Леналидомид-Тева капсулы тв. по 2.5 мг №21

діюча речовина: леналідомід;

1 капсула тверда містить леналідоміду 2,5 мг або 5 мг, або 7,5 мг, або 10 мг, або 15 мг, або 20 мг, або 25 мг (що відповідає леналідоміду гідрохлориду гідрату 3,025 мг або 6,050 мг, або 9,075 мг, або 12,100 мг, або 18,150 мг, або 24,200 мг, або 30,250 мг);

допоміжні речовини:

вміст капсули: кремнію діоксид колоїдний безводний, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, тальк;

оболонка капсули по 2,5 мг або 10 мг, або 20 мг: желатин, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), індигокармін (Е 132);

оболонка капсули по 5 мг або 25 мг: желатин, титану діоксид (Е 171);

оболонка капсули по 7,5 мг: желатин, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172);

оболонка капсули по 15 мг: желатин, титану діоксид (Е 171), індигокармін (Е 132).

Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості:

капсули тверді по 2,5 мг: тверді непрозорі капсули з білим корпусом та штампом «2.5» чорного кольору та із зеленою кришечкою, містять порошок або спресований порошок майже білого або блідо-жовтого, або бежевого кольору;

капсули тверді по 5 мг: тверді непрозорі капсули з білим корпусом та штампом «5» чорного кольору та з білою кришечкою, містять порошок або спресований порошок майже білого або блідо-жовтого, або бежевого кольору;

капсули тверді по 7,5 мг: тверді непрозорі капсули з білим корпусом та штампом «7.5» чорного кольору та з кришечкою кольору слонової кістки, містять порошок або спресований порошок майже білого або блідо-жовтого, або бежевого кольору;

капсули тверді по 10 мг: тверді непрозорі капсули з корпусом кольору слонової кістки та штампом «10» чорного кольору та із зеленою кришечкою, містять порошок або спресований порошок майже білого або блідо-жовтого, або бежевого кольору;

капсули тверді по 15 мг: тверді непрозорі капсули з білим корпусом та штампом «15» чорного кольору та із синьою кришечкою, містять порошок або спресований порошок майже білого або блідо-жовтого, або бежевого кольору;

капсули тверді по 20 мг: тверді непрозорі капсули із синім корпусом та штампом «20» чорного кольору та із зеленою кришечкою, містять порошок або спресований порошок майже білого або блідо-жовтого, або бежевого кольору;

капсули тверді по 25 мг: тверді непрозорі капсули з білим корпусом та штампом «25» чорного кольору та з білою кришечкою, містять порошок або спресований порошок майже білого або блідо-жовтого, або бежевого кольору.

Антинеопластичні засоби та імуномодулятори. Імунодепресанти. Код АТХ L04A X04.

Фармакодинаміка.

Механізм дії леналідоміду складається з протипухлинних, антиангіогенних, проеритропоетичних та імуномодуляторних властивостей. Зокрема, леналідомід інгібує проліферацію деяких клітин гемопоетичних пухлин (у тому числі пухлинних плазмоцитів множинної мієломи і клітин з делеціями хромосоми 5), підсилює імунітет, опосередкований Т-клітинами і клітинами – природними кілерами (ПК), підвищує кількість ПК, Т-клітин; інгібує ангіогенез, блокуючи міграцію та адгезію ендотеліальних клітин і утворення мікросудин; підсилює вироблення фетального гемоглобіну завдяки CD34+ стовбуровим гемопоетичним клітинам та інгібує вироблення прозапальних цитокінів (наприклад, TNF-α і IL-6) моноцитами.

Леналідомід зв’язується безпосередньо з цереблоном, компонентом кулінового кільця комплексу ферменту E3 убіквітинлігази, до якого входить білок 1 (DDB1), що зв’язується з пошкодженою ДНК, кулін 4 (CUL4) і регулятор кулінів 1 (Roc1). При наявності леналідоміду цереблон зв’язує субстратні білки Aiolos та Ikaros, які є лімфоїдними транскрипційними факторами, що призводить до їхнього убіквітинування і наступної деградації, наслідком чого є цитотоксична та імуномодуляторна дія.

Фармакокінетика.

Леналідомід має асиметричний атом вуглецю, тому може існувати як оптично активні форми S(-) і R(+). Леналідомід виробляється як рацемічна суміш. Загалом леналідомід більш розчинний у органічних розчинниках, але виявляє найбільшу розчинність у буферному розчині 0,1N HCl.

Абсорбція

Після перорального прийому здоровими добровольцями натще леналідомід швидко всмоктується, при цьому максимальна концентрація у плазмі крові (С_max) досягається через 0,5-2,0 години після одноразового прийому. У пацієнтів, а також у здорових добровольців C_max і площа під кривою «концентрація-час» (AUC) підвищуються пропорційно збільшенню дози. Багаторазові дози не викликають помітної акумуляції лікарського засобу. У плазмі відносна експозиція S- та R-енантіомерів леналідоміду становить приблизно 56 % і 44 % відповідно.

Одночасне застосування із жирною та висококалорійною їжею у здорових добровольців знижує ступінь абсорбції, наслідком чого є приблизно 20 % зменшення AUC і 50 % зниження C_max у плазмі крові. Однак у основних реєстраційних дослідженнях множинної мієломи і мієлодиспластичних синдромів, де встановлювали ефективність і безпеку леналідоміду, лікарський засіб застосовували незалежно від вживання їжі. Отже, леналідомід можна застосовувати незалежно від вживання їжі.

