Ламотрин 25 таблетки по 25 мг №30 (10х3)

действующее вещество: ламотриджин;

1 таблетка содержит ламотриджина 25 мг или 50 мг или 100 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный, повидон, крахмалгликолят натрия (тип А), лактоза моногидрат, магния стеарат.

Таблетки.

Основные физико-химические свойства: таблетки, белого или почти белого цвета, с двухвыпуклой поверхностью, круглой формы (Ламотрин 25), с штрихом с одной стороны (Ламотрин 50 и Ламотрин 100).

Противоэпилептические средства. Ламотриджин. Код ATX N03A X09.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Как показывают результаты фармакологических исследований, ламотриджин является зависимым и потенциальным блокатором потенциалозависимых натриевых каналов. Он ингибирует стойкую повторную активацию нейронов и тормозит высвобождение глутамата (нейромедиатора, играющего ключевую роль в возникновении эпилептических приступов). Вероятно, этим эффектом обусловлены противосудорожные свойства ламотриджина.

Однако остаются неустановленными механизмы, обеспечивающие терапевтический эффект ламотриджина при биполярном расстройстве, хотя взаимодействие с потенциальнозависимыми натриевыми каналами играет важную роль.

Фармакодинамические эффекты

Исследования влияния лекарственных средств на центральную нервную систему выявили отсутствие разницы у здоровых добровольцев при применении 240 мг ламотриджина и плацебо, тогда как и 1000 мг фенитоина, и 10 мг диазепама существенно ухудшали мелкую зрительно-моторную координацию, моторику глаз и субъективный седативный эффект.

В другом исследовании разовые пероральные дозы 600 мг карбамазепина значительно ухудшали мелкую зрительно-моторную координацию, моторику глаз и равновесие тела, а также увеличили частоту сердечных сокращений. При этом результаты применения ламотриджина в дозах 150 и 300 мг не отличались от плацебо.

Воздействие ламотриджина на проводимость сердца

В исследовании с участием здоровых взрослых добровольцев влияние повторных доз ламотриджина (до 400 мг/сутки) на проводимость сердца оценивали с помощью ЭКГ в 12 отведениях. По сравнению с плацебо клинически значимого влияния ламотриджина на интервал QT не наблюдалось.

Клиническая эффективность и безопасность

Профилактика эпизодов настроения у пациентов с биполярным расстройством

Эффективность ламотриджина для профилактики эпизодов настроения у пациентов с биполярным расстройством типа I оценивали в двух исследованиях.

Исследование SCAB2003 – многоцентровое, двойно слепое, с двойной имитацией, плацебо- и литиеконтролируемое, рандомизированное исследование фиксированной дозы для долгосрочной профилактики рецидивирующих и рекуррентных эпизодов депрессии и/или мании – проводили с участием пациентов с биомолярным препаратом. эпизодом. После стабилизации с помощью монотерапии ламотриджином или дополнительной терапии пациенты были случайным образом распределены в одну из пяти групп лечения продолжительностью до 76 недель (18 месяцев): ламотриджин (50, 200, 400 мг/сутки), литий (уровень в сыворотке крови от 0,8 до 1,1 мМоль/л) или плацебо. Первоначальной конечной точкой было «время до вмешательства из-за эпизода настроения (TIME)», где вмешательствами считались дополнительная фармакотерапия или электроконвульсивная терапия (ЭКТ). Исследование SCAB2006 проводили по аналогичному дизайну SCAB2003, но с применением более гибкого режима дозирования ламотриджина (от 100 до 400 мг/сутки) и с участием пациентов с биполярным расстройством I типа с имеющимся или недавно перенесенным маниакальным эпизодом. Результаты приведены в таблице 1.

Таблица 1

Краткое содержание результатов исследований эффективности ламотриджина для профилактики эпизодов настроения у пациентов с биполярным расстройством I типа

Дополнительный анализ времени первого депрессивного эпизода и времени первого маниакального/гипоманиакального или смешанного эпизода показал, что у пациентов, получавших ламотриджин, первый депрессивный эпизод наступал статистически позже, чем у пациентов плацебо-группы. Статистической разницы во времени до первого маниакального/гипоманиакального или смешанного эпизода не обнаружено.

Эффективность ламотриджина в сочетании со стабилизаторами настроения не изучена должным образом.

Дети

Дети от 1 до 24 месяцев

Эффективность и безопасность вспомогательной терапии парциальных приступов у детей от 1 до 24 месяцев оценивали в небольшом слепом плацебоконтролируемом исследовании отмены препарата. Лечение начали 177 пациентов с титрования дозы по схеме, рекомендованной для детей от 2 до 12 лет. Низкую доступную дозу ламотриджина содержат таблетки по 2 мг. Поэтому в некоторых случаях стандартная схема дозирования во время фазы титрования была соответствующим образом откорректирована (например, путем применения таблетки 2 мг через день при расчетной дозе менее 2 мг). Концентрации в сыворотке крови определяли в конце 2-й недели фазы титрования и фазы применения следующей дозы, сниженной или не повышенной из-за достижений концентраций, превышающих 0,41 мкг/мл – прогнозируемых концентраций у взрослых пациентов в данной временной точке терапии. В конце 2-й недели некоторые пациенты нуждались в снижении дозы до 90%. 38 пациентов с терапевтическим эффектом (снижение частоты судорожных приступов на 40%) рандомизировали в две группы: плацебо или последующий прием ламотриджина. Отсутствие эффективности дальнейшей терапии было отмечено у 84% пациентов из группы плацебо (16 из 19) и у 54% пациентов из группы ламотриджина (11 из 19). Разница не была статистически значимой: 26,3%, 95% ДИ – 2,6% < > 50,2%, p = 0,07.

В общей сложности до 72 недель 256 пациентов в возрасте от 1 до 24 месяцев получали ламотриджин в дозах от 1 до 15 мг/кг/сут. Профиль безопасности ламотриджина у детей этой возрастной группы был аналогичным профилю безопасности у старших детей, за исключением прогрессирования судорог (≥ 50%), которое у детей до 2 лет отмечали статистически чаще (26%), чем у старших (14%).

Синдром Леннокса – Гасто

Данные по монотерапии при приступах, связанных с синдромом Леннокса – Гасто, отсутствуют.

Профилактика эпизодов настроения у детей (10-12 лет) и подростков (13-17 лет)

В многоцентровом, с параллельными группами, плацебоконтролируемом, двойно слепом, рандомизированном исследовании отмены препарата оценивали безопасность и эффективность ламотриджина IR в таблетках с немедленным высвобождением в качестве дополнительной поддерживающей терапии для отсрочки эпизодов настроения у детей и подростков (10 было диагностировано биполярное расстройство I типа и достигнута ремиссия или улучшение в результате применения ламотриджина в комбинации с антипсихотическими лекарственными средствами или другими антидепрессантами. Первоначальный анализ эффективности (время до наступления биполярного события) не показал статистически значимого результата (p = 0,0717), что свидетельствовало об отсутствии эффективности. Кроме того, анализ безопасности показал повышенный уровень суицидального поведения в группе ламотриджина: 5% (4 пациента) по сравнению с 0 в группе плацебо.

Фармакокинетика.

Абсорбция

При отсутствии выраженного пресистемного метаболизма препарат быстро и полностью абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. После приема внутрь максимальная концентрация в плазме крови достигается примерно через 2,5 часа. Время достижения максимальной концентрации несколько удлиняется при применении препарата после еды, однако на уровень абсорбции это не влияет. Существуют значительные межиндивидуальные вариации максимальной концентрации в равновесном состоянии, однако индивидуальные показатели одного пациента, как правило, не варьируют.

Распределение

Приблизительно 55% дозы препарата связывается с белками плазмы крови. Токсический эффект вследствие вытеснения из белков плазмы маловероятен.

Уровень распределения составляет от 0,92 до 1,22 л/кг.

Биотрансформация

Установлено, что главным ферментом, ответственным за метаболизм ламотриджина, является УДФ-глюкуронилтрансфераза.

