Методжект раствор д/ин. 50 мг/мл по 0.2 мл (10 мг) №1 в шпр.

действующее вещество: methotrexate;

1 мл раствора содержит метотрексата 50 мг (в виде метотрексата динатрия 54,84 мг);

вспомогательные вещества: натрия гидроксид, натрия хлорид, вода для инъекций.

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: желто-коричневый цвет прозрачный раствор без помутнений.

Антиметаболиты. Структурные аналоги фолиевой кислоты. Код ATX L01B A01.

Фармакодинамика.

Противорематическое лекарственное средство для лечения хронических воспалительных ревматических заболеваний и полиартритных форм ювенильного идиопатического артрита. Иммуномодулирующее и противовоспалительное средство для лечения болезни Крона.

Механизм действия.

Метотрексат – это антагонист фолиевой кислоты, относящийся к классу цитотоксических средств, известных как антиметаболиты. Он действует путем конкурентного ингибирования фермента дигидрофалоредуктазы и, таким образом, тормозит синтез ДНК. До сих пор не выяснено, противовоспалительным или иммуносупрессивным действием обусловлена ​​эффективность метотрексата при лечении псориаза, псориазного артрита, хронического полиартрита и болезни Крона и в какой степени вызванное метотрексатом повышение внеклеточной концентрации аденозина способствует этому действию.

Международные клинические протоколы отражают применение метотрексата как препарата второго выбора для пациентов с болезнью Крона, которые не переносят или не смогли ответить на иммуномодулирующие препараты первой линии, такие как азатиоприн (АЗА) или 6-меркаптопурин (6-МП).

Нежелательные явления, наблюдавшиеся в исследованиях, проведенных с применением метотрексата в максимальных дозах для лечения болезни Крона, не показали иного профиля безопасности метотрексата, чем уже известный. Таким образом, при применении метотрексата для лечения болезни Крона следует соблюдать такие же рекомендации, как и при других ревматических и неревматических заболеваниях, при которых показано применение метотрексата.

Фармакокинетика.

Абсорбция. При пероральном введении метотрексат абсорбируется из пищеварительного тракта. При низких дозах (7,5–80 мг/м² площади поверхности тела) средняя биодоступность составляет примерно 70 %, хотя возможны значительные меж- и внутрисубъектные вариации (25–100 %). Максимальная концентрация метотрексата в сыворотке крови достигается через 1-2 часа.

Биодоступность метотрексата при подкожном введении составляет около 100 %.

Распределение. Приблизительно 50 % метотрексата связывается с белками сыворотки крови. При распределении в тканях организма выявляются высокие концентрации полиглутаматов, в частности в печени, почках и селезенке, которые могут сохраняться в течение недель или месяцев. При применении низких доз метотрексат проникает в жидкость в минимальных количествах. Конечный период полувыведения составляет в среднем 6-7 часов и показывает значительные вариации (3-17 часов). Период полувыведения у пациентов с третьим пространством распределения (плевральный выпот, асциты) может удлиняться в 4 раза по сравнению с нормальной продолжительностью.

Биотрансформация. Приблизительно 10 % введенной дозы метотрексата метаболизируется в печени. Основным метаболитом является 7-гидроксиметотрексат.

Эксекреция. Экскретируется метотрексат в основном в неизмененной форме, прежде всего, почками путем клубочковой фильтрации и активной секреции в проксимальных канальцах. Приблизительно 5-20 % метотрексата и 1-5 % 7-гидроксиметотрексата выводятся с желчью.

При почечной недостаточности выведение метотрексата из организма значительно замедляется. Относительно печеночной недостаточности нет данных об уменьшении скорости выведения.

Данные доклинического исследования безопасности

Исследования на животных показали, что метотрексат нарушает фертильность, оказывает эмбриотоксическое и тератогенное действие на плод. Метотрексат проявляет мутагенность in vivo и in vitro. Поскольку не проводили традиционных исследований канцерогенности, а исследования хронической токсичности у грызунов дали недостаточные для сравнения результаты, нельзя определить канцерогенность метотрексата для человека.

• Активная форма ревматоидного артрита у взрослых;
• тяжелая полиартритная форма ювенильного (идиопатического) артрита, в случае неадекватной реакции на нестероидные противовоспалительные лекарственные средства;
• тяжелая форма псориаза, особенно в виде бляшек, в случае неэффективности соответствующей терапии, например фотолечения, PUVA -терапии и применения ретиноидов, а также в случае тяжелой формы псориатического артрита у взрослых;
• болезнь Крона легкой и средней степени (как монотерапия или в комбинации с кортикостероидами) у взрослых, при резистентности или непереносимости тиопуринов.

