Линпарза инструкция и цена в аптеках

Цены в аптеках

Склад

діюча речовина: олапариб;

1 капсула тверда містить 50 мг олапарибу;

допоміжні речовини: лаурилмакрогол-32 гліцериди, гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), геланова камедь (Е 418), калію ацетат, шелак, заліза оксид чорний (Е 172).

Лікарська форма

Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості: капсули від білого до майже білого кольору, розмір 0, марковані ‘OLAPARIB 50 mg’ та логотипом AstraZeneca, напечатані чорними чорнилами.

Фармакотерапевтична група

Протипухлинні засоби. Інші протипухлинні лікарські засоби. Код АТХ L01X X46.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії та фармакодинамічні ефекти

Олапариб – це потужний інгібітор полі(АДФ-рибози)-полімераз людини (PARP-1, PARP-2 і PARP-3), який пригнічує ріст певних пухлинних клітин in vitro та ріст пухлин in vivo при застосуванні окремо або у комбінації з традиційними препаратами хіміотерапії.

PARP необхідні для ефективної репарації одноланцюгових розривів ДНК, і важливий аспект PARP-індукованої ДНК-репарації потребує, щоб після модифікації хроматину PARP модифікувала сама себе та від’єдналася від ДНК для полегшення доступу ферментам, які здійснюють ексцизійну репарацію шляхом видалення пошкоджених азотистих основ (BER). Коли олапариб з’єднується з активним сайтом ДНК-асоційованої PARP, вона перешкоджає від’єднанню PARP, фіксуючи її на ДНК і таким чином блокуючи репарацію. У клітинах, у яких відбувається реплікація, це призводить до дволанцюгових розривів ДНК, коли реплікаційна вилка зустрічається з адуктом PARP-ДНК. У нормальних клітинах репарація таких дволанцюгових розривів ДНК відбувається шляхом гомологічної рекомбінації, для якої потрібні функціональні гени BRCA1 та BRCA2. У разі відсутності функціональних генів BRCA1 або BRCA2 репарація дволанцюгового розриву ДНК шляхом гомологічної рекомбінації неможлива. Натомість активуються альтернативні, ненадійні шляхи, такі як негомологічне з’єднання кінців, що призводить до зростання нестабільності геному. Після кількох циклів реплікації геномна нестабільність може досягти надмірного рівня та призвести до загибелі ракової клітини, оскільки такі клітини мають більшу кількість ДНК-пошкоджень, ніж нормальні клітини. 

У моделях недостатності BRCA in vivo застосування олапарибу після терапії препаратами платини затримувало прогресування пухлини та дозволяло збільшити загальну виживаність порівняно із застосуванням препаратів платини окремо.

Виявлення мутацій BRCA

Пацієнтам можна застосовувати препарат Лінпарза, якщо у них встановлена або підозрюється шкідлива мутація BRCA (тобто мутація, що порушує нормальну функцію гена) – гермінальна або соматична, у клітинах пухлини (за результатами належно валідизованого методу).

Клінічна ефективність

Безпеку та ефективність олапарибу як засобу підтримуючої терапії пацієнтів із чутливим до препаратів платини рецидивуючим серозним раком яєчників високого ступеня злоякісності, в тому числі раком фаллопієвих труб або первинним перитонеальним раком, після застосування однієї або більше схем терапії із препаратами платини оцінювали у рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні фази ІІ (дослідження 19). У дослідженні порівнювали ефективність підтримуючої терапії олапарибом, який застосовували до прогресування хвороби, із відсутністю підтримуючого лікування на прикладі 265 пацієнтів (136 у групі олапарибу, 129 – у групі плацебо) із чутливим до препаратів платини рецидивуючим раком яєчників, у яких вдалося досягти повної (ПВ) або часткової відповіді (ЧВ), встановленої за Критеріями оцінки відповіді при солідних пухлинах (RECIST), та/або рівня CA-125 за визначенням Міжнародної інтергрупи гінекологічного раку (Gynecologic Cancer InterGroup (GCIG) (зниження рівня CA-125 щонайменше на 50 % порівняно з останньою пробою перед початком лікування, підтвердження результату через 28 днів) після завершення однієї або більше схем хіміотерапії із застосуванням препаратів платини. Головною кінцевою точкою була виживаність без прогресування (ВБП), що визначалася дослідником за критеріями RECIST 1.0. Вторинними кінцевими точками ефективності були загальна виживаність (ЗВ), частота контролю захворювання, що визначалася як підтверджена ПВ/ЧВ + СХ (стабілізація захворювання), якість життя, зумовлена станом здоров’я, та симптоми захворювання. Також був виконаний експлоративний аналіз часу до початку першої наступної терапії або летального наслідку (ЧПНТ) та часу до початку другої наступної терапії або летального наслідку (ЧДНТ – апроксимація ВБП2).

У дослідження включали лише пацієнтів із частково чутливим (тривалість безплатинового періоду 6-12 місяців) або чутливим (тривалість безплатинового періоду > 12 місяців) до препаратів платини рецидивуючим раком, які перебували у стадії ремісії після завершення останньої хіміотерапії із застосуванням препаратів платини. Попереднє застосування олапарибу або інших інгібіторів PARP не дозволялося. Попередня терапія бевацизумабом була дозволена, крім випадків, коли цей лікарський засіб входив до схеми лікування, що застосовувалися безпосередньо перед рандомізацією. Повторна терапія олапарибом після прогресування хвороби на тлі його застосування не дозволялась.

Медіана часу від завершення останньої схеми хіміотерапії із препаратами платини до рандомізації пацієнтів у дослідження становила 40 днів. У середньому пацієнти раніше проходили 3 схеми хіміотерапії (від 2 до 11) та 2,6 схеми (від 2 до 8) хіміотерапії із препаратами платини. Інтервал без застосування препаратів платини становив >12 місяців у 60% та >6-12 місяців у 40% пацієнтів. Відповідь на попередню хіміотерапію із препаратами платини була повною у 45% та частковою у 55% пацієнтів. У групах олапарибу та плацебо 6% і 5% пацієнтів відповідно раніше вже отримували бевацизумаб.

