі перорально двічі на добу.

У дослідженні 2 (N=934) демографічні характеристики були наступні: жінки – 57%, середній вік – 52 роки, основний ЕСОG загальний стан 0/1 (82 %) та 2/3 (18 %), білі – 52 %, вихідці з Азії – 44 %, 4 % - активні курці, 30 % - курці в минулому, 66 % пацієнтів ніколи не палили. Метастатичні захворювання були у 92 % пацієнтів та у 94 % пацієнтів рак мав аденокарциномну гістологію.

З 934 пацієнтів з ALK-позитивним метастатичним НДКРЛ, які отримували Ксалкорі у дослідженні 2, у 765 пацієнтів був ідентифікований ген ALK за допомогою Vysis ALK Break-Apart FISH Probe Kit. У вказаних пацієнтів проводилась оцінка відповіді; демографічні характеристики були схожі до характеристик всієї популяції. Середня тривалість лікування складала 5,5 місяців. Згідно з оцінками дослідника, спостерігалося 8 повних та 357 часткових відповідей, ORR складала 48 % (95 % CI: 44, 51), медіана тривалості відповіді – 11.0 місяців. 

У дослідженні 3 (N=119) демографічні характеристики були наступні: жінки – 50 %, середній вік – 51 рік, основний ЕСОG загальний стан 0 (35 %) та 1 (53 %), білі – 62 %, вихідці з Азії – 29 %, менше 1 % - активні курці, 27 % - курці в минулому, 72 % пацієнтів ніколи не палили. Метастатичні захворювання були у 96 % пацієнтів, у 98 % пацієнтів рак мав аденокарциномну гістологію, та 13 % не проходили попередній курс системної терапії метастатичного захворювання.

У дослідженні 3, 119 пацієнтів з ALK-позитивним метастатичним НДКРЛ отримували терапію Ксалкорі з середньою тривалістю лікування 32 тижні. Згідно з оцінками дослідника, ORR складала 61 % (95 % CI: 52%, 70%), медіана тривалості відповіді – 11.1 місяців. 

Фармакодинаміка.

Електрофізіологія серця

Здатність кризотинібу подовжувати інтервал QT оцінювали у всіх пацієнтів, які отримували Ксалкорі 250 мг двічі на добу. З метою оцінювання впливу кризотинібу на інтервал QT знімали послідовні ЕКГ (кожну у трьох повторах) після однократного застосування та після досягнення рівноважного стану. З 1167 пацієнтів у шістнадцяти (1,4 %) виявилося, що QTcF (інтервал QT, відкоригований методом Фрідерічі) більше або дорівнює 500 мс, а у 51 (4,4 %) пацієнта з 1136 QTcF збільшився відносно початкового рівня на величину, що більша або дорівнює 60 мсек, за даними автоматизованого машинного аналізу ЕКГ. Згідно з ЕКГ-субдослідженням, проведеним за участю 52 пацієнтів з ALK-позитивним недрібноклітинним раком легень, які отримували 250 мг кризотинібу двічі на день, максимальна зміна середнього значення QTcF з початкового рівня становила 12,3 мс (двосторонній 90% верхній довірчий інтервал: 19,5 мс). Аналіз фармакокінетики/фармакодинаміки виявив залежне від концентрації подовження QTcF (див. розділ «Особливості застосування».)

Фармакокінетика.

Поглинання

Після перорального однократного застосування кризотиніб всмоктувався таким чином, що середня тривалість досягнення максимальної концентрації становила від 4 до 6 годин. Після застосування 250 мг кризотинібу двічі на добу рівноважний стан досягався упродовж 15 діб і постійно утримувався з середнім індексом кумуляції на рівні 4,8. Виявилося, що системний вплив у рівноважному стані (Cmin та AUC) збільшувався сильніше, ніж у прямо пропорційній залежності від дози, якщо доза перевищувала 200 - 300 мг двічі на добу.

Середня абсолютна біодоступність кризотинібу становила 43% (у діапазоні від 32% до 66%) після перорального застосування однієї дози 250 мг.

Жирна їжа зменшувала AUCinf та Cmax кризотинібу приблизно на 14%. Ксалкорі можна приймати незалежно від прийому їжі (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл

Геометричний середній об'єм розподілу (Vss) кризотинібу після внутрішньовенного введення дози 50 мг становив 1,772 л, що свідчить про інтенсивний розподіл препарату в тканинах з плазми крові.

Зв'язування кризотинібу з білками плазми крові людини in vitro становить 91% незалежно від концентрації препарату. Дослідження in vitro свідчать, що кризотиніб є субстратом P-глікопротеїну (P-gp). Співвідношення концентрацій препарату у крові та плазмі дорівнює приблизно 1.

Метаболізм

Кризотиніб зазнає метаболічних перетворень переважно під впливом CYP3A4/5. Первинні шляхи метаболічних перетворень у людини – це окислення піперидинового кільця з утворенням лактаму кризотинібу та О-деалкілювання з подальшою кон'югацією О-деалкільованих метаболітів у фазі 2.

Виведення

Середній термінальний період напіввиведення кризотинібу після прийому разової дози становив 42 години.

Після введення разової дози 250 мг радіоактивно міченого кризотинібу здоровим добровольцям 63% та 22% отриманої дози виводилось із калом та сечею відповідно. Незмінений кризотиніб забезпечував 53% та 2,3% отриманої дози у калі та сечі відповідно.