• Повышенная чувствительность к метотрексату или любому из компонентов лекарственного средства;
• нарушение функции печени (заболевания печени, обусловленные алкоголем или другие хронические заболевания печени);
• злоупотребление алкоголем;
• заболевание крови в анамнезе, например гипоплазия костного мозга, лейкоцитопения, тромбоцитопения или выраженная анемия;
• тяжелые острые или хронические инфекции, такие как туберкулез и ВИЧ или другие синдромы иммунодефицита;
• язвы в полости рта и язвенные болезни желудка или кишечника в активной форме;
• нарушение функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин);
• сопутствующая вакцинация живыми вакцинами;
• беременность и кормление грудью.

Специальные меры предосторожности при работе с лекарственным средством и его уничтожении должны соответствовать требованиям для цитотоксических препаратов. Беременным женщинам нельзя работать с цитотоксическими лекарственными средствами и принимать Методжект^®.

Следует принимать меры предосторожности, чтобы избежать случайного контакта метотрексата с кожей или слизистыми оболочками. При контакте с кожей следует тщательно промыть пораженный участок большим количеством воды.

Неиспользованное лекарственное средство или отходы следует уничтожить в соответствии с требованиями цитотоксических препаратов.

Исследования на животных показали, что нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), в том числе салициловая кислота, вызывают снижение канальцевой секреции метотрексата и соответственно усиливают его токсические эффекты. Однако во время клинических исследований, при которых НПВП и салициловую кислоту применяли как препараты сопутствующей терапии для лечения пациентов с ревматоидным артритом, не отмечено увеличение частоты побочных реакций. Упомянутые препараты можно продолжать применять в составе комплексной терапии ревматоидного артрита одновременно с метотрексатом, но только под тщательным медицинским наблюдением.

Оксид азота. Применение оксида азота потенцирует действие метотрексата на фолиевую кислоту, повышая токсичность, что проявляется в виде тяжелой непредсказуемой миелосупрессии и стоматита. Хотя этот эффект можно снизить введением фолината кальция, следует избегать одновременного применения.

Алкоголь, гепатотоксические лекарственные средства, гематотоксические лекарственные средства. Вероятность развития гепатотоксического эффекта метотрексата повышается при злоупотреблении спиртными напитками и одновременном применении других гепатотоксических лекарственных средств. Поэтому состояние пациентов, которые во время терапии метотрексатом принимают гепатотоксические препараты (например, лефлуномид, азатиоприн, сульфасалазин, ретиноиды), требует тщательного контроля из-за возможного усиления гепатотоксичности. При лечении метотрексата следует избегать употребления алкоголя.

Подобный контроль также необходим при сопутствующем применении гематотоксических лекарственных средств. При комбинации лефлуномида с метотрексатом возможно учащение случаев панцитопении и гепатотоксичности.

Комбинированное лечение метотрексатом и ретиноидами, например, ацитретином или этретинатом, увеличивает риск развития гепатотоксичности.

Пероральные антибиотики. Пероральные антибиотики, такие как тетрациклин, хлорамфеникол и неабсорбируемые антибиотики широкого спектра действия могут препятствовать кровообращению в кишечнике и печени путем ингибирования кишечной флоры или угнетения бактериального метаболизма.

Антибиотики. Антибиотики, подобные пенициллинам, гликопептидам, сульфонамидам, ципрофлоксацину и цефалотину, могут в отдельных случаях снижать почечный клиренс метотрексата, таким образом, может повышаться концентрация метотрексата в сыворотке крови и его гематологическая и желудочная.

Лекарственные средства с высоким уровнем связывания с белками плазмы. Метотрексат связывается с белками плазмы и может вытесняться другими лекарственными средствами, связывающимися с белками, например салицилатами, гипогликемическими средствами, мочегонными средствами, сульфонамидами, дифенилгиданотоинами, тетрациклинами, барбитуратами, кислотами, хлорам при совместном применении могут вызывать повышение токсичности.

Салицилаты, фенилбутазон, фенитоин, барбитураты, транквилизаторы, пероральные контрацептивы, тетрациклин, производные амидопирина, сульфаниламидов и парааминобензойной кислоты вытесняют метотрексат из белка плазмы крови и таким образом повышают биодоступность.

Пробенецид, слабые органические кислоты, пиразолы и нестероидные противовоспалительные средства. Пробенецид, слабые органические кислоты, такие как петлевые диуретики и пиразолы (фенилбутазол), могут уменьшить элиминацию метотрексата, а более высокие концентрации в сыворотке крови, вероятно, приводят к более высокой гематологической токсичности. Существует также вероятность повышенной токсичности при комбинации низкой дозы метотрексата и нестероидных противовоспалительных лекарственных средств или салицилатов.