Популяційний фармакокінетичний аналіз вказує на те, що показник пероральної абсорбції леналідоміду однаковий серед пацієнтів із множинною мієломою, мієлодиспластичним синдромом і мантійноклітинною лімфомою.

In vitro зв’язування (¹⁴С)-леналідоміду з білками плазми крові низьке із середнім зв’язуванням з білками плазми у пацієнтів із множинною мієломою і здорових добровольців 23 % і 29 % відповідно.

Леналідомід наявний у сім’яній рідині (<0,01 % від дози) після прийому його в дозі 25 мг/добу і не визначається у сім’яній рідині здорових добровольців через 3 дні після припинення прийому препарату.

Результати досліджень метаболізму у людини in vitro вказують на те, що леналідомід не метаболізується ферментами цитохрому P450. Це дозволяє припустити, що застосування леналідоміду з лікарськими засобами, які інгібують ферменти цитохрому P450, малоймовірно матиме своїм наслідком метаболічну взаємодію лікарських засобів у людини. Дослідження in vitro вказують на те, що леналідомід не має інгібіторного впливу на CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A або UGT1A1. Отже, малоймовірно, що леналідомід викликає будь-яку клінічно значущу взаємодію лікарських засобів при одночасному застосуванні із субстратами цих ферментів.

Дослідження in vitro вказують, що леналідомід не є субстратом білка резистентності раку молочної залози людини (БРРМЗ), транспортерів білка множинної лікарської резистентності (MRP) MRP1, MRP2 або MRP3, транспортерів органічних аніонів (OAT) OAT1 та OAT3, поліпептиду-транспортера органічних аніонів 1B1 (OATP1B1), транспортерів органічних катіонів (OCT) OCT1 і OCT2, білка екструзії лікарських засобів і токсинів (MATE) MATE1 і нового транспортера органічних катіонів (OCTN) OCTN1 і OCTN2.

Дослідження in vitro вказують на те, що леналідомід не має інгібіторного впливу на помпу, яка експортує жовчні кислоти людини (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 і OCT2.

Більша частина леналідоміду виводиться із сечею. Ниркове виведення у загальному кліренсі займає 90 % у осіб з нормальною функцією нирок, а 4 % леналідоміду виводиться з калом.

Леналідомід майже не метаболізується в організмі, оскільки 82 % його дози виводиться із сечею у незміненому вигляді. Гідроксиленалідомід і N-ацетил-леналідомід становлять 4,59 % і 1,83 % виведеної дози відповідно. Таким чином, нирковий кліренс перевищує швидкість гломерулярної фільтрації, тому процес виведення має до певної міри активний характер.

При прийомі в дозах 5-25 мг/добу період напіввиведення із плазми крові становить приблизно 3 години у здорових добровольців і 3-5 годин – у пацієнтів із множинною мієломою, мієлодиспластичним синдромом або мантійноклітинною лімфомою.

Не проводилось спеціальних клінічних досліджень для оцінки фармакокінетики леналідоміду в пацієнтів літнього віку. Популяційний фармакокінетичний аналіз охоплював людей віком від 39 до 85 років і вказує на те, що вік не впливає на кліренс леналідоміду (експозиція у плазмі крові). Оскільки у літніх людей функція нирок може знижуватися, слід виявляти обережність при виборі дози. Рекомендовано проводити моніторинг ниркової функції.

Фармакокінетику леналідоміду вивчали в осіб із порушеннями функції нирок, яке не викликане злоякісним новоутворенням. У цьому дослідженні було використано два методи для класифікації функції нирок: кліренс креатиніну сечі, виміряний упродовж 24 годин, і кліренс креатиніну за формулою Кокрофта-Голта. Результати вказують на те, що зі зниженням ниркової функції (< 50 мл/хв) загальний кліренс леналідоміду знижується пропорційно, наслідком чого є підвищення AUC. AUC підвищувалась приблизно у 2,5, 4 і 5 разів у осіб з помірною нирковою недостатністю, тяжкою нирковою недостатністю і термінальною нирковою недостатністю відповідно, порівняно з групою, в якій об’єднано осіб з нормальною функцією нирок і осіб з незначною нирковою недостатністю. Період напіввиведення леналідоміду підвищувався приблизно із 3,5 годин у осіб із кліренсом креатиніну > 50 мл/хв до більше ніж 9 годин у осіб зі зниженою нирковою функцією < 50 мл/хв. Однак порушення функції нирок не змінювало пероральну абсорбцію леналідоміду. C_max була однакова у здорових добровольців і пацієнтів із порушеннями функції нирок. Приблизно 30 % лікарського засобу в організмі виводилося під час 4‑годинного діалізу. Рекомендоване коригування дози у пацієнтів із порушеннями функції нирок описане у розділі «Спосіб застосування та дози».

Популяційний фармакокінетичний аналіз включав пацієнтів із незначними порушеннями функції печінки (N=16, загальний білірубін – від > 1 до ≤ 1,5 × ВМН (верхня межа норми) або АСТ > ВМН) і вказує на те, що незначне порушення функції печінки не впливає на кліренс леналідоміду (експозиція у плазмі крові). Немає доступних даних щодо пацієнтів із помірними і тяжкими порушеннями функції печінки.