Середній уявний кліренс (CL/F) кризотинібу у рівноважному стані після прийому 250 мг двічі на добу (60 л/год) був нижчим порівняно зі значенням CL/F після перорального прийому разової дози 250 мг (100 л/год). Ймовірно, що це пояснюється аутоінгібуванням активності CYP3A кризотинібом після багатократного прийому.

Особливі групи пацієнтів

Порушення функцій печінки.

Оскільки кризотиніб зазнає інтенсивних метаболічних перетворень у печінці, порушення функцій цього органу, ймовірно, призведе до зростання концентрації кризотинібу у плазмі крові. Водночас застосування Ксалкорі для лікування пацієнтів з порушеннями функції печінки не досліджували. До участі у клінічних дослідженнях не допускали пацієнтів з рівнями АЛТ або АСТ, які перевищували верхню межу норми більш ніж у 2,5 раза (або більш ніж у 5 разів, якщо таке підвищення обумовлене метастазами у печінку). Також з числа учасників дослідження виключали пацієнтів з підвищенням рівнів загального білірубіну, яке перевищувало верхню межу норми більш ніж у 1,5 раза (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Результати популяційного фармакокінетичного аналізу даних досліджень 1, 2 і 3 свідчать про те, що початкові рівні загального білірубіну (від 0,1 до 2,1 мг/дл) або АСТ (від 7 до 124 одиниць на літр) не мали клінічно значущого впливу на експозицію кризотинібу.

Порушення функції нирок.

Фармакокінетику кризотинібу оцінювали із застосуванням популяційного фармакокінетичного аналізу у дослідженнях 1, 2 і 3 за участю пацієнтів із порушенням функції нирок легкого (кліренс креатиніну 60-89 мл/хв, N=433) і помірного (кліренс креатиніну 30-59 мл/хв, N=137) ступеня. Порушення функції нирок легкого або помірного ступеня не чинить клінічно значущого впливу на експозицію кризотинібу.

Дослідження проводилося за участю 7 пацієнтів із тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну <30 мл/хв), які не потребували діалізу, і 8 пацієнтів із нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну ≥ 90 мл/хв). Усі пацієнти однократно застосували 250 мг Ксалкорі перорально. Середнє значення AUCinf для кризотинібу збільшилося на 79%, а середнє значення Cmax збільшилося на 34% у пацієнтів із тяжкими порушеннями функції нирок порівняно з пацієнтами, які мали нормальну функцію нирок. Подібні зміни значень AUCinf і Cmax спостерігалися для активного метаболіту кризотинібу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Етнічна приналежність

Не спостерігалося клінічно значущої різниці в експозиції кризотинібу між вихідцями з Азії (N=523) та іншими пацієнтами (N=691).

Вік

За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу даних досліджень 1, 2 і 3 вік не впливає на експозицію кризотинібу.

Маса тіла і стать

За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу даних досліджень 1, 2 і 3 ні маса тіла, ні стать не мають клінічно значущого впливу на експозицію кризотинібу.

Показання

Ксалкорі показаний для лікування пацієнтів з метастатичною формою недрібноклітинного раку легень, пухлини котрих, за результатами аналізу, є ALK (кіназа анапластичної лімфоми)-позитивними.

Протипоказання

Підвищена чутливість до кризотинібу або до будь-якого іншого компонента препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Лікарські препарати, що можуть підвищити концентрацію кризотинібу у плазмі крові

Комбіноване введення кризотинібу та потужних інгібіторів CYP3A4 підвищує концентрацію кризотинібу в плазмі крові. Не слід застосовувати одночасно з потужними інгібіторами CYP3A, серед яких атазанавір, кларитроміцин, індинавір, ітраконазол, кетоконазол, нефазодон, нелфінавір, ритонавір, саквінавір, телітроміцин, тролеандоміцин та вориконазол. Не слід вживати грейпфрути або грейпфрутовий сік, які також можуть підвищувати концентрацію кризотинібу в плазмі крові. Слід дотримуватись обережності при одночасному застосуванні препарату з помірними інгібіторами CYP3A.

Сумісне застосування кризотинібу (150 мг однократно перорально) з кетоконазолом (200 мг двічі на добу), потужним інгібітором CYP3A, призвело до підвищення показника AUCinf (площа під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» від часу 0 до нескінченності) та Cmax кризотинібу приблизно у 3,2 та 1,4 раза відповідно порівняно із застосуванням самого кризотинібу. Однак ступінь впливу інгібіторів CYP3A на експозицію кризотинібу у рівноважному стані не оцінювався

Лікарські засоби, що можуть знизити концентрацію кризотинібу у плазмі крові

Комбіноване введення кризотинібу та потужних індукторів CYP3A знижує концентрацію кризотинібу в плазмі крові. Слід уникати одночасного застосування з потужними індукторами CYP3A, включаючи карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, рифабутин, рифампін та препарати звіробою.