Лишь в незначительной степени в зависимости от дозы ламотриджин может индуцировать собственный метаболизм. Однако влияние препарата на фармакокинетику других противосудорожных средств не доказано, а имеющиеся данные свидетельствуют, что взаимодействие между ламотриджином и другими лекарственными средствами, метаболизируемыми с помощью цитохрома Р450, маловероятно.

Выведение

Теоретический плазменный клиренс у здоровых добровольцев составляет около 30 мл/мин. Клиренс ламотриджина происходит преимущественно путем образования метаболита с последующим выведением глюкуронид-конъюгированного материала с мочой. В неизмененном состоянии менее 10% выводится с мочой. Лишь 2% превращенного ламотриджина выводится через кишечник. Клиренс и время полувыведения зависит от дозы. Теоретическое время полувыведения из плазмы крови здоровых добровольцев составляет около 33 часов (от 14 до 103 часов). В исследовании с участием пациентов с синдромом Жильбера средний теоретический клиренс у таких субъектов был на 32% ниже, чем в контрольной группе, но в пределах диапазона, определенного для общей выборки пациентов.

Период полувыведения ламотриджина существенно зависит от лекарственных средств, применяемых одновременно. Среднее время полувыведения может сократиться приблизительно на 14 ч при одновременном применении таких индукторов глюкуронизации, как карбамазепин и фенитоин, или увеличиться примерно на 70 ч при одновременном приеме только вальпроата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Линейность

До высокой исследуемой дозы – 450 мг – фармакокинетика ламотриджина показывала линейную зависимость.

Особые группы пациентов.

Дети.

Клиренс в зависимости от массы тела у детей выше, чем у взрослых, самые высокие показатели – у детей младше 5 лет. Период полувыведения ламотриджина у детей, как правило, более короткий, чем у взрослых, со средним значением примерно 7 часов при одновременном применении с такими индукторами энзимов, как карбамазепин и фенитоин, и повышением среднего значения до 45-50 часов при одновременном применении исключительно с вальпроатом.

Дети от 2 до 26 месяцев

У 143 пациентов в возрасте от 2 до 26 месяцев с массой тела от 3 до 16 кг при пероральном применении одинаковых доз в расчете на килограмм массы тела был зафиксирован более низкий клиренс по сравнению с таким у детей старше 2 лет с аналогичной массой тела. Среднее время полувыведения у детей до 26 месяцев при применении ферментоиндуцирующей терапии составляло 23 часа, при одновременном приеме вальпроата – 136 часов и 38 часов без применения препаратов, которые являются ингибиторами или индукторами ферментов. Межиндивидуальная вариабельность клиренса при применении пероральных доз у пациентов в возрасте от 2 до 26 месяцев была высокой (47%). Прогнозируемые концентрации в сыворотке крови пациентов этой возрастной группы были в пределах показателей в старшей группе, хотя при массе тела менее 10 кг некоторые пациенты имели более высокие показатели максимальной концентрации.

Пациенты пожилого возраста.

Сообщалось, что результаты фармакокинетического анализа в группах пациентов, включавших как пациентов пожилого возраста, так и молодых пациентов с эпилепсией, участвовавших в одном исследовании, обнаружил, что клиренс ламотриджина не изменился клинически значимой мерой. После однократных доз явный клиренс уменьшился на 12% с 35 мл/мин/кг у пациентов в возрасте 20 лет до 31 мл/мин/кг у пациентов в возрасте 70 лет. Снижение после 48 недель лечения составило 10% от 41 мл/мин у молодых пациентов до 37 мл/мин у пожилых пациентов. Сообщалось, что фармакокинетика ламотриджина была изучена у 12 здоровых пациентов пожилого возраста, которым была назначена однократная доза 150 мг. Среднее значение клиренса у пациентов пожилого возраста (0,39 мл/мин/кг) находится между средним значением клиренса (от 0,31 до 0,65 мл/мин/кг), полученного в 9 исследованиях, проведенных среди взрослых пациентов не пожилого возраста после получения одноразовой дозы от 30 до 450 мг.

Пациенты с нарушением функций почек.

12 добровольцам с хроническими нарушениями функций почек и 6 пациентам на гемодиализе была применена однократная доза в 100 мг ламотриджина. Средние значения CL/F составляли 0,42 мл/мин/кг (хронические нарушения функций почек), 0,33 мл/мин/кг (период между гемодиализом) и 1,57 мл/мин/кг (во время гемодиализа) по сравнению с 0,58 мл/мин/кг у здоровых пациентов. Средний период полувыведения из плазмы крови составил 42,9 часа (хронические нарушения функций почек), 57,4 часа (период между гемодиализом) и 13,0 часа (во время гемодиализа), по сравнению с 26,2 ч у здоровых пациентов. В течение четырехчасовой сессии гемодиализа количество ламотриджина снижалось примерно на 20% (от 5,6 до 35,1). Для данной группы пациентов определение начальной дозы ламотриджина должно основываться на режиме приема противоэпилептических препаратов пациентом; понижение поддерживающей дозы может быть эффективным для пациентов со значительной функциональной почечной недостаточностью.

Пациенты с нарушением функций печени.

Фармакокинетическое исследование однократной дозы проводилось с участием пациентов с разной степенью нарушения функций печени и здоровых добровольцев. Среднее значение явного клиренса ламотриджина составляло 0,31 мл/мин/кг, 0,24 мл/мин/кг и 0,10 мл/мин/кг у пациентов со степенью А, В и С (по классификации Чайльда – Пью) нарушение функций печени соответственно по сравнению с 0,34 мл/мин/кг у здоровых пациентов. Обычно начальная, повышенная и поддерживающая дозы должны быть уменьшены приблизительно на 50% у пациентов с умеренной степенью нарушения функций печени (степень В по классификации Чайльда-Пью) и на 75% у пациентов с тяжелой степенью (степень С по классификации Чайльда-П нарушение функций печени. Повышенную и поддерживающую дозы следует корректировать в зависимости от реакции на лечение.

Доклинические данные по безопасности

Исследования in vitro показали, что ламотриджин в концентрациях, соответствующих терапевтическим дозам, проявляет антиаритмическую активность класса IB. Он подавляет сердечные натриевые каналы человека, демонстрируя быструю кинетику начала и конца, а также сильную потенциальную зависимость, соответствующую действию других антиаритмических средств класса IB. В терапевтических дозировках ламотриджин не замедлял желудочковую проводимость (с расширением QRS) у здоровых добровольцев при тщательном исследовании QT. Впрочем, у пациентов с клинически важным структурным или функциональным заболеванием сердца ламотриджин может потенциально замедлить желудочковую проводимость сердца (с расширением QRS) и вызвать проаритмию (см. раздел «Особенности применения»).

Эпилепсия.

Взрослые и дети от 13 лет: монотерапия и дополнительная терапия парциальных и генерализованных приступов эпилепсии, включая тонико-клонические приступы, а также приступы, связанные с синдромом Леннокса - Гасто. Лекарственное средство Ламотрин назначают, как дополнительную терапию, но при синдроме Леннокса – Гасто он может быть назначен, как начальный противоэпилептический препарат (ПЭП).

Дети от 2 до 12 лет: дополнительная терапия эпилепсии, в частности парциальных и генерализованных приступов, включая тонико-клонические приступы, а также приступы, связанные с синдромом Леннокса – Гасто.

Монотерапия типичных абсансов.

Биполярные расстройства у взрослых.

Взрослые (возраст от 18 лет).

Для предотвращения депрессивных состояний у больных с биполярным расстройством I типа, которые преимущественно страдают депрессивными состояниями.

Ламотриджин не показан для неотложной терапии маниакальных или депрессивных эпизодов.

Гиперчувствительность к ламотриджину или другим компонентам лекарственного средства.