Тривалість лікування у групі олапарибу була довшою, ніж у групі плацебо. У групі олапарибу препарат протягом ≥ 2 років застосовували загалом 32 пацієнти (23,5 %), у групі плацебо – 5 пацієнтів (3,9 %). Лікування ≥ 5 років загалом отримували 18 (13,2%) пацієнтів у групі олапарибу порівняно з 1 (0,8%) пацієнтом у групі плацебо.

Була досягнута головна мета дослідження: продемонстровано статистично значуще покращення ВБП при застосуванні олапарибу порівняно з плацебо у загальній популяції з відношенням ризиків (ВР) 0,35 (95 % ДІ 0,25-0,49; p<0,00001; медіана 8,4 місяця для олапарибу порівняно з 4,8 місяця для плацебо). На момент остаточного аналізу ЗВ (дата припинення збору даних [DCO] 09 травня 2016 р.) при зрілості даних 79%, ВР олапарибу порівняно з плацебо становило 0,73 (95% ДІ 0,55-0,95; р=0,02138 [не відповідає попередньо визначеному рівню значущості <0,0095]; медіана 29,8 місяця для олапарибу порівняно з 27,8 місяця для плацебо).

Попередньо запланований аналіз підгруп за статусом мутації BRCA виявив, що у підгрупі пацієнтів із раком яєчників та мутацією BRCA (n=136, 51,3 %) клінічна ефективність підтримуючої монотерапії олапарибом була найбільшою. На момент включення не вимагалося підтвердження мутації BRCA1/2 (у деяких пацієнток статус щодо мутації BRCA був визначений ретроспективно); у 10 пацієнток з групи олапарибу та 10 пацієнток з групи плацебо було визначено наявність соматичної мутації BRCA1/2. Для аналізу підгруп стратегія множинних тестувань не застосовувалася.

У пацієнтів із мутацією BRCA (n=136) спостерігалося статистично значуще покращення ВБП, ЧПНТ та ЧДНТ. Медіана покращення ВБП у групі олапарибу була на 6,9 місяця більше, ніж у групі плацебо (ВР = 0,18; 95 % ДІ 0,10-0,31; p<0,00001; медіана: 11,2 місяця та 4,3 місяця відповідно). ВБП, визначена за оцінкою дослідника, узгоджувалась із ВБП, визначеною за результатами засліпленої централізованої оцінки даних рентгенологічного обстеження. На момент остаточного аналізу (DCO 09 травня 2016 р.) період часу від рандомізації до початку першої наступної терапії або летального наслідку (ЧПНТ) у групі олапарибу був на 9,4 місяця довше, ніж у групі плацебо (ВР = 0,33; 95 % ДІ 0,22-0,49; p<0,00001; медіана: 15,6 місяця та 6,2 місяця відповідно). Період часу від рандомізації до початку другої наступної терапії або летального наслідку (ЧДНТ) у групі олапарибу був на 6,1 місяця довше, ніж у групі плацебо (ВР = 0,43; 95 % ДІ 0,29-0,64; p=0,00003; медіана: 21,4 місяця та 15,3 місяця відповідно). Для вторинної кінцевої точки ЗВ, ВР олапарибу порівняно з плацебо становило 0,62 (95 % ДІ 0,42-0,93; p=0,02140; медіана: 34,9 місяця та 30,2 місяця відповідно) (Таблиця 1). У групі лікування олапарибом 28,4% пацієнтів залишалися на лікуванні ≥2 років і 14,9% пацієнтів – ≥5 років. У групі лікування плацебо 8,1% пацієнтів залишалися на лікуванні ≥2 років і 1,6% пацієнтів – ≥5 років. У популяції пацієнтів із мутацією BRCA частота контролю захворювання на тижні 24 становила 57 % та 24 % у групах олапарибу та плацебо відповідно.

Не спостерігалося статистично значущої різниці між групами олапарибу та плацебо за оцінкою пацієнтами симптомів або якістю життя, зумовленою станом здоров’я, за показниками покращання та погіршення індексу вираженості симптомів раку яєчників (Ovarian Symptom Index (FOSI) за відповідним опитувальником FACT [функціональної оцінки терапії раку]/ Національної онкологічної мережі, США [NCCN, USA]), показником результатів дослідження (Trial Outcome Index [TOI]) та опитувальником функціональної оцінки терапії раку для загальної оцінки раку яєчників (Functional Analysis of Cancer Therapy – Ovarian total score [FACT-O total]).

Основні дані з ефективності препарату у популяції пацієнтів із мутаціями BRCA, отримані у дослідженні 19, зазначені у таблиці 1.

Таблиця 1. Основні дані з ефективності препарату при застосуванні пацієнтам із чутливим до препаратів платини рецидивним раком яєчників і мутаціями BRCA, отримані у дослідженні 19.

ВБП (DCO 30 червня 2010 р.)
N
(подій/пацієнтів)
(%)
Медіана ВБП
(місяців)
ВРа
95 % ДІ
р-значення*
(двобічне)
Олапариб 400 мг двічі на добу
26/74 (35)
11,2
0,18
0,10-0,31
<0,00001
Плацебо
46/62 (74)
4,3
ЧДНТ – апроксимація ВБП2 (DCO 09 травня 2016 р.)
N
Медіана ЧДНТ
(місяців)
ВРа
95 % ДІ
р-значення*
(двобічне)
Олапариб 400 мг двічі на добу
53/74 (72)
21,4
0,43
0,29-0,64
0,00003
Плацебо
56/62 (90)
15,3
ЗВ
(73 % зрілості) (DCO 09 травня 2016 р.)
N
Медіана ЗВ
(місяців)
ВРа
95 % ДІ
р-значення*
(двобічне)
Олапариб 400 мг двічі на добу
49/74 (66)
34,9
0,62
0,42-0,93
0,02140
Плацебоb
50/62 (81)
30,2

 

*Для аналізу за підгрупами стратегія множинних тестувань не застосовувалася.

aВР – відношення ризиків. Значення < 1 свідчить про перевагу олапарибу. Аналіз проводили за допомогою моделі пропорційних ризиків Кокса із такими факторами, як лікування, етнічне походження, чутливість до препаратів платини і відповідь на останню терапію препаратами платини.

bПриблизно одна чверть пацієнтів групи плацебо, які мали мутацію BRCA (14/62; 22,6 %), отримали подальшу терапію інгібітором PARP.