Сумісне застосування кризотинібу (250 мг однократно перорально) з рифампіном (600 мг один раз на добу), потужним індуктором CYP3A, призвело до зниження показника AUCinf та Cmax кризотинібу на 82% і 69% відповідно порівняно із застосуванням самого кризотинібу. Однак ступінь впливу індукторів CYP3A на експозицію кризотинібу у рівноважному стані не оцінювався

Лікарські засоби, концентрація яких у плазмі може змінитись під впливом кризотинібу

Кризотиніб пригнічує активність CYP3A як in vitro, так і in vivo. Пацієнтам, які приймають Ксалкорі, не слід одночасно застосовувати субстрати CYP3A з вузьким діапазоном терапевтичних показань. Перелік таких препаратів включає такі лікарські засоби, але не обмежується ними: альфентаніл, циклоспорин, дигідроерготамін, ерготамін, фентаніл, пімозид, хінідин, сиролімус та такролімус. Якщо пацієнтам, що приймають Ксалкорі, необхідне супутнє застосування цих субстратів CYP3A з вузьким діапазоном терапевтичних показань, то через побічні реакції може бути потрібне зниження дози цих субстратів CYP3A.

Сумісне застосування пацієнтами кризотинібу (250 мг двічі на добу упродовж 28 діб) з мідазоламом призвело до підвищення показника AUCinf останнього (при його пероральному застосуванні) у 3,7 раза порівняно із застосуванням самого мідазоламу. Ці дані свідчать на користь того, що кризотиніб чинить помірну інгібуючу дію на CYP3A

Інші субстрати CYP.

Дослідження in vitro свідчать, що клінічна взаємодія лікарських засобів у результаті опосередкованої кризотинібом інгібуючої дії на метаболізм субстратів, які метаболізуються ферментами CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 або CYP2D6, найімовірніше, відсутня.

Кризотиніб є інгібітором CYP2B6 in vitro. Таким чином, існує можливість, що кризотиніб підвищуватиме концентрацію діючих речовин лікарських засобів у плазмі крові при сумісному застосуванні з ними, якщо метаболізм цих діючих речовин переважно відбувається за допомогою CYP2B6. 

Дослідження in vitro свідчать, що клінічна взаємодія лікарських засобів у результаті опосередкованої кризотинібом індукції метаболізму субстратів, які метаболізуються ферментами CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 або CYP3A, найімовірніше, відсутня.

Субстрати УДФ-глюкуронілтрансферази (UGT). Дослідження in vitro свідчать, що клінічна взаємодія лікарських засобів у результаті опосередкованої кризотинібом інгібуючої дії на метаболізм діючих речовин, які є субстратами ферментів UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 або UGT2B7, найімовірніше, відсутня.

Субстрати транспортних білків. Кризотиніб in vitro у клінічно значущих концентраціях чинив інгібуючу дію на P-глікопротеїн (P-gp). Таким чином, існує можливість, що кризотиніб підвищуватиме концентрацію діючих речовин лікарських засобів у плазмі крові при сумісному застосуванні з ними, якщо ці діючі речовини є субстратами P-глікопротеїну.

Кризотиніб in vitro у клінічно значущих концентраціях чинив інгібуючу дію на транспортер печінкового поглинання, транспортер органічних катіонів 1 (OCT1) і транспортер ниркового поглинання, транспортер органічних катіонів 2 (OCT2). Таким чином, існує можливість, що кризотиніб підвищуватиме концентрацію діючих речовин лікарських засобів у плазмі крові при сумісному застосуванні з ними, якщо ці діючі речовини є субстратами транспортера печінкового поглинання або транспортера ниркового поглинання.

Кризотиніб не чинив інгібуючої дії на транспортні білки людини у клінічно значущих концентраціях в умовах in vitro: ні на OATP1B1 або OATP1B3 − транспортні білки, що беруть участь у печінковому поглинанні, ні на OAT1 або OAT3 − транспортні білки, що беруть участь у нирковому поглинанні.

Вплив на інші транспортні білки. Кризотиніб не чинив інгібуючої дії на BSEP у клінічно значущих концентраціях в умовах in vitro. BSEP − це експортуюча помпа жовчних кислот, яка є транспортним білком, що бере участь в екскреції жовчних кислот із печінки. 

Антацидні лікарські засоби. Сумісне застосування здоровими добровольцями кризотинібу (250 мг однократно перорально) після застосування езомепразолу (40 мг на добу упродовж 5 днів) не призводило до клінічно значущих змін експозиції кризотинібу (показник AUCinf зменшився на 10%, а Cmax залишилася без змін).

Особливості застосування

Гепатотоксичність

Спричинена лікарськими засобами гепатотоксичність із летальним наслідком спостерігалася у 2 (0,2%) із 1225 пацієнтів, які застосовували Ксалкорі в рамках трьох головних клінічних досліджень. Одночасне підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ), який більше ніж у три рази перевищував верхню межу норми, і загального білірубіну, який більше ніж у два рази перевищував верхню межу норми, при нормальному рівні лужної фосфатази спостерігалося у 7 пацієнтів (0,6%). Крім того, підвищення рівня АЛТ, який більше ніж у п'ять разів перевищував верхню межу норми, спостерігалося у 109 пацієнтів (9,2%). Вісім пацієнтів (0,7%) потребували припинення застосування лікарського засобу через підвищений рівень трансаміназ. Такі аналізи зазвичай нормалізувалися після припинення застосування препарату. Підвищення рівня трансаміназ зазвичай спостерігається у перші 2 місяці терапії.