Исследования взаимодействий проводились с участием только взрослых пациентов. Было установлено, что уридин 5'-дифосфо (УДФ)-глюкуронил трансфераза (УГТ) – это фермент, отвечающий за метаболизм ламотриджина. Таким образом, индуцирующие или ингибирующие глюкуронизацию препараты могут влиять на теоретический клиренс ламотриджина. Индукторы фермента цитохрома Р450 ЗА4 (CYP3A4) сильного или умеренного действия, которые, как известно, индуцируют УГТ, также могут усилить метаболизм ламотриджина. Нет доказательств того, что ламотриджин может повлечь за собой клинически значимую стимуляцию или угнетение окислительных ферментов цитохрома Р450. Ламотриджин может индуцировать свой метаболизм, однако этот эффект умеренный и не имеет значительных клинических последствий.

Те препараты, которые, как доказано, оказывают соответствующее клиническое влияние на концентрацию ламотриджина, указаны в таблице 2. Специальные рекомендации по дозировке этих лекарственных средств представлены в разделе «Способ применения и дозы». Также в таблице 1 указаны те препараты, которые, как было показано, мало или вообще не влияют на концентрацию ламотриджина. Как правило, не ожидается, что одновременное применение таких препаратов повлечет за собой какое-либо клиническое влияние. Однако следует предостеречь пациентов с эпилепсией, чье состояние болезни особенно чувствительно к колебаниям концентрации ламотриджина.

Таблица 2

Влияние других лекарств на концентрацию ламотриджина

Подробную информацию о дозировке см. подраздел «Общие рекомендации по дозировке для особых групп пациентов» раздела «Способ применения и дозы». Относительно указаний по дозировке для женщин, принимающих гормональные контрацептивы, см. подраздел «Гормональные контрацептивы» раздела «Особенности применения».

Взаимодействие с противоэпилептическими препаратами (ПЭП)

Вальпроат, тормозящий глюкуронизацию ламотриджина, замедляет метаболизм ламотриджина и увеличивает его средний период полувыведения примерно в 2 раза. Пациентам, одновременно получающим вальпроат, необходимо применять соответствующий режим дозирования (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Некоторые ПЭП (такие как фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и примидон), индуцирующие микросомальные ферменты цитохрома Р450, индуцируют УТГ и ускоряют метаболизм ламотриджина. Пациентам, одновременно получающим фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или примидон, необходимо применять соответствующий режим дозирования (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Имеются сообщения о побочных явлениях со стороны центральной нервной системы, включающих головокружение, атаксию, диплопию, помутнение зрения и тошноту у пациентов, получавших карбамазепин одновременно с ламотриджином. Эти явления обычно исчезают при уменьшении дозы карбамазепина. Подобные эффекты были обнаружены при исследовании ламотриджина и окскарбазепина с участием взрослых добровольцев, но уменьшение дозы не было изучено. Известно, что в исследовании на здоровых взрослых добровольцах, применявших дозу ламотриджина 200 мг и дозу окскарбазепина 1200 мг, было обнаружено, что окскарбазепин не изменял метаболизм ламотриджина, а ламотриджин в свою очередь не изменял метаболизм. Пациентам, одновременно получающим окскарбазепин, следует применять режим дозирования для вспомогательной терапии ламотриджином без вальпроата и без индукторов глюкуронизации (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Сообщалось, что в исследовании с участием добровольцев было выявлено, что одновременное применение фелбамата в дозе 1200 мг 2 раза в сутки и ламотриджина в дозе 100 мг 2 раза в сутки на протяжении 10 дней не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику последнего.

Согласно данным ретроспективного анализа плазменных уровней у пациентов, применявших ламотриджин, с габапентином или без, было обнаружено, что габапентин не изменяет теоретический клиренс ламотриджина.

Известно, что потенциальное медикаментозное взаимодействие между леветирацитамом и ламотриджином было изучено путем оценки уровня концентраций обоих препаратов в сыворотке крови во время плацебоконтролированных клинических исследований. Согласно этим данным, вещества не изменяют фармакокинетику друг друга.

Равновесная концентрация ламотриджина в плазме крови не изменяется при одновременном применении с прегабалином (200 мг 3 раза в сутки). Фармакокинетического взаимодействия между ламотриджином и прегабалином нет.

Топирамат не оказывает влияния на плазменную концентрацию ламотриджина. Применение ламотриджина на 15% увеличивает концентрацию топирамата.

Известно, что по данным исследования применение зонисамида (200-400 мг/сутки) вместе с ламотриджином (150-500 мг/сутки) в течение 35 дней для лечения эпилепсии не оказало существенного влияния на фармакокинетику ламотриджина.

На концентрацию ламотриджина в плазме крови не влияло его одновременное применение с лакозамидом (200, 400 или 600 мг/сутки) в плацебоконтролированных клинических испытаниях у пациентов с парциальными приступами. По данным из трех плацебоконтролированных клинических исследований дополнительный одновременный прием перемпанеля с ламотриджином у пациентов с парциальными и первичными генерализованными тонико-клоническими приступами было выявлено, что самая высокая исследованная доза перемпанеля (12 мг/сутки) увеличила клиренс ламотридж.

Хотя описаны случаи изменения концентрации других противоэпилептических препаратов в плазме крови, доступные данные исследований показывают, что ламотриджин не влияет на концентрацию в плазме сопутствующих противоэпилептических средств. Результаты исследований in vitro показали, что ламотриджин не оказывает влияния на связывание других противоэпилептических препаратов с белками сыворотки крови.

Взаимодействие с другими психотропными веществами.

Известно, что при одновременном применении 100 мг/сутки ламотриджина и 2 г глюконата безводного лития, применявшегося 2 раза в сутки в течение 6 дней 20 здоровыми добровольцами, фармакокинетика лития не изменялась. В исследовании с участием 12 пациентов многократные пероральные дозы бупропиона не оказали статистически значимого влияния на фармакокинетику разовой дозы ламотриджина и привели лишь к незначительному увеличению площади под кривой «концентрация-время» глюкуронида ламотриджина. Известно, что в исследовании с участием взрослых добровольцев 15 мг оланзапина уменьшали площадь под кривой «концентрация-время» (AUС) и максимальную концентрацию (C_max) ламотриджина в среднем на 24% и 20% соответственно. Ламотриджин в дозе 200 мг не влияет на фармакокинетику оланзапина.

Многократные пероральные дозы ламотриджина 400 мг/сутки не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику рисперидона при приеме разовой дозы 2 мг. При одновременном применении 2 мг рисперидона с ламотриджином у 12 из 14 добровольцев сообщалось о возникновении сонливости по сравнению с 1 на 20 добровольцев при применении только рисперидона. Не обнаружено ни одного случая сонливости при применении только ламотриджина.

Известно, что в клиническом исследовании с привлечением 18 взрослых пациентов с биполярным расстройством, получавших ламотриджин (100 - 400 мг/сутки) и арипипразол с постепенным увеличением дозы от 10 до 30 мг/кг в течение 7 дней, а затем еще в течение 7 дней наблюдалось приблизительно 10% уменьшения С_max и AUC ламотриджина.

Результаты экспериментов in vitro показали, что присутствие амитриптилина, бупропиона, клоназепама, галоперидола или лоразепама в минимальной степени может замедлять образование первичного метаболита ламотриджина 2-N-глюкуронида. Эти опыты также показали, что метаболизм ламотриджина не ингибируется клозапином, флуоксетином, фенелзином, рисперидоном, сертралином или тразодоном. По данным изучения метаболизма буфуралола в микросомах печени человека можно определить, что ламотриджин не снижает клиренс препаратов, метаболизирующихся главным образом с помощью CYP 2D6.

Взаимодействие с гормональными контрацептивами.

Воздействие гормональных контрацептивов на фармакокинетику ламотриджина.