N – Кількість випадків/кількість рандомізованих пацієнтів; ЗВ – загальна виживаність, ВБП – виживаність без прогресування захворювання, ДІ – довірчий інтервал; DCO – дата припинення збору даних; ЧДНТ – час від рандомізації до початку другої наступної терапії або летального наслідку.

У дослідженні 19 у 20 пацієнтів була виявлена соматична мутація BRCA (наявність мутації у клітинах пухлини, але ген дикого типу у гаметоцитах). Згідно з обмеженими даними щодо таких пацієнтів із соматичною мутацією BRCA (sBRCA) у клітинах пухлини, зареєстрована кількість випадків прогресування захворювання або летального наслідку у групі олапарибу була меншою, ніж у групі плацебо (таблиця 2).

Таблиця 2. Узагальнені дані з виживаності без прогресування захворювання та загальної виживаності учасників дослідження 19 із мутацією sBRCA

 
N подій/пацієнтів
(%)
Виживаність без прогресування захворювання
 
Олапариб 400 мг двічі на добу
3/10 (30 %)
Плацебо
8/10 (80 %)
Загальна виживаність
 
Олапариб 400 мг двічі на добу
6/10 (60%)
Плацебо
8/10 (80 %)

Діти

Європейське агентство лікарських засобів дозволило не подавати результати досліджень із застосування Лінпарзи в усіх підгрупах пацієнтів дитячого віку із карциномою яєчників (крім рабдоміосаркоми та герміногенних пухлин) (інформація про застосування препарату пацієнтам дитячого віку наведена у розділі «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетика.

При застосуванні олапарибу у капсулах у дозі 400 мг двічі на добу уявний плазмовий кліренс становить ~8,6 л/год, уявний об’єм розподілу ~167 л, а термінальний період напіввиведення – 11,9 години.

Всмоктування

Після перорального застосування олапарибу у формі капсул препарат швидко всмоктується; максимальні концентрації у плазмі крові зазвичай досягаються через 1-3 години після прийому. При багаторазовому застосуванні вираженої акумуляції препарату не спостерігається; рівноважний стан досягається через ~3-4 доби.

Супутній прийом їжі уповільнює швидкість (tmax подовжується на 2 години) і незначним чином збільшує ступінь всмоктування олапарибу (AUC зростає приблизно на 20 %). Тому Лінпарзу рекомендується приймати щонайменше через 1 годину після їди та утримуватися від їжі протягом 2 годин після прийому препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл

In vitro зв’язування з білками при клінічно релевантних концентраціях 10 мкг/мл становить приблизно 82%.

In vitro зв’язування олапарибу з білками плазми людини було дозозалежним; зв’язана фракція становила приблизно 91% при концентрації 1 мкг/мл, знижуючись до 82% при 10 мкг/мл і до 70% при 40 мкг/мл. У розчинах очищених протеїнів фракція олапарибу, зв’язана з альбуміном, становила приблизно 56% і не залежала від концентрацій олапарибу. За результатами такого ж аналізу фракція, зв’язана з альфа-1 кислим глікопротеїном, становила 29% при концентрації 10 мкг/мл з тенденцією до зниження зв’язування при більш високих концентраціях.

Біотрансформація

In vitro було показано, що за метаболізм олапарибу відповідає переважно CYP3A4/5.

Після перорального застосування 14C-олапарибу пацієнтам більша частина циркулюючої у плазмі радіоактивної мітки припадала на незмінений олапариб (70 %), який також був основним компонентом, виявленим у сечі та калі (15 % та 6 % від дози відповідно). Олапариб зазнає значного метаболізму. Основну його частину складають реакції окиснення, ряд продуктів яких у подальшому зазнає глюкуронідної або сульфатної кон’югації. У плазмі, сечі та калі було виявлено до 20, 37 та 20 метаболітів відповідно, більшість із них становила < 1 % введеної дози. Основними циркулюючими у крові компонентами були сполука піперазин-3-ол із розімкнутим кільцем та два продукти моноокиснення (~10% кожен), один із яких був також основним метаболітом, виявленим у випорожненнях (6 % та 5 % від радіоактивності, виведеної відповідно із сечею та калом).

In vitro олапариб слабко пригнічував або не чинив жодного інгібуючого впливу на UGT2B7 чи CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 або 2E1, і не очікується, що препарат чинитиме клінічно значущий, залежний від часу пригнічувальний вплив на будь-який із ферментів цитохрому.

In vitro олапариб інгібував UGT1A1, однак результати симуляції на моделі PBPK демонструють, що цей вплив не є клінічно значущим. In vitro олапариб є субстратом ефлюксного транспортера P-gp, однак малоймовірно, що це буде мати клінічну значущість (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Дані досліджень іn vitro також вказують на те, що олапариб не є субстратом OATP1B1, OATP1B3, OCT1, BCRP або MRP2 і не інгібує OATP1B3, OAT1 або MRP2.

Виведення

Після прийому разової дози 14C-олапарибу ~ 86 % радіоактивної мітки виводилося протягом 7-денного періоду збору даних, ~ 44 % із сечею і ~ 42 % із калом. Переважна кількість речовини була виведена у вигляді метаболітів.

Особливі групи пацієнтів

У популяційних фармакокінетичних аналізах вік, маса тіла або етнічна належність пацієнтів (включаючи пацієнтів європеоїдної раси та японців) не були значущими коваріатами.

Порушення функції нирок

У пацієнтів з легким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 51−80 мл/хв.) AUC була вищою на 24 %, а Cmax – на 15 % порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Корекція дозування препарату Лінпарза у пацієнтів з легким порушенням функції нирок не потрібна.

У пацієнтів з помірним порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 31−50 мл/хв.) AUC була вищою на 44 %, а Cmax – на 26 % порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Рекомендується коригувати дозу препарату Лінпарза для лікування пацієнтів з помірним порушенням функції нирок.

Дані щодо застосування препарату пацієнтам з тяжким порушенням або термінальною стадією ниркової недостатності (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) відсутні.