Слід проводити моніторинг функції печінки, включаючи контроль рівня АЛТ і загального білірубіну, кожні 2 тижні упродовж перших 2 місяців терапії, після чого проводити 1 раз на місяць, а за клінічними показаннями контролювати частіше рівень печінкових трансаміназ, лужної фосфатази або загального білірубіну. Пацієнтам, у яких підвищився рівень трансаміназ, слід призупинити терапію, знизити дозу або припинити застосування Ксалкорі, як описано у таблиці 3 (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»).

Інтерстиціальні захворювання легень (пневмоніт)

Тяжкі, загрозливі для життя або летальні інтерстиціальні захворювання легень (ІЗЛ)/пневмоніт можуть розвинутися у пацієнтів, які отримують Ксалкорі. У клінічних дослідженнях (N=1225) у процесі лікування Ксалкорі 31 пацієнт (2,5%) мав ІЗЛ будь-якого ступеня тяжкості, 11 пацієнтів (0,9%) – ІЗЛ 3 або 4 ступеня, а 6 пацієнтів (0,5%) - летальні випадки. Такі ситуації зазвичай спостерігаються упродовж 2 місяців після початку терапії. 

Слід проводити моніторинг стану пацієнтів щодо легеневих симптомів, які можуть свідчити про ІЗЛ/пневмоніт. Необхідно виключити інші можливі причини ІЗЛ/пневмоніту і припинити застосування Ксалкорі пацієнтам, у яких діагностовано ІЗЛ/пневмоніт, пов’язані з застосуванням лікарського засобу (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Побічні реакції»).

Подовження інтервалу QT

Подовження коригованого інтервалу QT (QTc) можливе у пацієнтів, які отримували Ксалкорі. У клінічних дослідженнях (N=1225) подовження QTc (будь-якого ступеня) спостерігалося у 34 (2,7%) пацієнтів, а QTc, триваліший за 500 мс, щонайменше на двох різних ЕКГ спостерігався у 17 (1,4%) пацієнтів.

Слід уникати застосування Ксалкорі пацієнтам з вродженим синдромом подовженого інтервалу QT. У пацієнтів із застійною серцевою недостатністю, брадиаритміями, порушеннями балансу електролітів або у пацієнтів, які приймають лікарські засоби, що подовжують інтервал QT, слід розглянути необхідність періодичної перевірки показників електрокардіографії (ЕКГ) та рівнів електролітів. Пацієнтам, у яких інтервал QTc стає тривалішим за 500 мс або змінюється на 60 мс чи більше від початкового рівня, що супроводжується тріпотінням шлуночків або поліморфною шлуночковою тахікардією, або симптомами серйозної аритмії, слід остаточно відмінити лікування препаратом Ксалкорі. Пацієнтам, у яких хоча б на 2 різних ЕКГ спостерігається триваліший за 500 мс інтервал QTc, слід відмінити Ксалкорі доти, доки QTc не нормалізується хоча б до 480 мс, після чого можна відновити застосування Ксалкорі у зниженій дозі, як вказано у таблиці 3 (див. «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

Брадикардія

У пацієнтів, які отримують Ксалкорі, може розвинутися симптоматична брадикардія. У клінічних дослідженнях брадикардія з ЧСС менше ніж 50 ударів за хвилину спостерігалася у 11% із 1174 пацієнтів, які застосовували Ксалкорі. У дослідженні 1 синкопе 3 ступеня спостерігалися у 2,9% пацієнтів, які отримували Ксалкорі, і не відзначалися у пацієнтів, що отримували хіміотерапію.

Слід наскільки можливо уникати застосування Ксалкорі у комбінації з іншими препаратами, які спричиняють брадикардію (такими як бета-блокатори, недигідропіридинові блокатори кальцієвих каналів і дигоксин). Слід регулярно перевіряти ЧСС і артеріальний тиск. У разі симптоматичної брадикардії, яка не загрожує життю, слід призупинити застосування Ксалкорі до покращення стану: переходу до асимптоматичної брадикардії чи до збільшення ЧСС до 60 уд./хв або більше – після чого переглянути застосування супутніх лікарських засобів і відкоригувати дозу Ксалкорі. Слід остаточно відмінити Ксалкорі, якщо цей лікарський засіб є причиною брадикардії; однак у разі супутнього застосування з іншим лікарським засобом, який може спричинити брадикардію або гіпотензію, потрібно призупинити застосування Ксалкорі до покращення стану: переходу до асимптоматичної брадикардії чи збільшення ЧСС до 60 уд./хв або більше. Якщо дозу супутніх лікарських засобів можна відкоригувати або відмінити, то слід знов розпочати застосування Ксалкорі у дозі 250 мг один раз на добу з частим моніторингом стану (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Побічні реакції»).

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Через особливості механізму дії Ксалкорі може спричиняти шкідливий вплив на плід у разі призначення цього препарату жінкам під час вагітності. Адекватних та добре контрольованих досліджень застосування Ксалкорі вагітним жінкам не проводилось. У доклінічних дослідженнях на щурах кризотиніб чинив ембріотоксичний та фетотоксичний вплив при рівнях експозиції, еквівалентних з експозицією в організмі людини при застосуванні рекомендованої клінічної дози 250 мг двічі на день.