Популяційний фармакокінетичний аналіз вказує, що маса тіла (33-135 кг), стать, раса і тип гематологічного злоякісного новоутворення (множинна мієлома) не мають клінічно релевантного впливу на кліренс леналідоміду у дорослих пацієнтів.

Множинна мієлома

Леналідомід-Тева як монотерапія показаний для підтримувальної терапії дорослих пацієнтів з уперше діагностованою множинною мієломою, яким було проведено трансплантацію аутологічних стовбурових клітин (ТАСК).

Леналідомід-Тева як комбінована терапія (див. розділ «Спосіб застосування та дози») показаний для лікування дорослих пацієнтів із множинною мієломою, які раніше не отримували лікування і яким не можна проводити трансплантацію.

Леналідомід-Тева у комбінації з дексаметазоном показаний для лікування дорослих пацієнтів із множинною мієломою, які отримали, принаймні, одну лінію терапії.

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Вагітні жінки.

Жінки, які здатні до дітонародження, за винятком випадків, коли можливе дотримання всіх необхідних умов Програми запобігання вагітності (див. розділи «Особливості застосування» і «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Капсули не можна відкривати або подрібнювати. При контакті порошку леналідоміду зі шкірою необхідно негайно і ретельно промити шкіру водою з милом. При контакті леналідоміду зі слизовими оболонками їх слід ретельно промити водою.

Невикористаний препарат або відходи слід повернути для безпечної утилізації згідно з місцевими вимогами.

Еритропоетичні засоби, а також інші засоби, які можуть підвищувати ризик тромбозу, наприклад препарати для замісної гормональної терапії, слід застосовувати з обережністю пацієнтам із множинною мієломою, які отримують леналідомід у комбінації з дексаметазоном (див. розділи «Особливості застосування» і «Побічні реакції»).

Пероральні контрацептиви

Досліджень взаємодії з пероральними контрацептивами не проводилось. Леналідомід не є індуктором ферментів. У дослідженні in vitro з гепатоцитами людини леналідомід у різних перевірених концентраціях не індукував CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 і CYP3A4/5. Тому при застосуванні тільки леналідоміду не очікується індукції, що призводить до зменшення ефективності лікарських засобів, зокрема гормональних контрацептивів. Однак відомо, що дексаметазон – слабкий або помірний індуктор CYP3A4, він також може впливати на інші ферменти, а також транспортери. Не можна виключати зменшення ефективності пероральних контрацептивів у період лікування. Слід вживати ефективних заходів для уникнення вагітності (див. розділи «Особливості застосування» і «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Варфарин

Одночасне застосування багаторазових доз по 10 мг леналідоміду не впливало на фармакокінетику разової дози R- і S-варфарину. Одночасне застосування разової дози 25 мг варфарину не впливало на фармакокінетику леналідоміду. Однак невідомо, чи існує взаємодія під час клінічного застосування (одночасне застосування з дексаметазоном). Дексаметазон – слабкий або помірний індуктор ферментів, його вплив на варфарин невідомий. Під час лікування рекомендується уважно контролювати концентрацію варфарину.

Дигоксин

Одночасне застосування з леналідомідом 10 мг 1 раз на добу підвищувало експозицію дигоксину в плазмі (0,5 мг, одноразова доза) на 14 % із 90 % ДІ (довірчий інтервал) [0,52‑28,2 %]. Невідомо, чи буде інший ефект при клінічному застосуванні (вищі дози леналідоміду та одночасне застосування з дексаметазоном). Тому під час лікування леналідомідом рекомендується моніторинг концентрації дигоксину.

Статини

Існує підвищений ризик рабдоміолізу при застосуванні статинів із леналідомідом, який може бути просто адитивним. Слід проводити розширений клінічний і лабораторний контроль, особливо під час перших тижнів лікування.

Дексаметазон

Одночасне застосування разової або багаторазових доз дексаметазону (40 мг 1 раз на добу) не має клінічно релевантного впливу на фармакокінетику багаторазових доз леналідоміду (25 мг 1 раз на добу).

Взаємодія з інгібіторами P-глікопротеїну (P-gp)

In vitro, леналідомід є субстратом P-gp, але не інгібітором P-gp. Одночасне застосування багаторазових доз потужного інгібітора P-gp хінідину (600 мг 2 рази на добу) або помірного інгібітора/субстрата P-gp темсиролімусу (25 мг) не має клінічно релевантного впливу на фармакокінетику леналідоміду (25 мг). Одночасне застосування леналідоміду не змінює фармакокінетику темсиролімусу.

Еритропоетичні засоби, а також інші засоби, які можуть підвищувати ризик тромбозу, наприклад препарати для замісної гормональної терапії, слід застосовувати з обережністю пацієнтам із множинною мієломою, які отримують леналідомід у комбінації з дексаметазоном (див. розділи «Особливості застосування» і «Побічні реакції»).