Порушення функції печінки

У пацієнтів з легким порушенням функції печінки (клас А за Чайлдом–П’ю) AUC була вищою на 15 %, а Cmax – на 13 %, а у пацієнтів з помірним порушенням функції печінки (клас В за Чайлдом–П’ю) AUC зростала на 8%, а Сmax знижувалася на 13% порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки. Корекція дозування препарату Лінпарза не потрібна пацієнтам з легким або помірним порушенням функції печінки. Дані щодо пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки відсутні (клас С за Чайлдом–П’ю).

Діти

Досліджень фармакокінетики олапарибу у дітей не проводили.

Доклінічні дані з безпеки

Генотоксичність

Олапариб не виявляв мутагенних властивостей, проте чинив кластогенну дію у клітинах ссавців in vitro. При пероральному введенні щурам олапариб індукував утворення мікроядер у кістковому мозку. Така кластогенна активність узгоджується з відомими фармакологічними властивостями олапарибу та свідчить про можливість генотоксичної дії у людини.

Токсичність при багаторазовому застосуванні

У дослідженнях токсичності препарату при його багаторазовому пероральному застосуванні щурам та собакам протягом періоду до 6 місяців добові дози олапарибу переносилися добре. Основним органом-мішенню у тварин обох видів був кістковий мозок, токсичний вплив на який супроводжувався змінами периферичних гематологічних показників. Ці зміни були зворотними впродовж 4 тижнів після припинення введення препарату. У щурів також були відмічені незначні дегенеративні зміни шлунково-кишкового тракту. Ці зміни виникали при експозиціях препарату нижчих, за ті, що спостерігаються у клінічних умовах.

Дослідження з використанням клітин червоного кісткового мозку людини показали, що безпосередня експозиція олапарибу може зумовлювати токсичний вплив на клітини кісткового мозку в аналізах ex vivo.

Токсичний вплив на репродуктивну функцію

У дослідженні фертильності самиць при застосуванні препарату щурам до імплантації ембріонів, незважаючи на подовження періоду еструсу у деяких тварин, впливу на здатність до спарювання та частоту вагітності не спостерігалося. Однак ембріофетальна виживаність була дещо знижена.

У дослідженнях ембріофетального розвитку на прикладі щурів при застосуванні олапарибу у дозах, що не чинили значного токсичного впливу на материнський організм, спостерігалося зменшення ембріофетальної виживаності, зменшення маси плода та виникнення вад розвитку, в тому числі значних вад розвитку очей (наприклад, анофтальмії, мікрофтальмії), вад розвитку хребта/ребер, внутрішніх органів і скелета.

Канцерогенність

Досліджень канцерогенності олапарибу не проводили.

Показання

Препарат Лінпарза призначати як монотерапію для підтримуючого лікування дорослих пацієнток із чутливим до препаратів платини рецидивуючим серозним епітеліальним раком яєчників, фаллопієвих труб або первинним перитонеальним раком високого ступеня злоякісності із мутацією гена BRCA (гермінальною та/або соматичною), у яких вдалося досягти повної або часткової відповіді на хіміотерапію із застосуванням препаратів платини.

Протипоказання

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої із допоміжних речовин.

Годування груддю у період лікування та протягом 1 місяця після прийому останньої дози (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Фармакодинамічні взаємодії

Клінічні дослідження олапарибу у комбінації з іншими протираковими лікарськими засобами, в тому числі із засобами, що спричиняють пошкодження ДНК, свідчать про потенціювання та подовження мієлосупресивної токсичності препарату. Рекомендована доза препарату Лінпарза у вигляді монотерапії не підходить для застосування у комбінації з мієлосупресивними протираковими лікарськими препаратами.

Комбінації олапарибу з вакцинами або імуносупресивними засобами не досліджували. Тому слід з обережністю застосовувати ці лікарські засоби одночасно з олапарибом і проводити ретельний моніторинг за станом пацієнтів.

Фармакокінетичні взаємодії

Вплив інших лікарських засобів на олапариб

CYP3A4/5 є основними ізоферментами, що відповідають за метаболічний кліренс олапарибу. Клінічне дослідження, в якому оцінювали вплив ітраконазолу, відомого інгібітора CYP3A показало, що одночасне застосування олапарибу зумовлює зростання середньої Cmax олапарибу на 42% (90 % ДІ: 33-52%), а середньої AUC - на 170% (90 % ДІ: 144-197%). Таким чином, не рекомендується застосовувати відомі потужні (наприклад, ітраконазол, телітроміцин, кларитроміцин, інгібітори протеази, посилені ритонавіром або кобіцистатом, індинавір, саквінавір, нелфінавір, боцепревір, телапревір) або помірні (наприклад, еритроміцин, дилтіазем, флуконазол, верапаміл) інгібітори цього ізоферменту одночасно з препаратом Лінпарза. Якщо необхідно одночасно застосувати потужні або помірні інгібітори CYP3A, дозу препарату Лінпарза слід зменшити. Дозу препарату Лінпарза рекомендується зменшити до 150 мг двічі на добу (що дорівнює загальній добовій дозі 300 мг) у разі застосування потужного інгібітора CYP3A або до 200 мг двічі на добу (що дорівнює загальній добовій дозі 400 мг) у разі застосування помірного інгібітора CYP3A. Також під час лікування препаратом Лінпарза не рекомендується вживати грейпфрутовий сік, оскільки він є інгібітором CYP3A.

У клінічному дослідженні з метою оцінки впливу рифампіцину (відомий індуктор СYP3A) продемонстровано, що одночасне застосування з олапарибом зумовлює зниження середньої Cmax олапарибу на 71% (90% ДІ: 76-67%), а середньої AUC – на 87% (90% ДІ: 89-84%). Таким чином, застосування відомих потужних індукторів цього ізоферменту (наприклад фенітоїну, рифампіцину, рифапентину, карбамазепіну, невірапіну, фенобарбіталу та препаратів звіробою) з препаратом Лінпарза не рекомендується з огляду на можливе істотне зниження ефективності препарату Лінпарза. Величина впливу помірних або потужних індукторів (наприклад ефавіренцу, рифабутину) на експозицію олапарибу не встановлена, тому одночасне застосування препарату Лінпарза з цими лікарськими засобами також не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).