Лекарственные средства, которые могут вызвать побочные эффекты со стороны костного мозга. При одновременном применении метотрексата и лекарственных средств, которые могут вызвать угнетение костного мозга (сульфонамиды, триметоприм/сульфаметоксазол, хлорамфеникол, пириметамин), следует обратить внимание на риск выраженного нарушения кроветворения.

Препараты, вызывающие дефицит фолата. Сопутствующее применение препаратов, вызывающих дефицит фолата (например, сульфонамидов, триметоприма/сульфаметоксазола), может приводить к увеличению побочных эффектов метотрексата. Следовательно, рекомендуется уделять особое внимание имеющемуся дефициту фолиевой кислоты.

Препараты, содержащие фолиевую или фолиновую кислоту. Витаминные препараты или другие лекарственные средства, содержащие фолиевую кислоту, фолиновую кислоту или их производные, могут снижать эффективность метотрексата.

Остальные противоревматические лекарственные средства. Обычно не ожидается увеличение токсических эффектов метотрексата при одновременном применении Методжекта^® с другими противоревматическими лекарственными средствами (например, соединениями золота, пенициламином, гидроксихлорохином, сульфасалазином, азатиоприном, циклоспорином).

Сульфасалазин. Несмотря на то, что комбинация метотрексата и сульфасалазина может повышать эффективность метотрексата и привести к увеличению побочных эффектов за счет торможения синтеза фолиевой кислоты под действием сульфасалазина, подобные побочные эффекты наблюдали только в отдельных случаях в ходе нескольких исследований.

Меркаптопурин. Метотрексат повышает уровень меркаптопурина в плазме крови. Таким образом, может потребоваться коррекция дозы при комбинации метотрексата с меркаптопурином.

Ингибиторы протонной помпы. Сопутствующее применение ингибиторов протонной помпы (омепразол, пантопразол, ланзопразол) может приводить к замедлению или угнетению выведения метотрексата почками и тем самым к повышению уровня препарата в плазме с клиническими признаками и симптомами токсичности метотрексата. Пациентам с нарушением функции почек следует соблюдать осторожность при применении метотрексата. Зарегистрировано сообщение об одном случае, когда метотрексат в комбинации с пантопразолом ингибировал выведение почками метаболита 7-гидроксиметотрексата, вызывая миалгию и тремор.

Теофиллин. Метотрексат может снижать клиренс теофиллина; следует контролировать уровни теофиллина при его одновременном применении с метотрексатом.

Напитки, содержащие кофеин или теофиллин. Во время лечения метотрексатом следует избегать чрезмерного употребления напитков, содержащих кофеин или теофиллин (кофе, безалкогольные напитки, содержащие кофеин, чай), поскольку это может снизить эффективность метотрексата через взаимодействие метотрексата и метиксантина аденозиновых рецепторов.

Во время терапии метотрексатом не следует проводить прививку живыми вакцинами.

Пациент следует четко проинформировать, что лекарственное средство следует вводить 1 раз в неделю, а не ежедневно. Также прием доз, превышающих 20 мг/неделю, может сопровождаться значительным увеличением токсичности, особенно угнетением костного мозга.

При появлении симптомов токсического действия на пищеварительный тракт (обычно вначале развивается стоматит) лечение метотрексатом следует приостановить, поскольку в случае продолжения терапии возможно развитие геморрагического энтерита и перфорация кишечника, представляющих угрозу жизни пациента.

Пациентам, которые проходят лечение, следует находиться под тщательным наблюдением врача с целью выявления признаков токсических эффектов или побочных реакций и, если это возможно, их быстрой оценки. Таким образом, метотрексат необходимо применять только под наблюдением врача, у которого есть соответствующие знания и опыт проведения лечения антиметаболитами. Из-за возможности тяжелых или даже летальных токсических реакций врач должен проинформировать больного обо всех рисках, связанных с применением Методжекта^®, и о рекомендованных мерах безопасности.

Рекомендуемое медицинское наблюдение и меры безопасности

Перед началом терапии или повторном проведении лечения метотрексатом после перерыва.

Следует проводить общий и биохимический анализ крови с дифференциальным анализом содержания в крови тромбоцитов, содержания ферментов печени, билирубина, уровня альбумина в сыворотке, рентгенографию грудной клетки и исследования функции почек. По клиническим показаниям проводят исследования туберкулезом и гепатитом с целью их исключения.