Слід рекомендувати жінкам репродуктивного віку уникати настання вагітності протягом лікування препаратом Ксалкорі. Людям, які приймають цей препарат (жінкам репродуктивного віку або партнерам таких жінок) необхідно використовувати належні засоби контрацепції протягом курсу лікування та щонайменше 90 днів після завершення лікування. Якщо цей препарат застосовують під час вагітності, або у разі настання вагітності у пацієнтки (або партнерки пацієнта) протягом лікування цим препаратом необхідно інформувати пацієнта або пацієнтку про потенційний ризик для плода.

На сьогоднішній день невідомо, чи виділяється препарат Ксалкорі у грудне молоко людини. У зв’язку з тим, що багато препаратів виводяться з грудним молоком людини, а під впливом препарату Ксалкорі в період годування груддю можливе виникнення серйозних небажаних реакцій у немовлят, слід прийняти рішення щодо припинення або годування груддю, або лікування препаратом, залежно від користі препарату для жінки.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження впливу Ксалкорі на здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами не проводили. Проте необхідно рекомендувати пацієнтам бути обережними під час керування автомобілем або роботи з механізмами через ризик виникнення розладів зору, запаморочення або стомлюваності (див. розділ «Побічні реакції»)

Спосіб застосування та дози

Рекомендоване дозування

Рекомендована доза Ксалкорі – 250 мг перорально двічі на день до початку прогресування захворювання або появи непереносимості лікарського засобу. Рекомендована доза Ксалкорі для пацієнтів із тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв), які не потребують діалізу – 250 мг перорально один раз на добу (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Капсули Ксалкорі потрібно ковтати цілими та можна приймати незалежно від їди. Якщо прийом дози препарату був пропущений, потрібно прийняти цю дозу, за винятком випадків, коли до часу прийому наступної дози залишилось менше 6 годин. Якщо після прийому дози Ксалкорі виникає блювання, наступну дозу слід приймати у звичайний час.

Зміна дозування

Знижуйте дозу, як вказано нижче, якщо потрібне одне або більше знижень дози через побічні реакції 3 або 4 ступеня тяжкості за визначенням Загальних термінологічних критеріїв небажаних явищ, розроблених Національним інститутом раку США (NCI), версія 4.0: 

  • Перше зниження дози: 200 мг Ксалкорі перорально двічі на день
  • Друге зниження дози: 250 мг Ксалкорі перорально один раз на день
  • Остаточно відмінити, якщо пацієнт не переносить 250 мг Ксалкорі один раз на день.

Вказівки щодо зниження дози наведено у таблицях 2 та 3.

Таблиця 2.

Зміни дозування Ксалкорі (гематологічна токсичністьа)

 Ступінь за СТСАЕ
 Дозування Ксалкорі
 3 ступінь
Призупинити до полегшення стану до ступеня 2 або нижчого, після чого відновити попередній режим прийому
 4 ступінь
Призупинити до полегшення стану до ступеня 2 або нижчого, після чого відновити прийом, застосовуючи наступну нижчу дозу
а За винятком лімфопенії (якщо вона не супроводжується клінічними явищами, наприклад опортуністичними інфекціями).

Таблиця 3.

Зміни дозування Ксалкорі (негематологічна токсичність)

Критерії
Дозування Ксалкорі
 Перевищення верхньої межі норми (ВМН) аланінамінотрансферази (АЛТ) або аспартатамінотрансферази (АСТ) більше ніж у 5 разів і ВМН загального білірубіну у 1,5 або менше разів
 
 Призупинити до полегшення стану до початкового рівня або такого, що менше або дорівнює трикратній ВМН, після чого відновити із застосуванням зниженої дози
Перевищення ВМН АЛТ або АСТ більше ніж у 3 рази з супутнім перевищенням ВМН загального білірубіну у більше ніж 1,5 раза (за відсутності холестазу або гемолізу)
 Остаточно відмінити лікування
Пов'язані з застосуванням лікарського засобу інтерстиціальні захворювання легень/пневмоніт будь-якого ступеня
 Остаточно відмінити лікування
Інтервал QTc триваліший за 500 мс щонайменше на 2 різних ЕКГ
 Призупинити до полегшення стану до початкового рівня або до QTc, меншого за 481 мс, після чого відновити із застосуванням зниженої дози
 
Інтервал QTc триваліший за 500 мс або змінюється на 60 мс чи більше від початкового рівня, що супроводжується тріпотінням шлуночків або поліморфною шлуночковою тахікардією, або ознаками чи симптомами серйозної аритмії
 Остаточно відмінити лікування
 Брадикардіяа (симптоматична, може бути тяжкою і значущою з медичної точки зору, показання для медичного втручання)
Призупинити до покращення стану: асимптоматичної брадикардії чи збільшення ЧСС до 60 уд./хв або більше.
Переглянути застосування супутніх препаратів, про які відомо, що вони спричиняють брадикардію, а також антигіпертензивних препаратів.
Якщо супутній лікарський засіб, який спричиняє проблему, виявили і відмінили або відкоригували його дозу, відновити з застосуванням попередньої дози після поліпшення стану до асимптоматичної брадикардії чи збільшення ЧСС до 60 уд./хв або більше.
Якщо супутній лікарський засіб, який спричиняє проблему, не виявили або якщо супутній лікарський засіб, який спричиняє проблему, не відмінили або не відкоригували його дозу, відновити з застосуванням зниженої дози після поліпшення стану до асимптоматичної брадикардії чи збільшення ЧСС до 60 уд./хв або більше
 