Вплив олапарибу на інші лікарські засоби

Олапариб пригнічує СYP3A4 in vitro та, як прогнозують, є слабким інгібітором CYP3A in vivo. Отже, необхідно з обережністю застосовувати чутливі субстрати CYP3A або субстрати з вузькими терапевтичними межами (наприклад, симвастатин, цизаприд, циклоспорин, алкалоїди ріжків, фентаніл, пімозид, сиролімус, такролімус та кветіапін) у комбінації з олапарибом. Для пацієнтів, які одночасно приймають субстрати CYP3A з вузькими терапевтичними межами та олапариб, рекомендується забезпечити належний клінічний моніторинг.

Індукція CYP1A2, 2B6 та 3A4 свідчила, що in vitro з CYP2B6 CYP3A4 з вищою імовірністю буде індукований до клінічно значущого обсягу. Імовірна здатність олапарибу індукувати CYP2C9, CYP2C19 та P-gp також не може бути виключена. Таким чином, олапариб після одночасного застосування може зумовлювати зниження експозиції до субстратів цих метаболічних ферментів і транспортного білка. Ефективність деяких гормональних контрацептивів у разі одночасного застосування з олапарибом може знижуватися.

In vitro, олапариб інгібує ефлюксний транспортер P-gp (IC50 = 76мкмоль), не можна виключити клінічно значущої взаємодії олапарибу з субстратами Pgp (наприклад, із симвастатином, правастатином, дабігатраном, дигоксином та колхіцином). Для пацієнтів, які одночасно приймають лікарські засоби цього типу, рекомендується забезпечити належний клінічний моніторинг.

In vitro, олапариб, як було доведено, є інгібітором BCRP, OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 та MATE2K. Не можна виключити того, що олапариб здатний зумовлювати зростання експозиції субстратів BCRP (наприклад метотрексату, розувастатину), OATP1B1 (наприклад босентану, глібенкламіду, репаглініду, статинів та валсартану), OCT1 (наприклад метформіну) та OCT2 (наприклад креатиніну сироватки), OAT3 (наприклад фуросеміду та метотрексату), MATE1 (наприклад метформіну та MATE2K (наприклад метформіну). Зокрема, слід з обережністю застосовувати олапариб у комбінації з будь-яким статином.

Комбінація з анастрозолом, летрозолом і тамоксифеном

Проводилося клінічне дослідження застосування олапарибу в комбінації з анастрозолом, летрозолом або тамоксифеном. Істотна взаємодія з анастрозолом або летрозолом не спостерігалася, тоді як тамоксифен знижував експозицію олапарибу на 27%. Клінічна значущість цього впливу невідома. Олапариб не впливає на фармакокінетику тамоксифену.

Особливості застосування

Гематологічна токсичність

На тлі застосування препарату Лінпарза були зареєстровані випадки гематологічної токсичності, в тому числі клінічного діагнозу та/або результатів лабораторних аналізів, що свідчили про анемію, нейтропенію, тромбоцитопенію та лімфопенію – зазвичай легкого або помірного ступеня тяжкості (1 або 2 за Загальними критеріями термінології для позначення небажаних явищ [CTCAE]). Пацієнтам не слід починати застосування препарату до повного одужання від гематотоксичних ефектів попередньої протипухлинної терапії (рівні гемоглобіну, кількість тромбоцитів та нейтрофілів мають бути ступеню тяжкості ≤ 1 за СТСАЕ). На початковому етапі рекомендується зробити клінічний аналіз крові, який слід повторювати щомісяця протягом перших 12 місяців лікування та періодично після цього, щоб виявити клінічно значущі зміни будь-якого показника у період лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

У випадку тяжкої гематологічної токсичності або розвитку залежності від переливання крові застосування Лінпарзи слід перервати та провести належне гематологічне дослідження. Якщо показники крові лишаються клінічно патологічними через 4 тижні після того, як застосування препарату тимчасово припинили, рекомендується зробити аналіз кісткового мозку та/або цитогенетичний аналіз крові.

Мієлодиспластичний синдром/гострий мієлоїдний лейкоз

Частота випадків мієлодиспластичного синдрому/ гострого мієлолейкозу (МДІ/ГМЛ) у пацієнтів, які отримували монотерапію препаратом Лінпарза у клінічних дослідженнях, включаючи подальше спостереження за тривалістю виживаності, становила < 1,5% і більшість подій були з летальним наслідком. Тривалість застосування олапарибу пацієнтам, у яких розвинувся МДС/ГМЛ, коливалась від < 6 місяців до > 2 років. В усіх пацієнтів були наявні фактори, що потенційно могли сприяти розвитку МДС/ГМЛ; всі вони вже отримували хіміотерапію препаратами платини. Багато з них також отримували інші засоби, що пошкоджують ДНК, та променеву терапію. Більшість повідомлень отримані щодо носіїв гермінативної мутації гена 1 або 2 схильності до раку молочної залози (gBRCA1/2). У деяких пацієнтів в анамнезі були онкологічні захворювання або дисплазія кісткового мозку. Якщо у період застосування Лінпарзи підтверджується наявність МДС та/або ГМЛ, рекомендується припинити застосування препарату Лінпарза та надати пацієнту належне лікування.

Пневмоніт

Повідомлялося про випадки пневмоніту, у тому числі з летальним наслідком, у <1,0% пацієнтів, які отримували лікування препаратом Лінпарза. Якась чітка клінічна закономірність виникнення пневмоніту не простежувалась, і у пацієнтів був наявний ряд факторів, що сприяли розвитку цього ускладнення (онкологічні захворювання та/або метастази у легенях, фонова хвороба легень, паління в анамнезі та/або попередня хіміотерапія і радіаційна терапія). У випадку появи нових або ускладнення вже наявних симптомів з боку дихальних шляхів, таких як задишка, кашель та пропасниця, або відхилень на рентгенограмі органів грудної клітки застосування Лінпарзи слід перервати та негайно розпочати обстеження. Якщо підтверджується наявність пневмоніту, потрібно припинити застосування Лінпарзи та надати хворому належне лікування.

Ембріофетальна токсичність

Виходячи з механізму дії олапарибу (пригнічення полі(АДФ-рибози)-полімерази [PARP]), препарат Лінпарза може шкідливо впливати на плід у випадку застосування у період вагітності. У доклінічних дослідженнях олапариб несприятливо впливав на ембріофетальну виживаність у щурів та спричиняв значні вади розвитку плода при експозиціях, менших за ті, що очікуються при застосуванні рекомендованої для людини дози 400 мг двічі на добу.