Пероральні контрацептиви

Досліджень взаємодії з пероральними контрацептивами не проводилось. Леналідомід не є індуктором ферментів. У дослідженні in vitro з гепатоцитами людини леналідомід у різних перевірених концентраціях не індукував CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 і CYP3A4/5. Тому при застосуванні тільки леналідоміду не очікується індукції, що призводить до зменшення ефективності лікарських засобів, зокрема гормональних контрацептивів. Однак відомо, що дексаметазон – слабкий або помірний індуктор CYP3A4, він також може впливати на інші ферменти, а також транспортери. Не можна виключати зменшення ефективності пероральних контрацептивів у період лікування. Слід вживати ефективних заходів для уникнення вагітності (див. розділи «Особливості застосування» і «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Варфарин

Одночасне застосування багаторазових доз по 10 мг леналідоміду не впливало на фармакокінетику разової дози R- і S-варфарину. Одночасне застосування разової дози 25 мг варфарину не впливало на фармакокінетику леналідоміду. Однак невідомо, чи існує взаємодія під час клінічного застосування (одночасне застосування з дексаметазоном). Дексаметазон – слабкий або помірний індуктор ферментів, його вплив на варфарин невідомий. Під час лікування рекомендується уважно контролювати концентрацію варфарину.

Дигоксин

Одночасне застосування з леналідомідом 10 мг 1 раз на добу підвищувало експозицію дигоксину в плазмі (0,5 мг, одноразова доза) на 14 % із 90 % ДІ (довірчий інтервал) [0,52‑28,2 %]. Невідомо, чи буде інший ефект при клінічному застосуванні (вищі дози леналідоміду та одночасне застосування з дексаметазоном). Тому під час лікування леналідомідом рекомендується моніторинг концентрації дигоксину.

Статини

Існує підвищений ризик рабдоміолізу при застосуванні статинів із леналідомідом, який може бути просто адитивним. Слід проводити розширений клінічний і лабораторний контроль, особливо під час перших тижнів лікування.

Дексаметазон

Одночасне застосування разової або багаторазових доз дексаметазону (40 мг 1 раз на добу) не має клінічно релевантного впливу на фармакокінетику багаторазових доз леналідоміду (25 мг 1 раз на добу).

Взаємодія з інгібіторами P-глікопротеїну (P-gp)

In vitro, леналідомід є субстратом P-gp, але не інгібітором P-gp. Одночасне застосування багаторазових доз потужного інгібітора P-gp хінідину (600 мг 2 рази на добу) або помірного інгібітора/субстрата P-gp темсиролімусу (25 мг) не має клінічно релевантного впливу на фармакокінетику леналідоміду (25 мг). Одночасне застосування леналідоміду не змінює фармакокінетику темсиролімусу.

Лікування леналідомідом необхідно проводити під наглядом лікаря із досвідом проведення протиракової терапії.

Для всіх показань, описаних нижче:

• Модифікація дози повинна проводитися на підставі клінічних та лабораторних даних (див. розділ «Особливості застосування»).
• При розвитку нейтропенії, тромбоцитопенії або інших видів токсичності 3 і 4 ступеня тяжкості, якщо вважається, що вони пов’язані із застосуванням леналідоміду, рекомендується модифікація дози у процесі лікування або рестарт лікування.
• У разі нейтропенії лікар повинен розглянути можливість призначення пацієнту факторів росту.
• Якщо з моменту пропущеного прийому препарату минуло менше 12 годин, пацієнт може прийняти цю пропущену дозу препарату. Якщо з моменту пропущеного прийому препарату минуло більше 12 годин, пацієнту не слід приймати пропущену дозу, наступну дозу слід прийняти наступного дня у звичний час.

Дозування

Уперше діагностована множинна мієлома

• Підтримувальна терапія леналідомідом пацієнтів, яким проведено ТАСК

Підтримувальну терапію леналідомідом слід починати після адекватного відновлення гематологічних показників після ТАСК у пацієнтів без ознак прогресування. Лікування леналідомідом не можна починати, якщо абсолютна кількість нейтрофілів (АКН) < 1,0 × 10⁹/л та/або кількість тромбоцитів < 75 × 10⁹/л.

Рекомендована доза

Рекомендована початкова доза леналідоміду – 10 мг перорально 1 раз на добу безперервно (з 1-го по 28-й день повторних 28-денних циклів), яку застосовують до прогресування хвороби або непереносимості. Після 3 циклів підтримувальної терапії леналідомідом дозу можна збільшити до 15 мг перорально 1 раз на добу, якщо доза переноситься.

Покрокове зниження дози

^а Після 3 циклів підтримувальної терапії леналідомідом дозу можна збільшити до 15 мг перорально 1 раз на добу, якщо доза переноситься.

Тромбоцитопенія

Нейтропенія

^а На розсуд лікаря, якщо нейтропенія – єдиний вид токсичності при будь-якому рівні дози, додати гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (ГКСФ) і підтримувати рівень дози леналідоміду.

• Леналідомід у комбінації з дексаметазоном до прогресування хвороби у пацієнтів, яким неможливо зробити трансплантацію

Лікування леналідомідом не можна починати, якщо АКН < 1,0 × 10⁹/л та/або кількість тромбоцитів < 50 × 10⁹/л.

Рекомендована доза

Рекомендована початкова доза леналідоміду – 25 мг перорально 1 раз на добу з 1-го по 21‑й дні повторних 28-денних циклів.

Рекомендована доза дексаметазону – 40 мг перорально 1 раз на добу у дні 1, 8, 15 і 22 повторних 28-денних циклів. Пацієнти можуть продовжувати терапію із застосуванням леналідоміду та дексаметазону до прогресування хвороби або непереносимості.