Имеются данные, что комбинация «этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрель 150 мкг» увеличивает выведение ламотриджина примерно в 2 раза, что в свою очередь приводит к уменьшению площади под кривой AUC и C_max ламотриджина в среднем на 52% и 39% соответственно. При недельном перерыве в применении контрацептива (так называемая неделя без контрацептива) концентрация ламотриджина в сыворотке крови постепенно возрастала, достигая концентрации, которая была примерно в 2 раза выше, чем при одновременном применении препаратов (см. раздел «Особенности применения»). При одновременном применении гормональных контрацептивов коррекция доз ламотриджина на этапе титрования не требуется. Однако поддерживающие дозы ламотриджина следует увеличивать или уменьшать каждый раз, когда пациентка начинает или прекращает прием гормональных контрацептивов (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Воздействие ламотриджина на фармакокинетику гормональных контрацептивов.

По данным исследований, у 16 ​​женщин-добровольцев ламотриджин в равновесных концентрациях при применении 300 мг препарата не влиял на фармакокинетику этинилэстрадиола, который является частью комбинированной таблетки перорального контрацептива. Наблюдалось постоянное незначительное увеличение выведения левоноргестреля, что в свою очередь повлекло за собой уменьшение площади под кривой AUC и C_max левоноргестреля в среднем на 19% и 12% соответственно. Замеры сывороточного уровня фолликулостимулирующего гормона и лютеинизирующего гормона и эстрадиола в ходе исследования показали угнетение яичниковой гормональной активности у некоторых женщин, хотя измерения уровня прогестерона в сыворотке крови обнаружили, что нет никаких гормональных симптомов овуляции у одной из женщин. Влияние изменений уровня сывороточных фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов и незначительного увеличения выведения левоноргестреля на овуляторную активность яичников неизвестно (см. подраздел «Общие рекомендации по дозировке для особых групп пациентов» раздела «Способ применения и дозы» относительно дозирования для женщин "Гормональные контрацептивы" раздела "Особенности применения"). Известно, что влияние ламотриджина в дозе более 300 мг не исследовалось. Сообщалось, что исследования других гормональных контрацептивов также не проводились.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Известно, что в исследовании с участием 10 мужчин-добровольцев, рифампицин ускорял клиренс и сокращал время полувыведения ламотриджина вследствие индукции печеночных ферментов, ответственных за глюкуронизацию.

Для пациентов, получающих сопутствующую терапию рифампицином, следует применять режим лечения, рекомендованный для лечения ламотриджином и соответствующими индукторами глюкуронизации (см. раздел «Способ применения и дозы»).

По данным исследований, при участии здоровых добровольцев, лопинавир/ритонавир примерно вдвое снижали плазменную концентрацию ламотриджина путем индукции глюкуронизации.

Для пациентов, получающих сопутствующую терапию лопинавиром/ритонавиром, следует применять режим лечения, рекомендованный для сопутствующего применения ламотриджина с соответствующими индукторами глюкуронизации (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Применение атазанавира/ритонавира (300 мг/100 мг) уменьшает AUC и С _max ламотриджина в плазме крови (в дозе 100 мг) в среднем на 32% и 6% соответственно. Пациентам, которые уже применяют лопинавир/ритонавир, следует соблюдать соответствующий режим дозирования ламотриджина (см. раздел «Способ применения и дозы»).

По данным исследований на здоровых добровольцах, применение парацетамола в дозировке 1 г (четыре раза в сутки) уменьшало AUC и C_min ламотриджина в плазме крови в среднем на 20% и 25% соответственно.

Данные изучения in vitro влияния ламотриджина на органические катионные транспортеры 2 (ОКТ 2) продемонстрировали, что ламотриджин, но не N(2)-глюкуронид метаболит, является ингибитором ОКТ 2 в потенциально клинически значимых концентрациях. Эти данные свидетельствуют о том, что ламотриджин является ингибитором ОКТ 2 с ИС50 показателем 53,8 µМ. Одновременное применение ламотриджина с лекарственными средствами, являющимися субстратами ОКТ 2 и выводимыми почками (например, метформин, габапентин, варениклин), может приводить к повышению плазменных концентраций этих препаратов. Клиническая значимость этого эффекта остается невыясненной, но пациентам, параллельно принимающим такие лекарственные средства, ламотриджин применяют с осторожностью.

Особые предостережения

Кожные высыпания 

В первые 8 недель от начала лечения ламотриджином может возникать побочная реакция со стороны кожи в виде сыпи. В большинстве случаев сыпь умеренная и проходит без лечения, однако сообщалось о возникновении тяжелых кожных реакций, требующих госпитализации и отмены лекарственного средства. К ним относятся случаи возникновения сыпей, потенциально угрожавших жизни, в частности, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, а также лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS); также известна как синдром гиперчувствительности (HSS) (см. раздел «Побочные реакции»).

Известно, что у взрослых, принимавших участие в исследованиях с соблюдением современных рекомендаций по дозировке ламотриджина, частота тяжелых кожных сыпей составляла примерно 1 на 500 больных эпилепсией. Приблизительно у половины этих случаев диагностировался синдром Стивенса-Джонсона (1 на 1000). У пациентов с биполярными расстройствами частота тяжелых кожных высыпаний составляла 1 на 1000.

У детей риск возникновения серьезных кожных сыпей выше, чем у взрослых. Известно, что по данным исследований применения ламотриджина, частота случаев сыпей, приводивших к госпитализации, у детей варьирует от 1 на 300 до 1 на 100 больных.

У детей первые признаки кожной сыпи могут быть ошибочно восприняты за инфекцию, поэтому врачи должны помнить о возможности развития побочной реакции на препарат у детей, у которых возникают сыпь и лихорадка в течение первых 8 недель терапии.

Общий риск возникновения кожных сыпей, очевидно, тесно связан с высокими начальными дозами ламотриджина и превышением рекомендуемой схемы увеличения доз при терапии ламотриджином (см. Способ применения и дозы), а также сопутствующим применением вальпроата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

С осторожностью следует назначать ламотриджин пациентам, у которых были аллергия или сыпь при применении других противоэпилептических препаратов в анамнезе, поскольку частота появления умеренных сыпей после лечения ламотриджином у этой группы пациентов была в 3 раза выше, чем в группе без такого анамнеза.

Аллель HLA-B*1502 у лиц азиатского (преимущественно китайского и тайского) происхождения связан с риском развития синдрома Стивенса-Джонсона/токсического эпидермального некролиза при применении ламотриджина. Если анализ пациента на наличие аллеля HLA-В*1502 дает положительный результат, решение о применении ламотриджина следует тщательно взвесить.

Все пациенты (взрослые и дети), у которых появилась сыпь, должны быть немедленно осмотрены врачом и немедленно прекратить лечение ламотриджином, за исключением тех случаев, когда развитие сыпи не связано с приемом ламотриджина. Не рекомендуется восстанавливать прием ламотриджина в тех случаях, когда его предыдущее назначение было отменено в связи с развитием кожных реакций. В таком случае при решении вопроса повторного назначения препарата необходимо учесть ожидаемую пользу от лечения и возможный риск.

Пациентам, у которых возник синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и реакция на лекарства с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS) после применения ламотриджина, назначать повторно ламотриджин нельзя.

Сообщалось, что кожная сыпь является проявлением DRESS-синдрома, также известного как синдром гиперчувствительности. Это состояние сопровождается различными системными симптомами, включающими лихорадку, лимфаденопатию, отек лица, отклонение показателей крови от нормы, нарушение функции печени, почек и асептический менингит (см. «Побочные реакции»). Синдром может иметь разные степени тяжести и изредка может приводить к диссеминированному внутрисосудистому свертыванию крови и полиорганной недостаточности. Ранние признаки гиперчувствительности (например, лихорадка и лимфаденопатия) могут возникать даже при отсутствии кожных сыпей. При наличии таких симптомов пациента следует немедленно осмотреть и при отсутствии других причин прекратить прием ламотриджина.

В большинстве случаев после отмены асептический менингит имеет обратное развитие, но в некоторых случаях может возвращаться при повторном назначении ламотриджина. Повторное назначение ламотриджина приводит к быстрому возвращению симптомов, часто имеющих более тяжелый характер. Пациентам, которым ламотриджин был отменен в связи с появлением асептического менингита при его предварительном назначении, назначать ламотриджин повторно нельзя.