Вагітність/контрацепція

Препарат Лінпарза не слід застосовувати в період вагітності, а також жінкам репродуктивного віку, які не користуються надійними протизаплідними засобами протягом періоду терапії та 1 місяця після прийому останньої дози препарату (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю).

Взаємодії

Одночасне застосування потужних або помірних інгібіторів CYP3A не рекомендується. Якщо необхідно одночасно застосувати потужний або помірний інгібітор CYP3A, дозу препарату Лінпарза слід зменшити.

Одночасне застосування з препаратом Лінпарза потужних або помірних індукторів CYP3A не рекомендується. Якщо пацієнт вже приймає препарат Лінпарза і потребує лікування потужним або помірним індуктором CYРЗА, лікар повинен враховувати, що ефективність препарату Лінпарза у такому разі може бути значно нижчою.

Жінки репродуктивного віку/контрацепція у жінок

Жінкам репродуктивного віку не слід вагітніти під час лікування препаратом Лінпарза або бути вагітними на початку лікування. Перш ніж починати лікування, усім жінкам репродуктивного віку необхідно провести тест на вагітність. Жінки репродуктивного віку повинні користуватися ефективними протизаплідними засобами під час лікування та протягом 1 місяця з моменту прийому останньої дози препарату Лінпарза (див. розділ «Особливості застосування»). Оскільки не можна виключити, що олапариб здатний зумовлювати зниження експозиції до субстратів CYP2С9 за рахунок індукції ферменту, ефективність деяких гормональних контрацептивів може бути нижчою у разі одночасного застосування з олапарибом. Таким чином, під час лікування слід розглянути застосування додаткового негормонального методу контрацепції та регулярно проводити тести на вагітність.

Вагітність

У дослідженнях на тваринах спостерігався токсичний вплив на репродуктивну функцію, у тому числі серйозні тератогенні дії та вплив на ембріофетальну виживаність у щурів при системних експозиціях препарату у вагітних самиць, що були меншими за експозиції, які спостерігаються у людини при застосуванні терапевтичних доз (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Даних щодо застосування олапарибу вагітним жінкам немає, однак виходячи з механізму дії препарату, його не слід застосовувати у період вагітності, а також жінкам репродуктивного віку, які не користуються надійними протизаплідними засобами протягом періоду лікування та 1 місяця після прийому останньої дози Лінпарзи (додаткова інформація щодо контрацепції та тестів на вагітність наведена вище).

Годування груддю

Досліджень щодо проникнення олапарибу у грудне молоко тварин не проводили. Невідомо, чи проникає олапариб/або його метаболіти у грудне молоко людини. Враховуючи фармакологічні властивості препарату, його застосування у період грудного вигодовування та протягом 1 місяця після прийому останньої дози протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Фертильність

Клінічні дані щодо впливу на фертильність відсутні. У дослідженнях на тваринах впливу на запліднення помічено не було, але спостерігався небажаний вплив на ембріофетальну виживаність (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Препарат Лінпарза помірно впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами. У пацієнтів, які застосовують препарат Лінпарза, можуть з’явитися втома, астенія та запаморочення. Пацієнтам, у яких виникають такі симптоми, слід дотримуватися обережності при керуванні автотранспортом або роботі з механізмами.

Спосіб застосування та дози

Терапію препаратом Лінпарза слід розпочинати та проводити під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинних лікарських засобів.

Перш ніж починати терапію Лінпарзою, необхідно обов’язково переконатися у наявності у пацієнта мутації (гермінальної або у клітинах пухлини) гена схильності до раку молочної залози (BRCA). Статус мутації BRCA має бути визначений у лабораторії із відповідним досвідом за допомогою валідизованого методу аналізу (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Дані щодо пацієнтів із соматичними мутаціями BRCA у клітинах пухлин обмежені (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Генетичну консультацію пацієнтів із мутаціями BRCA слід проводити відповідно до місцевих норм та вимог.

Дози

Рекомендована доза препарату Лінпарза становить 400 мг (8 капсул) двічі на добу, що відповідає загальній добовій дозі 800 мг.

Застосування препарату Лінпарза слід розпочинати не пізніше ніж через 8 тижнів після введення останньої дози препарату платини.

Застосування препарату рекомендується продовжувати до прогресування основного захворювання. Дані щодо повторної терапії Лінпарзою після подальшого рецидиву відсутні (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Пропущений прийом дози

У випадку пропуску прийому дози препарату Лінпарза слід прийняти наступну звичайну дозу у запланований час.

Корекція дози у разі появи побічних реакцій

Лікування можна переривати для корекції побічних реакцій, таких як нудота, блювання, діарея та анемія; також можна зменшити дозу препарату (див. розділ «Побічні реакції»).

Дозу рекомендується знизити до 200 мг двічі на добу (що відповідає загальній добовій дозі 400 мг).

Якщо дозу потрібно далі зменшити, рекомендовано зменшити до 100 мг двічі на добу (що відповідає загальній добовій дозі 200 мг).

Коригування дози у разі одночасного застосування з інгібіторами CYP3A

Одночасне застосування потужних або помірних інгібіторів CYP3A не рекомендується, тому слід розглянути застосовування інших засобів. Якщо необхідно одночасно застосувати потужний інгібітор CYРЗА, дозу препарату Лінпарза рекомендується зменшити до 150 мг двічі на добу (що дорівнює загальній добовій дозі 300 мг). Якщо необхідно одночасно застосувати помірний інгібітор CYРЗА, дозу препарату Лінпарза рекомендується зменшити до 200 мг двічі на добу (що дорівнює загальній добовій дозі 400 мг) (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Особливі популяції пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Пацієнтам літнього віку корекція початкової дози не потрібна. Клінічні дані щодо застосування препарату пацієнтам віком від 75 років обмежені.

Пацієнти із порушенням функції нирок

Порушення функції нирок

Рекомендована доза препарату Лінпарза для пацієнтів з помірним порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 31-50 мл/хв) становить 300 мг двічі на добу (що відповідає загальній добовій дозі 600 мг).

Препарат Лінпарза можна застосовувати пацієнтам із легким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 51- 80 мл/хв) без корекції дозування.