Покрокове зниження дози

^a Зниження дози для обох лікарських засобів можна проводити окремо.

Тромбоцитопенія

^a Якщо дозолімітуюча токсичність (ДЛТ) виникає на > день 15 циклу, застосування леналідоміду слід припинити принаймні до кінця поточного 28-денного циклу.

Нейтропенія

При гематологічній токсичності дозу леналідоміду можна повторно ввести на наступному вищому рівні (аж до початкової дози) після покращення функції кісткового мозку (відсутність гематологічної токсичності упродовж принаймні 2 послідовних циклів: АКН ≥1,5 × 10⁹/л при кількості тромбоцитів ≥ 100 × 10⁹/л на початку нового циклу).

Леналідомід у комбінації з мелфаланом і преднізоном з наступною підтримувальною терапією леналідомідом у пацієнтів, яким неможливо зробити трансплантацію

Лікування леналідомідом не можна починати, якщо АКН < 1,5 × 10⁹/л та/або кількість тромбоцитів < 75 × 10⁹/л.

Рекомендована доза

Рекомендована початкова доза леналідоміду – 10 мг перорально 1 раз на добу з 1-го по 21‑й день повторних 28-денних циклів впродовж максимум 9 циклів, мелфалану – 0,18 мг/кг перорально з 1-го по 4-й день повторних 28-денних циклів, преднізону – 2 мг/кг перорально з 1-го по 4-й день повторних 28-денних циклів. Пацієнти, які закінчили 9 циклів або які не можуть завершити комбіновану терапію через непереносимість, отримують монотерапію леналідомідом таким чином: 10 мг перорально 1 раз на добу з 1‑го по 21-й день повторних 28-денних циклів до прогресування хвороби.

Покрокове зниження дози

^а Якщо нейтропенія – єдиний вид токсичності при будь-якому рівні дози, додати ГКСФ і підтримувати рівень дози леналідоміду.

Тромбоцитопенія

Нейтропенія

^a Якщо пацієнт не отримує терапію ГКСФ, слід розпочати застосування ГКСФ. У день 1 наступного циклу продовжити ГКСФ за необхідності і підтримувати дозу леналідоміду, якщо нейтропенія – єдиний прояв ДЛТ. В іншому випадку на початку наступного циклу знизити дозу на один рівень.

Множинна мієлома із принаймні одним попереднім лікуванням

Лікування леналідомідом не можна починати, якщо АКН < 1,0 × 10⁹/л та/або кількість тромбоцитів < 75 × 10⁹/л або, залежно від інфільтрації кісткового мозку плазматичними клітинами, кількість тромбоцитів < 30 × 10⁹/л.

Рекомендована доза

Рекомендована початкова доза леналідоміду – 25 мг перорально 1 раз на добу з 1-го по 21‑й день повторних 28-денних циклів. Рекомендована доза дексаметазону 40 мг перорально 1 раз на добу у дні з 1-го по 4-й, з 9-го по 12-й, з 17-го по 20-й кожного 28‑денного циклу впродовж перших 4 циклів терапії, а потім 40 мг перорально 1 раз на добу у дні з 1-го по 4-й кожні 28 днів.

Лікар, який призначає лікування, повинен уважно оцінювати, яку дозу дексаметазону призначати, беручи до уваги стан пацієнта і вираженість захворювання.

Покрокове зниження дози

Тромбоцитопенія

Нейтропенія

Всі показання

При інших видах токсичності 3 і 4 ступеня тяжкості, які вважаються пов’язаними із застосуванням леналідоміду, слід припинити лікування і знову розпочати його в дозі наступного нижчого рівня, коли ступінь токсичності знизиться до ≤ ступеня 2, на розсуд лікаря.

При шкірних висипаннях ступеня 2 або 3 прийом леналідоміду слід припинити або перервати. Прийом леналідоміду необхідно припинити при ангіоневротичному набряку, висипаннях 4 ступеня, ексфоліативних або бульозних висипаннях або якщо є підозра на синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз або реакцію на препарат з еозинофілією та системними симптомами, не поновлювати після припинення застосування через ці реакції.

Особливі групи пацієнтів

Діти

Препарат не слід застосовувати дітям віком до 18 років з причин безпеки (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).

Пацієнти літнього віку

Наявні фармакокінетичні дані описані у розділі «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика». Леналідомід застосовували у клінічних дослідженнях пацієнтам із множинною мієломою віком до 91 року (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).

Оскільки у пацієнтів літнього віку ймовірність порушення функції нирок більша, дозу препарату слід підбирати дуже обережно, рекомендується здійснювати моніторинг функції нирок.

Уперше діагностована множинна мієлома: пацієнти, для яких трансплантація неможлива

Перед призначенням лікування слід уважно оглядати пацієнтів з уперше діагностованою множинною мієломою віком від 75 років (див. розділ «Особливості застосування»).

Для пацієнтів віком від 75 років, яким застосовують леналідомід у комбінації з дексаметазоном, початкова доза дексаметазону – 20 мг 1 раз на добу у дні 1, 8, 15 і 22 кожного 28‑денного циклу лікування.

Коригувати дозу для пацієнтів віком від 75 років, яким застосовують леналідомід у комбінації з мелфаланом і преднізоном, не потрібно.