Также были сообщения о реакциях фоточувствительности, связанных с применением ламотриджина (см. раздел «Побочные реакции»). В нескольких случаях реакция возникала при применении высокой дозы (400 мг или более), после увеличения дозы или быстром титровании. Если у пациента с признаками фоточувствительности (например, сильный солнечный ожог) подозрение на фоточувствительность, связанную с ламотриджином, следует рассмотреть возможность прекращения лечения. Если продолжение лечения ламотриджином считается клинически оправданным, пациенту следует рекомендовать избегать воздействия солнечного света и искусственного ультрафиолетового света и соблюдать защитные меры (например, использование защитной одежды и солнцезащитных средств).

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ)

Сообщалось о ГЛГ у пациентов, принимавших ламотриджин (см. раздел «Побочные реакции»). ГЛГ характеризуется такими признаками и симптомами как лихорадка, сыпь, неврологические симптомы, гепатоспленомегалия, лимфаденопатия, цитопения, повышение сывороточной концентрации ферритина, гипертриглицеридемия и нарушение функции печени и свертывания крови. Симптомы возникают обычно в течение 4 недель от начала лечения.

Пациентам следует проинформировать о симптомах, связанных с ГЛГ, а также им следует посоветовать немедленно обратиться к врачу в случае появления этих симптомов во время лечения ламотриджином.

Необходимо осмотреть пациентов, у которых развиваются эти признаки и симптомы, и рассмотреть диагноз ГЛГ. Следует немедленно прекратить терапию ламотриджином, если другая причина развития симптомов не может быть установлена.

Клиническое ухудшение и суицидальный риск

При лечении больных с разными показаниями, включая эпилепсию, противоэпилептическими препаратами сообщалось о суицидальных намерениях и поведении. По данным мета-анализа с применением противоэпилептических препаратов, включая ламотриджин, было продемонстрировано незначительное увеличение риска суицидальных побуждений и поведения. Механизм этого риска неизвестен, но имеющиеся данные не исключают возможности увеличения этого риска из-за применения ламотриджина. Поэтому за пациентами следует тщательно наблюдать суицидальные намерения и поведения. В случае появления таких признаков пациентам и ухаживающим за ними следует обратиться за медицинской помощью.

У пациентов с биполярными расстройствами ухудшение симптомов депрессии и/или суицидального поведения может наблюдаться независимо от того, применяли ли они препараты для лечения биполярного расстройства, в частности ламотриджин. Необходимо тщательно наблюдать за пациентами, принимающими ламотриджин по поводу биполярных расстройств, чтобы не пропустить клиническое ухудшение (включающее появление новых симптомов) или суицидальность, особенно в начале курса лечения или во время изменения дозы.

Пациенты, имеющие в анамнезе суицидальное поведение или мысли или демонстрировавшие в значительной степени суицидальные намерения до начала лечения, имеют больший риск появления суицидальных мыслей или суицидальных попыток, что требует тщательного наблюдения за ними во время лечения.

При клиническом ухудшении (включая появление новых симптомов) и/или появлении суицидальных намерений/поведения, особенно если эти симптомы тяжелые, возникают внезапно и не являются частью уже существующих симптомов, следует рассмотреть целесообразность изменения терапевтического режима, включая прекращение приема препарата.

Гормональные контрацептивы

Влияние гормональных контрацептивов на эффективность ламотриджина

Комбинация этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрель 150 мкг увеличивает выведение ламотриджина примерно в 2 раза, что в свою очередь уменьшает уровень ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Снижение уровня ламотриджина может приводить к потере контроля над судорогами. Для получения максимального терапевтического эффекта в большинстве случаев необходимо увеличить (путем титрования) поддерживающую дозу ламотриджина (в 2 раза). После прекращения приема гормональных контрацептивов клиренс ламотриджина может увеличиваться вдвое. Увеличение концентраций ламотриджина может провоцировать дозозависимые побочные реакции, поэтому пациентки должны находиться под наблюдением врача. У женщин, еще не применяющих препараты-индукторы глюкуронизации ламотриджина и уже применяющих гормональные контрацептивы с недельным перерывом между курсами (так называемая неделя без контрацептивов), может наблюдаться постепенное временное повышение уровня ламотриджина во время недельного перерыва. Это повышение может провоцировать побочные дозозависимые реакции, поэтому следует рассмотреть целесообразность контрацепции без недельного перерыва между курсами (например, непрерывная гормональная контрацепция или негормональные методы).

Взаимодействие ламотриджина с другими пероральными контрацептивами или гормонозамещающими препаратами не исследовали, но они могут аналогичным образом влиять на фармакокинетику ламотриджина.

Влияние ламотриджина на эффективность гормональных контрацептивов

Исследование медикаментозного взаимодействия ламотриджина с гормональными контрацептивами (комбинацией «этинилестрадиол 30 мкг/левоноргестрель 150 мкг») с участием 16 здоровых добровольцев продемонстрировало незначительное увеличение выведения левоноргестреля и изменения уровня фолликулостимулирующего препарата. другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Влияние этих изменений на овуляцию яичников неизвестно. Но нельзя исключить возможности, что у некоторых пациентов, одновременно применяющих ламотриджин и гормональные контрацептивы, эти изменения приводят к снижению эффективности последних. Поэтому пациенты должны своевременно сообщать об изменениях в менструальном цикле, например, о появлении внезапного кровотечения.

Дигидрофолатредуктаза

Ламотриджин является слабым ингибитором дигидрофолатредуктазы, поэтому при длительном применении ламотриджина возможно его влияние на метаболизм фолатов. Однако при длительном применении ламотриджина не происходит каких-либо существенных изменений количества гемоглобина, среднего объема эритроцитов, концентрации фолатов в сыворотке крови и эритроцитах в течение 1 года, а также концентрации фолатов в эритроцитах в течение 5 лет.

Почечная недостаточность

В исследованиях однократной дозы у пациентов с терминальной почечной недостаточностью концентрация ламотриджина в плазме крови существенно не меняется. Однако возможна кумуляция глюкуронидного метаболита. Применять препарат для лечения пациентов с поражением почек следует с осторожностью.

Пациенты, принимающие другие препараты, содержащие ламотриджин

Ламотриджин не следует принимать пациентам, которые уже лечатся любым другим препаратом, содержащим ламотриджин, без консультации врача.

Бругада – тип ЭКГ

Аритмогенная ST-T аномалия и типичная ЭКГ Бругады наблюдались у пациентов, получавших ламотриджин. Исследования in vitro показали, что ламотриджин в концентрациях, соответствующих терапевтическим дозам, может замедлять желудочковую проводимость (с расширением комплекса QRS) и вызвать проаритмию у пациентов с болезнями сердца. Ламотриджин действует как слабое антиаритмическое средство класса ИС, что обуславливает потенциальные риски развития тяжелых или летальных сердечных событий. Одновременное применение других блокаторов натриевых каналов может усугублять такие риски. На основе глубокого анализа влияния на интервал QT у здоровых добровольцев ламотриджин в терапевтических дозах до 400 мг/сут не замедлял желудочковую проводимость (с расширением комплекса QRS) и не приводил к удлинению интервала QT. Необходимо тщательно учесть целесообразность применения ламотриджина пациентам с клинически значимыми структурными или функциональными заболеваниями сердца, такими как синдром Бругада или другие сердечные каналопатии, сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, блокада сердца или желудочковые аритмии. Если назначение ламотриджина таким пациентам клинически обосновано, перед началом применения препарата следует проконсультироваться с врачом-кардиологом.

Развитие у детей

Информация о влиянии ламотриджина на рост, половое созревание, а также когнитивное, эмоциональное и поведенческое развитие детей отсутствует.

Эпилепсия

Внезапное прекращение приема ламотриджина, как и других противоэпилептических средств, может спровоцировать увеличение частоты приступов. За исключением случаев, когда состояние пациента требует внезапного прекращения приема препарата (как, например, при появлении сыпи), дозу ламотриджина следует уменьшать постепенно, не менее 2 недель.