 Брадикардіяa,b (наслідки, загрозливі для життя, показання до термінового втручання)
Остаточно відмінити, якщо супутній лікарський засіб, який спричиняє проблему, не виявлений.
Якщо супутній лікарський засіб, який спричиняє проблему, виявили і відмінили або відкоригували його дозу, розпочати знову з 250 мг один раз на день після поліпшення стану до асимптоматичної брадикардії чи збільшення ЧСС до 60 уд./хв або більше; проводити частий моніторинг
 
 
а ЧСС менше ніж 60 ударів за хвилину
б Остаточно відмінити для поліпшення стану

Слід проводити загальний клінічний аналіз крові (включаючи розгорнуту лейкоцитарну формулу) щомісяця та за наявності клінічних показань. У разі виникнення відхилень 3 або 4 ступенів або розвитку гарячки чи інфекції повторні аналізи необхідно проводити частіше.

Застосування пацієнтам літнього віку

Серед пацієнтів, які застосовували Ксалкорі у дослідженні 1, 27 (16%) мали вік від 65 років, 152 пацієнти (16%) у дослідженні 2 мали вік від 65 років, а у дослідженні 3 – 16 (13%) мали вік від 65 років. Загалом, відмінностей щодо безпеки та ефективності для цих пацієнтів порівняно з молодшими пацієнтами, не було виявлено.

Порушення функцій печінки

Застосування препарату Ксалкорі для лікування пацієнтів з порушеннями функції печінки не досліджували. Оскільки кризотиніб зазнає інтенсивних метаболічних перетворень у печінці, порушення функцій цього органу, ймовірно, призведе до зростання концентрації кризотинібу у плазмі крові. До участі у клінічних дослідженнях не допускали пацієнтів з рівнями АСТ або АЛТ, які перевищували верхню межу норми більш ніж у 2,5 раза (або більш ніж у 5 разів, якщо таке підвищення обумовлене метастазами у печінці). Також з числа учасників дослідження виключали пацієнтів з підвищенням рівнів загального білірубіну, яке перевищувало верхню межу норми більш ніж у 1,5 раза. Таким чином, при лікуванні пацієнтів з порушеннями функцій печінки слід проявляти обережність (див. розділ «Фармакокінетика»).

Порушення функції нирок

За даними популяційного фармакокінетичного аналізу пацієнтам із порушеннями функції нирок легкого (кліренс креатиніну 60-89 мл/хв) або помірного (кліренс креатиніну 30-59 мл/хв) ступеня не потрібне коригування початкової дози.

Підвищення експозиції кризотинібу спостерігалося у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв), які не потребують діалізу. Пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок, які не потребують діалізу, слід застосовувати Ксалкорі перорально по 250 мг один раз на добу (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Фармакокінетика»).

Діти.

Безпечність та ефективність застосування Ксалкорі дітям не встановлені.

Передозування

Немає відомих випадків передозування препаратом Ксалкорі. Відомого антидоту до Ксалкорі не існує.

Побічні реакції

Оскільки клінічні дослідження проводять у дуже різних умовах, неможливо безпосередньо порівняти частоту побічних реакцій, які спостерігають під час клінічних досліджень одного лікарського засобу, з частотою побічних реакцій у клінічних дослідженнях іншого препарату. До того ж ця частота може не відповідати частоті, яку спостерігають у практиці застосування препарату.

Оцінка безпечності Ксалкорі ґрунтується на даних від 1200 пацієнтів із ALK-позитивним метастатичним НДКРЛ, які отримували Ксалкорі як монотерапію при початковій пероральній дозі 250 мг двічі на день постійно. 

Найбільш поширеними побічними реакціями (≥25%) Ксалкорі є порушення зору, нудота, діарея, блювання, запор, набряк, підвищений рівень трансаміназ і підвищена втомлюваність.

ALK-позитивний метастатичний НДКРЛ, дослідження 1

Дані у таблиці 4 зібрані від 343 пацієнтів із ALK-позитивним метастатичним НДКРЛ, залучених до рандомізованого багатоцентрового відкритого дослідження з активним контролем (дослідження 1). Пацієнти у групі лікування Ксалкорі (N=172) отримували препарат у дозі 250 мг перорально двічі на добу до задокументованого початку прогресування захворювання, непереносимості терапії або висновку дослідника про відсутність подальшої користі від лікування. Пацієнти загальною кількістю 171 у групі хіміотерапії отримували пеметрексед у дозі 500 мг/м2 (N=99) або доцетаксел 75 мг/м2 (N=72) шляхом внутрішньовенної інфузії кожні три тижні до задокументованого початку прогресування захворювання, непереносимості терапії або висновку дослідника про відсутність подальшої користі від лікування. Пацієнти у групі хіміотерапії отримували пеметрексед, за винятком випадків попереднього отримання пеметрекседу у складі терапії першої лінії або підтримуючої терапії. 

Середня тривалість лікування у рамках дослідження становила 7,1 місяця для пацієнтів, які отримували Ксалкорі, і 2,8 місяця для пацієнтів, які отримували хіміотерапію. Серед 347 пацієнтів, рандомізованих для лікування у дослідженні (343 з них отримали хоча б одну дозу у рамках дослідження), середній вік становив 50 років; 84% пацієнтів у групі лікування Ксалкорі і 87% у групі хіміотерапії були віком до 65 років. 57% пацієнтів у групі лікування Ксалкорі і 55% у групі хіміотерапії були жіночої статі. 46% пацієнтів у групі лікування Ксалкорі і 45% у групі хіміотерапії були вихідцями з Азії.