У пацієнтів з уперше діагностованою множинною мієломою віком від 75 років, які застосовували леналідомід, частота серйозних небажаних реакцій і небажаних реакцій, які призводили до припинення застосування засобу, була вищою.

Комбінована терапія з леналідомідом гірше переносилась пацієнтами з уперше діагностованою множинною мієломою віком від 75 років порівняно з молодшими пацієнтами. Ці пацієнти частіше припиняли лікування через непереносимість (небажані явища 3 або 4 ступеня та серйозні небажані явища), порівняно з пацієнтами віком до 75 років.

Множинна мієлома: пацієнти з принаймні одним попереднім лікуванням

Відсоток пацієнтів із множинною мієломою віком від 65 років не мав значної відмінності між групами леналідоміду/дексаметазону і плацебо/дексаметазону. Не спостерігалося загальної різниці в безпеці та ефективності між цими та молодшими пацієнтами, але не можна виключати більшу схильність старших пацієнтів.

Пацієнти із порушеннями функції нирок

Леналідомід виводиться переважно нирками, пацієнти з більшим ступенем порушення функції нирок можуть погано переносити лікування (див. розділ «Особливості застосування»). Дозу препарату слід підбирати обережно, рекомендується здійснювати моніторинг функції нирок.

Для пацієнтів із легким ступенем порушення функції нирок і множинною мієломою не потрібна корекція дози. Нижче рекомендоване коригування дози на початку і під час терапії для пацієнтів із помірним і тяжким порушенням функції нирок або термінальною стадією ниркової недостатності.

Не існує досвіду досліджень ІІІ фази при термінальній стадії ниркової недостатності (CLcr < 30 мл/хв, необхідний діаліз).

Множинна мієлома

¹ Доза препарату може бути підвищена до 15 мг 1 раз на добу після 2 циклів терапії при відсутності відповіді на терапію і якщо пацієнт переносить терапію.

² У країнах, де наявні капсули по 7,5 мг.

Після початку лікування леналідомідом подальша модифікація дози у хворих з порушеннями функції нирок повинна базуватися на індивідуальній переносимості лікування, як вказувалося вище.

Пацієнти із порушеннями функції печінки

Леналідомід не вивчався у пацієнтів із порушеннями функції печінки, тому немає рекомендацій щодо корекції дози у цієї категорії хворих.

Спосіб застосування

Перорально.

Препарат слід приймати перорально приблизно у той само час у дні за розкладом. Капсули не можна відкривати, розламувати або розжовувати. Капсули потрібно ковтати цілими, найкраще з водою, незалежно від вживання їжі.

Рекомендується натискати лише з одного кінця капсули, щоб дістати її з блістера, таким чином знижуючи ризик деформації або розлому капсули.

Діти.

Препарат не слід застосовувати дітям віком до 18 років з причин безпеки.

Немає конкретного досвіду лікування при передозуванні леналідоміду у пацієнтів, незважаючи на те, що у дослідженнях з визначення діапазону доз частина пацієнтів отримувала дози до 150 мг, а в дослідженнях впливу одноразової дози деякі пацієнти отримували до 400 мг препарату. Токсичні прояви, що лімітують величину дози в цих дослідженнях, були виключно гематологічними. У разі передозування рекомендується симптоматична підтримувальна терапія.

Побічні реакції, що спостерігались у пацієнтів, яких лікували леналідомідом, подані за класами систем органів і частотою. У кожній категорії частоти побічні реакції подані в порядку зменшення тяжкості. За частотою побічні реакції розподілені на такі категорії: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); рідко (≥ 1/10000, < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000); частота невідома (неможливо оцінити за наявними даними).

Таблиця 1

Побічні реакції, про які повідомляли під час клінічних досліджень у пацієнтів із множинною мієломою, які отримували підтримувальне лікування леналідомідом

^◊ Небажані реакції, про які повідомляли як про серйозні у клінічних дослідженнях у пацієнтів із УДММ, яким зробили ТАСК.

^* Стосується тільки серйозних небажаних реакцій на препарат.

^{^} Див. опис вибраних небажаних реакцій.

^a «Пневмонія» – комбінований термін побічних реакцій, що охоплює такі терміни: бронхопневмонія, дольова пневмонія, пневмоцистна пневмонія, пневмонія, пневмонія, викликана Klebsiella pneumoniae, легіонелезна пневмонія, мікоплазменна пневмонія, пневмококова пневмонія, стрептококова пневмонія, вірусна пневмонія, розлади з боку легень, пневмоніт.

^b «Сепсис» – комбінований термін побічних реакцій, що охоплює такі терміни: бактеріальний сепсис, пневмококовий сепсис, септичний шок, стафілококовий сепсис.

^c «Периферична нейропатія» – комбінований термін побічних реакцій, що охоплює такі терміни: периферична нейропатія, периферична сенсорна нейропатія, полінейропатія.

^d «Тромбоз глибоких вен» – комбінований термін побічних реакцій, що охоплює такі терміни: тромбоз глибоких вен, тромбоз, венозний тромбоз.

Таблиця 2

Побічні реакції, про які повідомляли у клінічних дослідженнях у пацієнтів із множинною мієломою, яких лікували леналідомідом у комбінації з дексаметазоном, або з мелфаланом і преднізоном

^{^} Див. опис вибраних побічних реакцій.