В ходе лечения (как минимум 1 раз в месяц в течение первых 6 месяцев и далее каждые 3 месяца)

Следует также рассматривать вопрос об увеличении частоты мониторинга при повышении дозы.

1. Осмотр полости рта и горла с целью выявления изменений слизистой оболочки.

2. Развернутый общий анализ крови с дифференциальным анализом содержания в крови тромбоцитов. Угнетение гемопоэза, вызванное метотрексатом, может возникать при применении явно безопасных доз. Любое значительное снижение количества лейкоцитов или тромбоцитов требует немедленного отмены лекарственного средства и проведения соответствующего поддерживающего лечения. Пациентам настоятельно рекомендуют сообщать обо всех симптомах, указывающих на наличие инфекции. Следует вести тщательный мониторинг количества тромбоцитов в крови пациентов, одновременно принимающих гематотоксические лекарственные средства (например лефлуномид).

3. Исследование функции печени. Необходимо уделить особое внимание развитию печеночной токсичности. Не следует начинать или продолжать лечение, если имеется или развивается какая-либо патология функции печени. Функция печени должна нормализоваться в течение 2 недель, после которых лечение можно возобновить, если врач считает это необходимым. Нет доказательств, подтверждающих использование биопсии печени для мониторинга печеночной токсичности при ревматологических показаниях. Для пациентов с псориазом необходимость биопсии печени до и во время терапии спорна.

Необходимы дальнейшие исследования для установления возможности определения с помощью серийных химических испытаний печени или пропептида коллагена типа III гепатотоксичности с достаточной точностью. Такая оценка необходима для дифференцировки пациентов, не имеющих факторов риска, и пациентов с факторами риска, такими как злоупотребление алкоголем до начала лечения, постоянное повышение уровней ферментов печени, заболевания печени в анамнезе, наследственное заболевание печени в семейном анамнезе, сахарный диабет, ожирение и выраженная реакция на гепатотоксические лекарственные средства или химические вещества в анамнезе, а также пролонгированное лечение метотрексатом или применение кумулятивных доз 1,5 г или более.

Необходим контроль уровня печеночных ферментов в сыворотке крови. Зарегистрировано сообщение о временном повышении у пациентов уровня трансаминаз в 2 или 3 раза выше верхнего предела нормы с частотой 13-20 %. При постоянном росте уровня печеночных ферментов следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы или прекращении лечения.

Из-за потенциально токсического воздействия на печень не следует принимать дополнительные гепатотоксические лекарственные средства во время лечения метотрексатом, если только это не действительно необходимо, а также следует избегать употребления алкоголя. Нужно проводить более тщательный мониторинг уровней печеночных ферментов у пациентов, принимающих одновременно другие гепатотоксические лекарственные средства (например, лефлуномид), следует тщательнее отслеживать уровни печеночных ферментов. Это также следует учитывать при одновременном применении гематотоксических средств (например, лефлуномид).

4. Следует контролировать почечную функцию путем исследования и анализа мочи.

Поскольку метотрексат выводится в основном почками, ожидается повышение концентрации в сыворотке крови при почечной недостаточности, что может приводить к тяжелым побочным эффектам, таким как нарушение функции почек вплоть до ОПН.

В случае, когда функция почек может быть нарушена (например, в пожилом возрасте), мониторинг следует проводить чаще. Подобное наблюдение проводят, в частности, при сопутствующем применении лекарственных средств, влияющих на элиминацию метотрексата (например, нестероидных противовоспалительных лекарственных средств), вызывая поражение почек, или могут приводить к расстройству кроветворения. При сопутствующем применении нестероидных противовоспалительных средств сообщалось о тяжелых побочных реакциях, в том числе с летальным исходом.

Во время терапии метотрексатом может наблюдаться ухудшение функции почек с повышением уровня некоторых лабораторных показателей (креатинина, мочевины и мочевой кислоты) в сыворотке крови. Обезвоживание может также усиливать токсичность метотрексата.

5. Оценка дыхательной системы: быстрота развития симптомов нарушения функции легких и, если необходимо, тесты функции легких. Поражение легких требует быстрой диагностики и прекращения лечения метотрексатом. Сухой непродуктивный кашель или неспецифический пневмонит, возникший в процессе лечения метотрексатом, может свидетельствовать о потенциально опасном поражении и требует прекращения лечения и прохождения полного медицинского осмотра. Может развиваться острый или хронический интерстициальный пневмонит, часто с эозинофилией, также зарегистрированы летальные случаи. Несмотря на клиническое разнообразие, типичными симптомами у пациента с заболеванием легких, спровоцированным метотрексатом, является лихорадка, кашель, одышка, гипоксемия и наличие инфильтрата на рентгеновском снимке грудной клетки; следует исключить вероятность развития инфекции. На фоне лечения метотрексатом могут возникать потенциально летальные оппортунистические инфекции, в частности, пневмония Pneumocystis jurovecii. Поражение легких, вызванные метотрексатом, может развиваться на любом этапе терапии и даже при применении низких доз 7,5 мг/недель. Поражение легких требует быстрой диагностики и прекращения лечения метотрексатом. Это нарушение может возникать при всех дозах.