Препарат Лінпарза не рекомендується для застосування пацієнтам із тяжким порушенням функції нирок або термінальною стадією ниркової недостатності (кліренс креатиніну ≤ 30 мл/хв), оскільки безпека та фармакокінетика препарату не досліджувалися у цих пацієнтів. Препарат Лінпарза можна призначати пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок, тільки якщо користь від такого лікування перевищує потенційний ризик; пацієнт потребує ретельного моніторингу функції нирок та побічних реакцій.

Пацієнти із порушенням функції печінки

Препарат Лінпарза можна застосовувати пацієнтам із легким або помірним порушенням функції печінки (клас А або В за Чайлдом–П’ю) без корекції дозування. Препарат Лінпарза не рекомендується для застосування пацієнтам із тяжким порушенням функції печінки (клас С за Чайлдом–П’ю), оскільки безпеку та фармакокінетику препарату у таких пацієнтів не вивчали.

Пацієнти неєвропеоїдної раси

Клінічні дані щодо застосування препарату пацієнтам неєвропеоїдної раси обмежені. Проте корекція дози з огляду на етнічне походження не потрібна (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Пацієнти, загальний стан яких відповідає 2-4 балам

Клінічні дані щодо застосування препарату пацієнтам, загальний стан яких оцінюється у 4 бали, дуже обмежені.

Спосіб застосування

Препарат призначений для перорального застосування.

Оскільки їжа впливає на всмоктування олапарибу, препарат слід приймати щонайменше через 1 годину після їди; після прийому бажано утримуватися від їжі протягом 2 годин.

Діти.

Безпека та ефективність застосування препарату дітям та підліткам не встановлені.

Дані відсутні.

Передозування

Симптоми передозування не встановлені і спеціального лікування на випадок передозування препаратом Лінпарза не існує. У випадку передозування слід вжити загальних підтримуючих заходів та розпочати симптоматичне лікування пацієнта.

Побічні реакції

На тлі монотерапії препаратом Лінпарза зазвичай спостерігалися легкі або помірно тяжкі побічні реакції (1-го або 2-го ступеня за СТСАЕ), які не вимагали припинення застосування препарату. Найчастішими побічними реакціями, зареєстрованими у клінічних дослідженнях на тлі монотерапії препаратом Лінпарза (≥ 10 % пацієнтів), були нудота, блювання, діарея, диспепсія, втома, головний біль, дисгевзія, зниження апетиту, запаморочення та анемія.

Перелік побічних реакцій в формі таблиці

Профіль безпеки грунтується на об’єднаних даних 1248 пацієнтів, які у клінічних дослідженнях отримували лікування препаратом Лінпарза, що застосовувався як монотерапія, відповідно до показання у рекомендованій дозі.

Нижче наведені побічні реакції, зареєстровані у рамках клінічних досліджень на тлі монотерапії препаратом Лінпарза, де експозиція пацієнтів відома. Реакції зазначені за класами систем органів MedDRA у термінах, яким надається перевага. У кожному класі системи органів побічні реакції, які зазначено термінами переважного використання, розташовані у порядку зниження частоти, а потім у порядку зниження тяжкості. За частотою побічні реакції розподілені таким чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); рідко (≥ 1/10000, < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000); частота невідома (неможливо визначити за наявними даними).

 
Побічні реакції
Класи систем органів за MedDRA
 
Частота реакцій будь-якого ступеня тяжкості за CTCAE
 
Частота реакцій ступеня тяжкості 3 та вище за CTCAE
Порушення з боку крові та лімфатичної системи
Дуже часто
Анеміяа
Часто
Нейтропеніяа, тромбоцитопеніяа, лейкопеніяа
Нечасто
Лімфопенія
Дуже часто
Анеміяа
Часто
Нейтропеніяа, тромбоцитопеніяа, лейкопеніяа
Нечасто
Лімфопенія
Порушення з боку імунної системи
Часто
Висипа
Нечасто
Гіперчутливістьа, дерматита
-
З боку метаболізму та розлади харчування
Дуже часто
Зниження апетиту
Нечасто
Зниження апетиту
З боку нервової системи
Дуже часто
Запаморочення, головний біль, дисгевзія
Нечасто
Запаморочення, головний біль
Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення
Дуже часто
Кашельа
Нечасто
Кашельа
З боку шлунково-кишкового тракту
Дуже часто
Блювання, діарея, нудота, диспепсія
Часто
Стоматит, біль у верхніх відділах живота
Часто
Блювання, діарея, нудота
Нечасто
Стоматит, біль у верхніх відділах живота
Загальні розлади та стан місця введення
Дуже часто
Втома (в тому числі астенія)
Часто
Втома (в тому числі астенія)
Результати лабораторних досліджень
Часто
Підвищення рівня креатиніну у крові
Нечасто
Збільшення середнього об’єму еритроцитівb
Нечасто
Підвищення рівня креатиніну у крові

aАнемія включає терміни переважного використання: анемія, зниження рівня гемоглобіну, зменшення кількості еритроцитів, еритропенія та зниження гематокриту; нейтропенія включає терміни переважного використання: нейтропенія, гранулоцитопенія, зменшення кількісті гранулоцитів і зменшення кількісті нейтрофілів, фебрильна нейтропенія, інфекція на тлі нейтропенії та сепсис на тлі нейтропенії; тромбоцитопенія включає терміни переважного використання: тромбоцитопенія, зменшення кількісті тромбоцитів, зниження утворення тромбоцитів і зниження тромбокриту; лейкопенія включає терміни переважного використання: лейкопенія і зменшення кількості лейкоцитів, кашель включає терміни переважного використання: кашель і продуктивний кашель; висип включає терміни переважного використання: висип, еритематозний висип, генералізований висип, макулярний висип, макулопапульозний висип, папульозний висип, висип зі свербежем, ексфоліативний висип та генералізована еритема; гіперчутливість включає терміни переважного використання: гіперчутливість та гіперчутливість до препарату; дерматит включає терміни переважного використання: дерматит, алергічний дерматит та ексфоліативний дерматит.

bВідображає частоту збільшення середнього об’єму еритроцитів від вихідного значення до перевищення верхньої межі норми (ВМН), визначеного за даними лабораторних досліджень, а не частоту повідомлених побічних реакцій.