Серйозні побічні реакції спостерігалися у 64 пацієнтів (37,2%), які отримували Ксалкорі і у 40 пацієнтів (23,4%) з групи хіміотерапії. Найчастіше у пацієнтів, які отримували Ксалкорі, спостерігалися такі серйозні побічні реакції: пневмонія (4,1%), легенева емболія (3,5%), диспное (2,3%) та інтерстиціальні захворювання легень (ІЗЛ; 2,9%). Побічні реакції з летальним наслідком у пацієнтів, які отримували Ксалкорі, у дослідженні 1 спостерігалися у 9 (5%) пацієнтів; це були: гострий респіраторний дистрес-синдром, аритмія, диспное, пневмонія, пневмоніт, легенева емболія, ІЗЛ, дихальна недостатність і сепсис.

16% пацієнтів, які отримували Ксалкорі, потребували зниження дози через побічні реакції. Побічні реакції, через які пацієнти, що отримували Ксалкорі, найчастіше потребували зниження дози: підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) (7,6%), включаючи деяких пацієнтів, у яких одночасно спостерігалося підвищення рівня аспартатамінотрансферази (АСТ), подовження інтервалу QTc (2,9%) і нейтропенія (2,3%).

Відміна терапії через побічні реакції серед пацієнтів, що отримували Ксалкорі, становила 17%. Найчастішими причинами відміни терапії у пацієнтів, які отримували Ксалкорі, були такі побічні реакції: ІЗЛ (1,7%), підвищення рівня АЛТ і АСТ (1,2%), диспное (1,2%) та легенева емболія (1,2%). У Таблицях 4 і 5 узагальнені найбільш поширені побічні реакції і відхилення у лабораторних аналізах серед пацієнтів, які отримували Ксалкорі.

Таблиця 4.

Побічні реакції, які спостерігалися частіше (≥5% частіше для всіх ступенів тяжкості або ≥2% частіше для ступенів тяжкості 3 і 4) у пацієнтів, що отримували Ксалкорі, ніж у пацієнтів, які перебували на хіміотерапії у дослідженні 1.

Побічна реакція
 
Ксалкорі
(N=172)
Хіміотерапія
(перметрексед або доцетаксел)
(N=171)
Всі ступені тяжкості
(%)
Ступені тяжкості 3 і 4
(%)
Всі ступені тяжкості
(%)
Ступені тяжкості 3 і 4
(%)
Розлади з боку нервової системи
 Запамороченняа Дисгевзія
 Синкопе
 
22 26
3
1
0
3
 
8 9
0
 
0 0
0
Порушення з боку органів зору
 Розлади зоруб
 
60
 
0
 
9
 
0
Порушення з боку серця
 Подовження інтервалу QT на ЕКГ
 Брадикардіяв
5 5
3
0
0 0
0 0
Дослідження
 Зменшення маси тіла
 
10
 
1
 
4
 
0
Розлади з боку травної системи Блювання
 Нудота
 Діарея Запор
 Диспепсія
47 55 60 42
8
1 1 0 2
0
18 37 19 23
3
0 1 1 0
0
Інфекції та інвазії
 Інфекції верхніх дихальних шляхівг
 
26
 
0
 
13
 
1
Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння
 Легенева емболіяд
 
 
 
6
 
 
 
5
 
 
 
2
 
 
 
2
Загальні розлади та реакції в місці введення Набряке
31
0
16
0

 

а Запаморочення (порушення рівноваги, запаморочення, постуральне запаморочення)

б Порушення зору (диплопія, фотофобія, фотопсії, нечіткість зору, погіршення гостроти зору, погіршення зору, деструкція склоподібного тіла)

в Брадикардія (брадикардія, синусова брадикардія)

г Інфекція верхніх дихальних шляхів (ларингіт, назофарингіт, фарингіт, риніт, інфекція верхніх дихальних шляхів)

д Легенева емболія (тромбоз легеневої артерії, легенева емболія)

е Набряк (набряк обличчя, генералізований набряк, локальна припухлість, локалізований набряк, набряк, периферичний набряк, периорбітальний набряк)

Інші побічні реакції, що спостерігалися у 1 − 30% пацієнтів, які отримували Ксалкорі, включали зниження апетиту (27%), підвищену втомлюваність (27%), нейропатію (19%); порушення чутливості, порушення ходи, гіпоестезію, м'язову слабкість, невралгію, периферичну нейропатію, парестезію, периферичну сенсорну нейропатію, поліневропатію, відчуття печіння шкіри), висипання (9%), ІЗЛ (4%; гострий респіраторний дистрес-синдром, ІЗЛ, пневмоніт), кісту нирки (4%) і печінкову недостатність (1%).

Таблиця 5.