По опубликованным данным, тяжелые эпилептические приступы, включая эпилептический статус, могут вызывать рабдомиолиз, полиорганную недостаточность и синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, иногда с летальным исходом. Аналогичные случаи возможны и на фоне лечения ламотриджином. Может наблюдаться существенное клиническое ухудшение частоты возникновения приступов вместо улучшения состояния. У пациентов, имеющих более 1 типа приступов, улучшение контроля над одним типом приступов следует тщательно взвесить по сравнению с ухудшением контроля над другим типом приступов. Лечение ламотриджином может обострять миоклонические приступы.

Есть данные, что ответ на лечение комбинацией с индукторами ферментов слабее, чем на лечение комбинацией противоэпилептическими средствами, не индуцирующими ферменты. Причина этого не известна.

При лечении детей с типичными малыми эпилептическими приступами эффект достигается не у всех пациентов.

Биполярное расстройство

Дети и подростки (до 18 лет)

Лечение антидепрессантами связано с повышенным риском суицидальных побуждений и поведения у детей и подростков с большими депрессивными расстройствами и другими психическими расстройствами.

Лекарственное средство содержит лактозу, поэтому пациенты с наследственными редкими формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны применять препарат.

Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть практически свободно от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Риск, связанный с применением противоэпилептических препаратов в целом.

Женщинам детородного возраста требуется консультация специалиста. Когда женщина планирует беременность противоэпилептическую терапию, следует пересмотреть соответствующим образом. Если пациентка уже получает противоэпилептические препараты, необходимо избегать резкой отмены, поскольку это может привести к рецидиву эпилептических приступов, что может иметь серьезные последствия для женщины и плода. В любых случаях следует отдавать предпочтение монотерапии, поскольку применение комбинированной терапии ПЭП увеличивает риски развития врожденных пороков по сравнению с монотерапией в зависимости от применяемых ПЭП.

Риск, связанный с применением ламотриджина.

Беременность.

Большое количество данных о беременных женщинах, получавших монотерапию ламотриджином в течение первого триместра беременности (более 8700), не указывают на существенное повышение риска возникновения серьезных врожденных пороков развития, в том числе расщелины губы и неба. Исследования на животных показали эмбриофетальную токсичность.

Если терапия ламотриджином считается необходимой в период беременности, рекомендуется его применение в минимально возможной терапевтической дозе.

Ламотриджин оказывает слабое ингибиторное влияние на дигидрофолатредуктазу и поэтому теоретически может повысить риск нарушения эмбрионального развития путем уменьшения уровня фолиевой кислоты (см. раздел «Особенности применения»). Поэтому следует учесть необходимость приема фолиевой кислоты при планировании и в ранние сроки беременности.

Физиологические изменения во время беременности могут влиять на уровень ламотриджина и его терапевтический эффект. Были случаи уменьшения уровня ламотриджина в период беременности, что потенциально увеличивало риск потери контроля над приступами. После родов уровень ламотриджина может быстро увеличиться с возможным риском возникновения дозозависимых побочных реакций. Поэтому уровень ламотриджина в сыворотке крови следует проверять до, в период беременности и после родов. В случае необходимости дозу ламотриджина следует модифицировать для поддержания концентрации ламотриджина в сыворотке крови на уровне, который был до беременности, или адаптировать в соответствии с клиническим состоянием. Кроме того, после родов необходимо контролировать появление дозозависимых нежелательных явлений.

Период кормления грудью.

Сообщалось, что ламотриджин выделяется грудным молоком в вариабельных концентрациях. При этом уровень ламотриджина у грудного ребенка может достигать 50% соответствующего уровня у матери. Поэтому у некоторых детей, находившихся на грудном кормлении, уровень ламотриджина в сыворотке крови может достигать уровней, при которых возможен фармакологический эффект. В этой связи польза от кормления грудью должна быть сравнима с возможным риском возникновения побочных реакций у ребенка. Если женщина, получающая лечение ламотриджином, решает кормить грудью, необходимо тщательно наблюдать за малышом и отслеживать нежелательные явления, такие как седативный эффект, сыпь, недостаточный прирост массы тела.

Фертильность.

Исследования на животных не выявили влияния ламотриджина на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Доступные данные указывают на то, что эффект ламотриджина, связанный с координацией зрения, движения глаз, управлением телом и субъективный седативный эффект, не отличаются от такового в плацебо. При применении ламотриджина в клинических исследованиях сообщалось о побочных реакциях неврологического характера, таких как головокружение и диплопия, поэтому пациентам следует сначала оценить собственную реакцию на лечение ламотриджином, прежде чем сесть за руль автомобиля или работать с другими механизмами. Поскольку существует индивидуальная реакция на противоэпилептические лекарственные средства, пациенту следует проконсультироваться с врачом об особенностях управления автомобилем в этих случаях.

Лекарственное средство Ламотрин, таблетки, следует глотать целиком, не разжевывая и не разламывая.

Если расчетная доза ламотриджина (например, для лечения детей, страдающих эпилепсией, или пациентов с нарушением функции печени) не является кратной целым таблеткам, вводимая доза должна соответствовать ближайшему меньшему количеству целых таблеток.

При невозможности дозирования Ламотрин для детей необходимо применять ламотриджин в другой лекарственной форме и в соответствующей дозировке.

Повторное начало лечения.

Врачам следует оценить необходимость увеличения дозы до поддерживающей при возобновлении приема ламотриджина для пациентов, которые по какой-либо причине прекратили прием ламотриджина, поскольку риск развития серьезных сыпей связан с высокими начальными дозами и превышением рекомендуемой схемы увеличения дозы ламотриджина (см. раздел «Особенности применения»). Чем больше интервал после приема предварительной дозы, тем больше внимания нужно уделить режиму увеличения дозы до уровня поддерживающей дозы. Когда интервал после прекращения приема ламотриджина превысил в 5 раз время полувыведения (см. раздел «Фармакокинетика»), дозу ламотриджина увеличивают до поддерживающей дозы в соответствии с существующей схемой.

Не рекомендуется повторно начинать лечение ламотриджином, если лечение было прекращено в связи с появлением сыпи вследствие предварительного лечения ламотриджином. В таком случае при решении вопроса повторного назначения препарата необходимо учесть ожидаемую пользу и возможный риск лечения.

Эпилепсия.

Рекомендации по увеличению дозы и поддерживающие дозы для взрослых и детей от 13 лет (таблица 3), а также для детей от 2 до 12 лет (таблица 4) приведены ниже. Из-за риска развития сыпи не следует превышать начальную дозу и темп ее дальнейшего увеличения (см. раздел «Особенности применения»).

В случае прекращения применения сопутствующих ПЭП или добавления к схеме лечения других ПЭП/врачебных средств, содержащих ламотриджин, следует учитывать влияние, которое они могут оказать на фармакокинетику ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Таблица 3

Рекомендованная схема лечения эпилепсии для взрослых и детей от 13 лет.

Таблица 4

Дети от 2 до 12 лет: рекомендованная схема лечения эпилепсии (общая суточная доза в мг/кг массы тела/сутки)**.

**Если рассчитанная доза ламотриджина не может быть достигнута с помощью целых таблеток, дозу следует округлить до ближайшей целой таблетки.

Для обеспечения поддержания терапевтической дозы необходимо контролировать массу тела и изменять дозу в случае изменения массы тела. Вполне вероятно, что пациенты в возрасте от двух до шести лет нуждаются в поддерживающей дозе, приближающейся к верхней границе рекомендуемого диапазона.

Если эпилептический контроль достигается с помощью дополнительной терапии, применение сопутствующих ПЭП можно отменить и продолжить монотерапию ламотриджином.

Дети до 2 лет.