Опис окремих побічних реакцій

Гематологічна токсичність

Анемія та інші прояви гематологічної токсичності зазвичай нетяжкі (ступеня 1 або 2 за СТСАЕ), однак були повідомлення про випадки ступеня тяжкості 3 та вище. Серед небажаних реакцій зі ступенем тяжкості ≥3 за CTCAE, про які повідомляли у клінічних дослідженнях, найбільш частою була анемія. Медіана часу до першого прояву анемії становила приблизно 4 тижні (приблизно 7 тижнів для подій зі ступенем тяжкості ≥3 за CTCAE). Коригуючі заходи при анемії включали переривання застосування, зниження дози препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози») та у разі доцільності – гемотрансфузії. У дослідженні 19 частота анемії становила 22,8% (зі ступенем тяжкості ≥3 за CTCAE – 7,4%), частота випадків переривання застосування, зниження дози та відміни препарату у зв’язку з анемією становила 2,9%, 3,7% і 0% відповідно; 10,3% пацієнтів, які отримували олапариб, потребували проведення протягом лікування однієї та більше гемотрансфузій. Продемонстрована наявність взаємозв’язку експозиція-відповідь між олапарибом і випадками зниження рівня гемоглобіну. У клінічних дослідженнях препарату Лінпарза частота випадків зміни (зниження) показників від вихідного значення зі ступенем тяжкості ≥2 за CTCAE для гемоглобіну становила 20%, абсолютної кількості нейтрофілів – 15%, тромбоцитів – 5%, лімфоцитів – 30% і лейкоцитів – 20% (всі % величини апроксимовані).

Частота випадків збільшення середнього об’єму еритроцитів від низького або нормального вихідного значення до перевищення рівня ВМН становила приблизно 55%. Після припинення лікування показники поверталися до норми без жодних явних клінічних наслідків.

На початковому етапі рекомендується зробити клінічний аналіз крові, який слід повторювати щомісяця протягом перших 12 місяців лікування та періодично після цього, щоб виявити клінічно значущі зміни будь-якого показника у період лікування, які можуть вимагати переривання терапії, зниження дози препарату та/або застосування додаткових лікарських засобів (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Особливості застосування»).

Інші дані лабораторних досліджень

У клінічних дослідженнях препарату Лінпарза частота випадків зміни (зниження) показників від початкового значення зі ступенем тяжкості ≥2 за CTCAE для креатиніну крові становила приблизно 15%. У подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні медіана підвищення показника становила до 23% (зміна у відсотках порівняно з початковим значенням), підвищення лишалося стабільним у часі, а після припинення лікування значення поверталися до початкового рівня без явних клінічних наслідків. У 90% пацієнтів початкові показники креатиніну відповідали ступеню тяжкості 0 за СТСАЕ, у 10% – ступеню тяжкості 1 за СТСАЕ.

Нудота та блювання

Про нудоту повідомляли зазвичай дуже рано, у більшості пацієнтів перші прояви спостерігалися впродовж першого місяця лікування препаратом Лінпарза. Про блювання повідомляли рано, у більшості пацієнтів перші прояви спостерігалися впродовж перших двох місяців лікування препаратом Лінпарза. Щодо нудоти і блювання повідомляли, що у більшості пацієнтів вони мають інтермітуючий характер і їх можна скоригувати перериванням застосування препарату, зниженням його дози та/або терапією протиблювотними засобами. Профілактичне застосування протиблювотних засобів не потрібне.

Діти

Досліджень з участю пацієнтів дитячого віку не проводили.

Інші особливі групи пацієнтів

Дані щодо безпеки застосування препарату пацієнтам літнього віку (≥ 75 років) та неєвропеоїдної раси обмежені.

Термін придатності

2 роки.

Умови зберігання

Зберігати при температурі від 2 до 8 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Лікарський засіб можна зберігати до 3-x місяців при температурі нижче 30 °С та його необхідно утилізувати після закінчення цього періоду.

Упаковка

По 112 капсул твердих у флаконі з поліетилену високої щільності із поліпропіленовою кришкою з системою захисту від відкриття дітьми та контролем першого відкриття; по 4 флакони в картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

АстраЗенека ЮК Лімітед.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Сілк Роад Бізнес Парк, Макклсфілд, Чешир, SK10 2NA, Велика Британія.

Дата последнего обновления: 13.10.2019

Характеристики

Программа "Доступные лекарства" не участвует
Форма выпуска капсулы
Условия отпуска по рецепту
Регистрация UA/14747/01/01 от 18.11.2015 (приказ 753(1))
АТХ-классификация L01XX46 - Олапариб
МНН Олапариб
Фармгруппа Протипухлинні засоби. Інші протипухлинні лікарські засоби.
Действующие вещества олапариб
Производитель Патеон Фармасьютикалс Инк. для "АстраЗенека АБ", США/Швеция
Инструкция по применению Линпарза, утвержденная производителем, представлена исключительно с ознакомительной целью и не является поводом для самолечения.
Только ваш лечащий врач может принять решение о необходимости применения Линпарза, назначении схем лечения и дозировок, а также обсудить совместимость Линпарза с применяемыми вами лекарствами, разъяснить побочные действия и противопоказания.
Помните – самолечение опасно для вашего здоровья.

Просмотренные товары

Линпарза капсулы тв. по 50 мг №448 (112х4) во флак.
Линпарза
капсулы
Патеон Фармасьютикалс Инк. для "АстраЗенека АБ", США/Швеция
Цены в аптеках

Новинки реклама

Беспокоят суставы?
Беспокоят суставы? Комплексная поддержка суставов! Подробней
Мечтаешь выглядеть на миллион?
Мечтаешь выглядеть на миллион? Поддержи красоту волос, кожи и ногтей Подробней
Я беременна, что дальше?
Я беременна, что дальше? . Подробней
Осенний авитаминоз?
Осенний авитаминоз? Жизненно необходимые компоненты для будущей мамы и малыша Подробней
Запор?
Запор? Устрани не симптомы, а причину Подробней
Как предотвратить инфаркт миокарда?
Как предотвратить инфаркт миокарда? ЗДОРОВЬЕ СЕРДЦА В ВАШИХ РУКАХ! Подробней
Top