^◊ Побічні реакції, про які повідомляли як про серйозні у клінічних дослідженнях у пацієнтів із множинною мієломою, яких лікували леналідомідом у комбінації з дексаметазоном або з мелфаланом і преднізоном.

⁺ Стосується лише серйозних небажаних реакцій на препарат.

^* Про плоскоклітинний рак шкіри повідомляли у клінічних дослідженнях у пацієнтів із мієломою, яких попередньо лікували, при порівнянні леналідоміду/дексаметазону з контрольною групою.

^** Про плоскоклітинний рак шкіри повідомляли у клінічних дослідженнях у пацієнтів з уперше виявленою мієломою, при порівнянні леналідоміду/дексаметазону з контрольною групою.

Таблиця 3

Побічні реакції, про які повідомляли у післяреєстраційному періоді у пацієнтів, яких лікували леналідомідом

^ Див. опис вибраних побічних реакцій.

Опис вибраних побічних реакцій

Тератогенність

Леналідомід – структурний аналог талідоміду. Талідомід – відома діюча речовина, яка чинить тератогенну дію на людину і викликає тяжкі вроджені вади, що загрожують життю. Леналідомід викликав у мавп дефекти, подібні до описаних для талідоміду. Якщо леналідомід застосовують у період вагітності, очікується тератогенний ефект у людини.

Нейтропенія і тромбоцитопенія

• Уперше діагностована множинна мієлома: пацієнти, які перенесли ТАСК і які отримують підтримувальну терапію леналідомідом

Застосування підтримувальної терапії леналідомідом після ТАСК пов’язують з вищою частотою виникнення нейтропенії 4 ступеня порівняно з плацебо (32,1 % проти 26,7 % [16,1 % проти 1,8 % після початку підтримувального лікування] у CALGB 100104 та 16,4 % проти 0,7 % у IFM 2005-02 відповідно). Побічні явища нейтропенії, що виникали під час лікування і призводили до припинення застосування леналідоміду, зафіксовано у 2,2 % пацієнтів у CALGB 100104 і 2,4 % пацієнтів у IFM 2005-02 відповідно. Про фебрильну нейтропенію 4 ступеня повідомляли з такою само частотою у групах підтримувального лікування леналідомідом порівняно з групами плацебо в обох дослідженнях (0,4 % проти 0,5 % [0,4 % проти 0,5 % після початку підтримувального лікування] у CALGB 100104 і 0,3 % проти 0 % у IFM 2005-02 відповідно).

Застосування підтримувальної терапії леналідомідом після ТАСК пов’язують з вищою частотою виникнення тромбоцитопенії 3 або 4 ступеня порівняно з плацебо (37,5 % проти 30,3 % [17,9 % проти 4,1 % після початку підтримувального лікування] у CALGB 100104 і 13,0 % проти 2,9 % у IFM 2005-02 відповідно).

• Уперше діагностована множинна мієлома: пацієнти, які не підлягають трансплантації і які отримують леналідомід у комбінації з низькою дозою дексаметазону

Застосування комбінації леналідоміду з нижчою дозою дексаметазону в пацієнтів з уперше діагностованою множинною мієломою пов’язують з нижчою частотою виникнення нейтропенії 4 ступеня (8,5 % у Rd і Rd18 порівняно з MPT (15 %). Фебрильна нейтропенія 4 ступеня спостерігалася нечасто (0,6 % у Rd і Rd18 порівняно з 0,7 % у MPT).

Застосування комбінації леналідоміду з низькою дозою дексаметазону в пацієнтів з уперше діагностованою множинною мієломою пов’язують з нижчою частотою виникнення тромбоцитопенії 3 і 4 ступеня (8,1 % у Rd і Rd18) порівняно з MPT (11 %).

• Уперше діагностована множинна мієлома: пацієнти, які не підлягають трансплантації і які отримують леналідомід у комбінації з мелфаланом і преднізоном

Застосування комбінації леналідоміду з мелфаланом і преднізоном у пацієнтів з уперше діагностованою множинною мієломою пов’язують з вищою частотою виникнення нейтропенії 4 ступеня (34,1 % у MPR+R/MPR+p) порівняно з MPp+p (7,8 %). Спостерігалась вища частота фебрильної нейтропенії 4 ступеня (1,7 % у MPR+R/MPR+p порівняно з 0,0 % у MPp+p).

Застосування комбінації леналідоміду з мелфаланом і преднізоном у пацієнтів з уперше діагностованою множинною мієломою пов’язують з більшою частотою виникнення тромбоцитопенії 3 і 4 ступеня (40,4 % у MPR+R/MPR+p) порівняно з MPp+p (13,7 %).

• Множинна мієлома: пацієнти з принаймні однією попередньою лінією лікування

Застосування комбінації леналідоміду з дексаметазоном у пацієнтів з множинною мієломою пов’язують з більшою частотою виникнення нейтропенії 4 ступеня (5,1 % у пацієнтів, яких лікують леналідомідом/дексаметазоном порівняно з 0,6 % у пацієнтів, які отримують плацебо/дексаметазон). Епізоди фебрильної нейтропенії 4 ступеня спостерігалися нечасто (0,6 % у пацієнтів, яких лікують леналідомідом/дексаметазоном порівняно з 0,0 % у пацієнтів, які отримують плацебо/дексаметазон).