Информации по эффективности и безопасности применения ламотриджина как дополнительной терапии парциальных приступов у детей от 1 месяца до 2 лет недостаточно, поэтому лекарственное средство не рекомендуется применять в этой возрастной категории. Данные по применению ламотриджина детям до 1 месяца отсутствуют. Ламотриджин не рекомендуется для применения детям до 2 лет. Если на основании клинической необходимости принято решение о терапии ламотриджином, см. раздел «Особенности применения» и «Фармакологические свойства».

Биполярное расстройство.

Рекомендуемое увеличение дозы и поддерживающие дозы для взрослых старше 18 лет приведены в таблицах ниже. Схема перехода включает увеличение дозы ламотриджина до поддерживающей стабилизационной дозы в течение шести недель (таблица 5), после чего другие психотропные и/или противоэпилептические препараты могут быть отменены при клинической целесообразности (таблица 6). Схемы корректировки дозы после дополнительного назначения других психотропных лекарственных средств и/или ПЭП представлены в таблице 7. Из-за риска развития сыпи начальная доза и темп дальнейшего повышения дозы не должны превышаться (см. раздел «Особенности применения»).

Таблица 5

Взрослые (возраст от 18 лет): рекомендованная схема увеличения дозы до достижения поддерживающей стабилизационной суточной дозы при лечении биполярных расстройств

* Стабилизирующая доза может изменяться в зависимости от клинического эффекта.

Таблица 6

Взрослые (возраст от 18 лет): поддерживающая стабилизационная суточная доза после отмены применения сопутствующих лекарственных средств для лечения биполярных расстройств.

После достижения необходимой поддерживающей стабилизационной дозы другие психотропные препараты могут быть отменены в соответствии с приведенными ниже схемами.

* Доза может быть увеличена при необходимости до 400 мг/сутки.

Таблица 7

Взрослые (возраст от 18 лет): коррекция суточной дозы при дополнительном назначении других препаратов для пациентов с биполярными расстройствами.

Клинического опыта изменения дозировки ламотриджина при назначении других препаратов отсутствует.

Однако на основе данных по взаимодействию лекарственных средств могут быть рекомендованы следующие схемы.

Отмена ламотриджина у пациентов с биполярными расстройствами.

По данным клинических исследований, не отмечалось повышение частоты, степени тяжести или типа побочных реакций после внезапной отмены препарата по сравнению с плацебо. Поэтому прекратить прием лекарственного средства можно без постепенного уменьшения дозы.

Дети (до 18 лет).

Ламотриджин не рекомендуется для применения детям с биполярными расстройствами (до 18 лет), поскольку рандомизированные исследования отмены не продемонстрировали его значительной эффективности и показали повышение уровня суицидальности (см. раздел «Особенности применения»).

Общие рекомендации по дозировке для особых групп пациентов.

Женщины, применяющие гормональные контрацептивы.

Известно, что применение комбинации этинилэстрадиол/левоноргестрел (30 мкг/150 мкг) повышает клиренс ламотриджина примерно вдвое, что приводит к снижению уровня ламотриджина. После титрования может потребоваться применение более высоких поддерживающих доз ламотриджина (почти вдвое больших) для достижения максимального терапевтического ответа. В течение недели, когда препарат не принимался, наблюдалось двукратное повышение уровня ламотриджина. Дозозависимые побочные реакции не исключаются. Поэтому следует рассмотреть вопрос о применении контрацепции, не предусматривающей недели, когда препарат не принимается, как терапии первой линии (например, постоянный прием гормональных контрацептивов или негормональные методы; см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Начало приема гормональных контрацептивов пациентам, принимающим поддерживающие дозы ламотриджина и не принимающим индукторы глюкуронизации ламотриджина. Поддерживающую дозу ламотриджина в большинстве случаев нужно будет увеличить в 2 раза. Рекомендуется с начала лечения гормональными контрацептивами дозу ламотриджина увеличивать от 50 до 100 мг/сутки каждую неделю в соответствии с индивидуальным клиническим ответом на лечение. Увеличение дозы не должно превышать указанный уровень, если только согласно клиническому ответу на лечение такое увеличение дозы не потребуется.

Измерением концентрации ламотриджина в сыворотке крови до и после начала применения гормональных контрацептивов можно подтвердить, что базовая концентрация ламотриджина поддерживается. При необходимости дозу следует адаптировать. У женщин, принимающих гормональные контрацептивы, предусматривающие одну неделю неактивного лечения (неделю без применения таблеток), контроль уровня ламотриджина в сыворотке следует проводить в течение 3-й недели активного лечения, то есть с 15-го по 21-й день цикла приема таблеток. Необходимо рассмотреть возможность применения контрацептивных препаратов, не предусматривающих недели без приема таблеток, как терапии первой линии (например, постоянный прием гормональных контрацептивов или негормональные методы; см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Прекращение приема гормональных контрацептивов пациентами, уже принимающими поддерживающие дозы ламотриджина и не принимающими индукторы глюкуронизации ламотриджина. Поддерживающую дозу ламотриджина в большинстве случаев необходимо уменьшить до 50 % (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Рекомендуется суточную дозу ламотриджина постепенно уменьшать от 50 до 100 мг каждую неделю (не более 25 % общей дозы в неделю) в течение 3 недель, если в соответствии с индивидуальным клиническим ответом на лечение не будет указано иначе.

Измерением концентрации ламотриджина в сыворотке крови до и после начала применения гормональных контрацептивов можно подтвердить, что базовая концентрация ламотриджина поддерживается. При необходимости дозу следует адаптировать. У женщин, принимающих гормональные контрацептивы, предусматривающие одну неделю неактивного лечения (неделю без применения таблеток), контроль уровня ламотриджина в сыворотке следует проводить в течение 3-й недели активного лечения, то есть с 15-го по 21-й день цикла приема таблеток. Образцы для оценки уровня ламотриджина после постоянного прекращения приема контрацептива не собирают в течение первой недели после прекращения его приема.

Начало терапии ламотриджином у женщин, уже принимающих гормональные контрацептивы.

Повышение дозы должно соответствовать рекомендациям по стандартной дозе, приведенным в таблицах.

Начало и прекращение приема гормональных контрацептивов пациентами, уже принимающими поддерживающие дозы ламотриджина, а также принимают индукторы глюкуронизации ламотриджина.

Корректировка рекомендуемой поддерживающей дозы ламотриджина не обязательна.

Применение вместе с атазанавиром/ритонавиром.

Корректировка рекомендуемой дозы ламотриджина в случае его добавления в терапию атазанавиром/ритонавиром не обязательна.

У пациентов, которые уже применяют поддерживающие дозы лекарственного средства Ламотрин и не применяют индукторы глюкуронизации, дозу Ламотрин можно увеличивать, если добавляется лечение атазанавиром/ритонавиром, или уменьшать, если лечение атазанавиром/ритонавиром прекращается. Контроль уровня ламотриджина в плазме крови следует проводить до и в течение 2 недели после начала или прекращения применения атазанавира/ритонавира для определения необходимости корректировки дозы ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение с лопинавиром/ритонавиром.

Корректировка рекомендуемой дозы ламотриджина в случае его добавления в терапию лопинавиром/ритонавиром не обязательна.

Пациентам, которые уже принимают поддерживающие дозы ламотриджина и не принимают индукторы глюкуронизации, при дополнительном назначении лопинавира/ритонавира может потребоваться увеличение дозы ламотриджина, а в случае прекращения применения лопинавира/ритонавира – ее уменьшение. Мониторинг уровня ламотриджина в плазме следует проводить до и в течение 2 нед после начала или прекращения применения лопинавира/ритонавира для определения необходимости корректировки дозы ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты пожилого возраста (возраст от 65 лет).

Корректировка дозы препарата в соответствии с рекомендованной схемой не обязательна. Фармакокинетика ламотриджина в этой возрастной группе не отличается от таковой у пациентов младше 65 лет (см. раздел «Фармакокинетика»).

Печеночная недостаточность.