 Пов'язані з терапією відхилення 3 або 4 ступеня тяжкості у лабораторних аналізах у ≥4% пацієнтів, які отримували Ксалкорі

Відхилення у лабораторних аналізах
Кризотиніб
Хіміотерапія
 
Будь-який ступінь тяжкості
Ступені тяжкості 3 і 4
Будь-який ступінь тяжкості
Ступені тяжкості 3 і 4
Гематологія
 
 
 
 
Нейтропенія
49%
12%
28%
12%
Лімфопенія
51%
9%
60%
25%
Біохімія
 
 
 
 
Підвищення рівня АЛТ
76%
17%
38%
4%
Підвищення рівня АСТ
61%
9%
33%
0%
Гіпокаліємія
18%
4%
10%
1%
Гіпофосфатемія
28%
5%
25%
6%

 

ALK-позитивний метастатичний НДКРЛ, дослідження 2

Популяція для аналізу безпечності у дослідженні 2 включала 934 пацієнти з ALK-позитивним метастатичним НДКРЛ, які отримували Ксалкорі у клінічному дослідженні. Середня тривалість лікування становила 23 тижні. Відміна прийому і зниження доз лікарського засобу через пов'язані з терапією небажані явища були потрібні 23% і 12% пацієнтів відповідно. Частка пов'язаних з терапією побічних явищ, які призвели до відміни лікарського засобу, становила 5%. Найпоширеніші побічні реакції (≥25%) включали порушення зору (55%), нудоту (51%), блювання (46%), діарею (46%), набряк (39%), запор (38%) і підвищену втомлюваність (26%). 

Порушення зору

Порушення зору, найчастіше погіршення зору, фотопсії, розмитість зору, або деструкція склоподібного тіла спостерігалися у 691 (56%) пацієнтів у клінічних дослідженнях (N=1225). У більшості цих пацієнтів (99%) спостерігалися побічні реакції 1 або 2 ступеня тяжкості. У рамках клінічних досліджень у одного пацієнта спостерігалося пов'язане з терапією порушення зору 3 ступеня тяжкості. 

За даними Опитувальника для оцінки зорових симптомів (VSAQ-ALK), у пацієнтів, які отримували Ксалкорі у дослідженні 1, порушення зору спостерігалися частіше порівняно з пацієнтами, які перебували на хіміотерапії. Порушення зору зазвичай починалися у перший тиждень застосування лікарського засобу. Більшість пацієнтів із групи лікування Ксалкорі у дослідженні 1 (> 50%) повідомляли про порушення зору; ці порушення зору відбувалися з частотою 4-7 днів на тиждень, тривали до 1 хвилини і мали невеликий негативний вплив або зовсім не мали впливу (0-3 бали з 10 максимально можливих) на щоденну діяльність, як зазначалося в опитувальниках пацієнтів.

Невропатія

Випадки невропатії, найчастіше сенсорної природи, спостерігалися у 235 (19%) із 1225 пацієнтів. Більшість випадків (95%) були 1 або 2 ступеня тяжкості.

Кіста нирки

Кіста нирки спостерігалася у 7 (4%) пацієнтів, які отримували Ксалкорі, і 1 (1%) пацієнта, що перебував на хіміотерапії у дослідженні 1. У більшості випадків, кіста нирки, що виникала у пацієнтів, які отримували Ксалкорі, була складною. Відзначалося локальне поширення кісти за нирку. У деяких випадках зображення, отримані за допомогою діагностичних приладів, свідчили про можливе утворення абсцесу. Однак у рамках клінічних досліджень утворення абсцесів нирки не підтверджувалося мікробіологічними аналізами.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі 15-30 °С у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 60 капсул у флаконі, по 1 флакону без вторинної упаковки;

по 10 капсул у блістері, по 1 блістеру у картонній коробці;

по 10 капсул у блістері, по 6 блістерів у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Пфайзер Менюфекчуринг Дойчленд ГмбХ/Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

Бетрібштетте Фрайбург, Мусвальдаль 1, 79090 Фрайбург, Німеччина/

Betriebsstаtte Freiburg, Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg, Germany.

Дозировка Ксалкори капсулы по 200 мг №10 (10х1)
Производитель Пфайзер Менюфекчуринг Дойчленд ГмбХ, Германия/США
МНН Crizotinib
Фарм. группа Антинеопластичні засоби – інгібітори протеїнкінази.
Регистрация № UA/14081/01/01 от 01.12.2014. Приказ № 905 от 01.12.2014
Код АТХ

Найдено 32 аптеки

Киев, ул. Политехническая 31Б
  (096) 124-15-XX
Ксалкори капс. 250 мг 60
Pfizer Manufacturing Deutchland (Германия)
есть
Киев, б-р.Кольцова 17В
  (044) 383-38-XX
Ксалкори капс. 250мг №60 (10х6) блистер
Pfizer
7071972
Найдено 32 аптеки Все аптеки

и 3 аптеки с доставкой

paniapteka.ua
  (044) 353-81-XX
Доставка по Украине "Новой почтой" 15-20 грн
Ксалкори капс. 250мг №60
Пфайзер (Германия)
9600000
farmahelp.com.ua
  (098) 098-53-XX
Доставка по Украине по тарифам "Новая почта", "Гюнсел", "Интайм". Оплата наложенным платежом при получении
Ксалкори капсулы по 200 мг №10 (10х1)
Производитель Пфайзер Менюфекчуринг Дойчленд ГмбХ.
7260000
receptika.ua
  (0800) 30-23-XX
Доставка по Украине "Новой почтой"
Ксалкори капс. 250мг №60 (10х6) блистер
Пфайзер Менюфекчуринг Дойчленд ГмбХ, Німеччина
7340130
Top