Застосування комбінації леналідоміду з дексаметазоном у пацієнтів із множинною мієломою пов’язують з більшою частотою виникнення тромбоцитопенії 3 і 4 ступеня (9,9 % і 1,4 %, відповідно, у пацієнтів, яких лікують леналідомідом/дексаметазоном порівняно з 2,3 % і 0,0 % у пацієнтів, які отримують плацебо/дексаметазон).

Венозна тромбоемболія

Підвищений ризик тромбозу глибоких вен (ТГВ) і легеневої емболії пов’язують із застосуванням комбінації леналідоміду з дексаметазоном у пацієнтів з множинною мієломою і меншою мірою – у пацієнтів, яких лікують леналідомідом у комбінації з мелфаланом і преднізоном або у пацієнтів з множинною мієломою, мієлодиспластичними синдромами і мантійноклітинною лімфомою, які отримують монотерапію леналідомідом.

Одночасне застосування еритропоетичних засобів або ТГВ в анамнезі може також підвищувати у цих пацієнтів тромботичний ризик.

Інфаркт міокарда

Зафіксовано інфаркт міокарда у пацієнтів, які отримували леналідомід, зокрема у тих, у кого є відомі фактори ризику.

Геморагічні порушення

Геморагічні порушення вказані у декількох категоріях за класами систем органів: розлади з боку крові і лімфатичної системи; розлади з боку нервової системи (внутрішньочерепний крововилив); респіраторні, торакальні та медіастинальні розлади (кровотеча з носа); шлунково-кишкові розлади (кровотеча з ясен, гемороїдальна кровотеча, кровотеча з прямої кишки); розлади з боку нирок та сечовидільної системи (гематурія); травма, отруєння і процедурні ускладнення (забиття) і судинні розлади (екхімоз).

Алергічні реакції

Повідомляли про випадки алергічної реакції/ реакцій гіперчутливості. Можлива перехресна реакція між леналідомідом і талідомідом.

Серйозні шкірні реакції

Є повідомлення про серйозні шкірні реакції під час лікування леналідомідом, зокрема випадки синдрому Стівенса-Джонсона, токсичного епідермального некролізу, реакції на препарат з еозинофілією та системними симптомами (DRESS). Пацієнти із тяжкими шкірними висипаннями в анамнезі, пов’язаними з лікуванням талідомідом, не повинні застосовувати леналідомід.

Первинно-множинні злоякісні пухлини

У клінічних дослідженнях леналідоміду/дексаметазону порівняно з контрольною групою у пацієнтів з мієломою, які попередньо отримували лікування, переважно визначали базальноклітинний або плоскоклітинний рак шкіри.

Гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ)

• Множинна мієлома

Випадки ГМЛ спостерігали у клінічних дослідженнях уперше діагностованої множинної мієломи у пацієнтів, які отримували лікування леналідомідом у комбінації з мелфаланом або одразу після ВДМ/ТАСК. Це підвищення не спостерігалось у клінічних дослідженнях уперше діагностованої множинної мієломи у пацієнтів, які приймали леналідомід у комбінації з низькою дозою дексаметазону порівняно з талідомідом у комбінації з мелфаланом і преднізоном.

Розлади з боку печінки

Повідомляли про такі побічні реакції в післяреєстраційному періоді (частота невідома): гостра печінкова недостатність і холестаз (обидва потенційно з летальним наслідком), токсичний гепатит, цитолітичний гепатит, змішаний цитолітичний/холестатичний гепатит.

Рабдоміоліз

Спостерігалися рідкісні випадки рабдоміолізу, деякі з них – коли леналідомід застосовували разом зі статином.

Розлади з боку щитовидної залози

Повідомляли про випадки гіпотиреозу і гіпертиреозу.

Реакція транзиторного погіршення клінічних проявів пухлини (РТПП) і СЛП

У дослідженні MCL-002 приблизно у 10 % пацієнтів, яких лікували леналідомідом, виявляли РТПП порівняно з 0 % у контрольній групі. Більшість явищ сталося у циклі 1, всі були оцінені як пов’язані з лікуванням, більшість повідомлень стосувалося ступеня 1 або 2. Пацієнти з високим МПІ (міжнародним прогностичним індексом) у діагнозі або великою пухлинною масою (принаймні одна пухлина, що ≥ 7 см у найдовшому діаметрі) на початку лікування можуть мати ризик РТПП. У дослідженні MCL-002 про СЛП повідомляли у одного пацієнта в кожній із двох груп лікування. У додатковому дослідженні MCL-001 приблизно у 10 % пацієнтів виникав РТПП; всі повідомлення стосувалися ступеня 1 або 2 за тяжкістю і всі було оцінено як пов’язані з лікуванням. Більшість явищ сталося у циклі 1. Не було повідомлень про СЛП у дослідженні MCL-001.

Шлунково-кишкові розлади

Під час лікування леналідомідом повідомляли про перфорації шлунково-кишкового тракту. Перфорації шлунково-кишкового тракту можуть призводити до септичних ускладнень і можуть пов’язуватися з летальним наслідком.

3 роки.

Лікарський засіб не потребує спеціальних умов зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці.

По 21 капсулі у блістері, по 1 блістеру в коробці. По 7 капсул у блістері, по 3 блістери в коробці.

За рецептом.

ПЛІВА Хрватска д.о.о.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Прілаз баруна Філіповича 25, 10000 Загреб, Хорватія.