Начальную дозу, увеличение дозы и поддерживающую дозу необходимо уменьшить на 50 % у пациентов с умеренным (степень В по классификации Чайлд-Пью) и на 75 % – с тяжелым (степень С по классификации Чайлд-Пью) нарушением функций печени. . Увеличение дозы и поддерживающая доза корректируются по клиническому эффекту (см. раздел «Фармакокинетика»).

Почечная недостаточность.

При назначении ламотриджина пациентам с почечной недостаточностью следует соблюдать осторожность. Для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности начальную дозу ламотриджина устанавливают в соответствии с назначенными сопутствующими лекарственными средствами; Уменьшение поддерживающей дозы может быть эффективным для пациентов со значительными нарушениями функции почек (см. раздел «Особенности применения»).

Дети.

Действие ламотриджина в качестве монотерапии для лечения детей младше 2 лет или дополнительной терапии для лечения детей младше 1 месяца не изучалось. Эффективность и безопасность ламотриджина как дополнительной терапии парциальных приступов у детей от 1 месяца до 2 лет не установлены. Поэтому препарат не рекомендуется применять детям в этой возрастной категории.

Ламотриджин не показан для применения детям и подросткам (до 18 лет) с биполярными расстройствами из-за того, что эффективность препарата не была установлена ​​и в связи с повышенным риском суицидальных намерений (см. раздел «Особенности применения»).

Симптомы и признаки

Сообщалось о случаях острой передозировки (при приеме доз, в 10–20 раз превышавших максимальные терапевтические дозы), включая летальные случаи. Симптомами передозировки были: атаксия, нистагм, нарушение сознания, большие эпилептические приступы, кома. Также при передозировке сообщалось о расширении комплекса QRS (задержка внутрижелудочковой проводимости) и удлинении интервала QT. Расширение комплекса QRS до более 100 мсек может быть связано с более тяжелой токсичностью.

Лечение: Пациент необходимо госпитализировать в отделение интенсивной терапии для проведения соответствующей симптоматической и поддерживающей терапии. Необходимо применить терапию, направленную на снижение абсорбции (активированный уголь), если это необходимо. Дальнейшее лечение следует проводить в соответствии с клиническими показаниями, принимая во внимание потенциальное влияние на сердечную проводимость (см. раздел «Особенности применения»). Применение внутривенной липидной терапии можно рассмотреть для лечения кардиотоксичности, недостаточно реагирующей на бикарбонат натрия. Нет опыта применения гемодиализа для лечения передозировки. У шести добровольцев с почечной недостаточностью 20% ламотриджина было выведено из организма во время 4-часового сеанса гемодиализа.

Побочные реакции для показаний к лечению эпилепсии и биполярных расстройств, основанных на имеющихся данных контролируемых клинических исследований и другого клинического опыта, указаны в таблице ниже. Частотные категории получены в ходе контролируемых клинических исследований (монотерапии эпилепсии (обозначены как †) и биполярного расстройства (обозначены как §)). Если частотные категории по клиническим данным исследований эпилепсии и биполярного расстройства отличаются, применяется самая низкая частота. При отсутствии данных контролируемых клинических исследований частотные категории были получены из другого клинического опыта.

Для оценки частоты возникновения побочного действия использовалась такая классификация: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), редко (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/ 10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000); неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - кожная сыпь^5†§; нечасто – алопеция, реакция фоточувствительности; редко – синдром Стивенса-Джонсона^§; очень редко – токсический эпидермальный некролиз, реакция на лекарства с эозинофилией и системными проявлениями².

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень редко — гематологические отклонения (включающие нейтропению, лейкопению, анемию, тромбоцитопению, панцитопению, апластическую анемию и агранулоцитоз), гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (см. неизвестно – лимфаденопатия¹, псевдолимфома кожи.

Со стороны иммунной системы: очень редко – синдром гиперчувствительности²; неизвестно – гипогаммаглобулинемия.

Со стороны психики: часто – агрессивность, раздражительность; очень редко – тики (моторные и/или фонетические тики), галлюцинации и спутанность сознания; неизвестно – кошмары.

Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль^§; часто - сонливость^†§, бессонница^†, головокружение^†§, тремор^†, тревожное состояние^§; нечасто – атаксия^†; редко – нистагм^†, асептический менингит (см. раздел «Особенности применения»); очень редко – неустойчивость, расстройства движения, обострение болезни Паркинсона³, экстрапирамидные эффекты, хореоатетоз^†, увеличение частоты приступов.

Со стороны органов зрения: нечасто – диплопия^†, нечеткость зрения^†; редко – конъюнктивит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – тошнота^†, рвота^† и диарея^†, сухость во рту^§.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко – повышение показателей функциональных печеночных тестов, нарушение функции печени⁴, печеночная недостаточность.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: часто – артралгия^§; очень редко – волчанообразные реакции.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: неизвестно тубулоинтерстициальный нефрит, синдром тубулоинтерстициального нефрита и увеита.

Общие нарушения: часто – утомляемость^†, боль^§, боль в спине^§.

Описание отдельных нежелательных реакций

¹ Гематологические отклонения и лимфоденопатия могут быть связаны с реакцией лекарственного средства с эозинофилией и системными симптомами (DRESS)/синдромом гиперчувствительности (см. раздел «Особенности применения» и «Расстройства со стороны иммунной системы»).

² Также сообщалось, что сыпь является частью синдрома, также известного как DRESS. Это состояние связано с различными системными симптомами, включая лихорадку, лимфаденопатию, отек лица, отклонения в параметрах крови и нарушение функции печени и почек. Синдром может иметь разные степени тяжести и в редких случаях может приводить к диссеминированному внутрисосудистому свертыванию крови и полиорганной недостаточности. Важно отметить, что ранние признаки гиперчувствительности (например, лихорадка и лимфоаденопатия) могут появляться даже при отсутствии кожной сыпи. При наличии таких симптомов пациента следует немедленно обследовать и при отсутствии других причин отменить прием ламотриджина.

³ Эти реакции наблюдались в клинической практике при других клинических состояниях.

Было отмечено, что ламотриджин может усугублять симптомы паркинсонизма у пациентов с болезнью Паркинсона, и отдельные сообщения об экстрапирамидных эффектах и ​​хореоатетозе у пациентов без этого состояния.

⁴ Нарушение функции печени обычно ассоциируется с реакциями гиперчувствительности, но описаны частные случаи без выраженных симптомов гиперчувствительности.

⁵ В клинических исследованиях среди взрослых кожная сыпь наблюдалась у 8–12 % пациентов, принимавших ламотриджин, и у 5–6 % пациентов, принимавших плацебо. Сыпь была причиной отмены препарата у 2 % пациентов. Кожная сыпь имела макуло-папулезный характер, чаще всего возникала в течение восьми недель от начала лечения и исчезала после отмены ламотриджина (см. раздел «Особенности применения»). Сообщалось о возникновении тяжелых потенциально опасных для жизни кожных реакций, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и реакцию на лекарства с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS). Хотя большинство пациентов после отмены ламотриджина поправляются, у некоторых пациентов остаются необратимые рубцы; в редких случаях эти синдромы приводили к смерти (см. раздел «Особенности применения»).

Общий риск возникновения кожной сыпи, очевидно, тесно связан с:

• высокими начальными дозами ламотриджина и превышением рекомендуемой схемы увеличения дозы при терапии ламотриджином (см. раздел «Способ применения и дозы»);
• одновременным применением вальпроата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Также сообщалось, что кожная сыпь является частью синдрома гиперчувствительности, сопровождающегося разнообразными системными симптомами (см. «Расстройства со стороны иммунной системы»).

Существуют сообщения о снижении минеральной плотности костной ткани, остеопении, остеопорозе и переломах у пациентов, которые находятся на длительной терапии ламотриджином. Механизм, посредством которого ламотриджин влияет на костный метаболизм, не определен.

3 года.

Хранить в недоступном для детей месте в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

По 10 таблеток в блистере; по 1, 3 или 6 блистеров в картонной пачке.

По рецепту.

ООО «Фарма Старт».

Украина, 03124, г. Киев, бульвар Вацлава Гавела, 8