Кроме того, на фоне приема метотрексата сообщалось о легочном альвеолярном кровотечении при ревматологических и связанных показаниях. Это явление также может быть связано с васкулите и другими сопутствующими заболеваниями. Следует учитывать результаты быстрых исследований при подозрении на легочное альвеолярное кровотечение для подтверждения диагноза.

6. В случае более длительного лечения тяжелых форм псориаза с помощью метотрексата в связи с возможностью развития гепатотоксичности следует проводить биопсию печени. Следует различать пациентов с нормальным и повышенным риском гепатотоксичности.

Пациенты без факторов риска. Согласно современным медицинским рекомендациям, в проведении биопсии печени нет необходимости до достижения накопленной дозы 1,0-1,5 г.

Пациенты, имеющие факторы риска. Факторы риска в первую очередь включают в себя:

• злоупотребление алкоголем в анамнезе;
• стойкое увеличение количества ферментов печени;
• анамнестическая гепатопатия, включающая хронический гепатит B или C;
• наследственная гепатопатия в родственном анамнезе.

Кроме того, к факторам риска относятся: сахарный диабет; ожирение; лечение гепатотоксическими препаратами или химиопрепаратами.

Таким пациентам рекомендуется проведение биопсии печени во время или сразу после начала лечения метотрексатом. Поскольку незначительный процент пациентов прекращает лечение по разным причинам в течение 2–4 месяцев, первая биопсия может быть проведена после первой фазы. Биопсию следует проводить, когда предусмотрено длительное лечение. Повторные биопсии печени рекомендуются по достижении накопленной дозы 1,0–1,5 г.

При тяжелых формах ревматоидного артрита и артропатического псориаза факторами риска гепатотоксичности могут быть пожилой возраст пациента при первом применении и длительность лечения. У пациентов с ревматоидным артритом отклонение от нормы показателей функции печени в течение длительного времени может быть предвестником фиброза или цирроза печени. Если перед началом терапии подозрение на наличие заболевания печени, нужно провести биопсию печени. Пациентам с отклоненными от нормы показателями функции печени, которые сохраняются при лечении метотрексатом и после его прекращения, биопсию печени рекомендуется проводить во время терапии метотрексатом.

В случае фиброза или цирроза печени средней степени применения препарата следует прекратить; При фиброзе лёгкой степени повторная биопсия рекомендуется через 6 месяцев.

Биопсию печени не следует проводить у таких пациентов:

• пациенты пожилого возраста;
• пациенты с острыми заболеваниями;
• пациенты, которым противопоказано проведение биопсии печени (такие как нарушение сердечной деятельности, изменение параметров коагуляции крови);
• пациенты с небольшой продолжительностью жизни.

Может возникнуть необходимость в регулярном проведении обследований: в начале лечения; при повышении дозы; при высоком риске повышения уровня метотрексата в крови [например, обезвоживание, нарушение функции печени, дополнительная или повышенная доза вводимых сопутствующих препаратов, таких как нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВС)].

7. В результате действия на иммунную систему метотрексат может ослаблять реакцию на вакцинацию и влиять на результаты иммунологических исследований. Необходима также особая осторожность при неактивных хронических инфекциях (например, опоясывающем лишае, туберкулезе, гепатите B или С), поскольку возможна случайная активация инфекции. Не следует проводить сопутствующую вакцинацию с использованием живых вакцин в процессе лечения метотрексатом. Есть сообщения о диссеминированной коровьей оспе после вакцинации против оспы пациентов, получавших терапию метотрексатом.

Особую осторожность при лечении метотрексатом следует соблюдать больным инсулинозависимым сахарным диабетом.

Применение метотрексата может приводить к реактивации гепатита В или обострению гепатита С, что в некоторых случаях приводило к летальному исходу. Сообщалось о случаях реактивации гепатита В уже после прекращения терапии метотрексатом. Поэтому у пациентов с перенесенным гепатитом B или C необходимо проводить клинические и лабораторные исследования, чтобы определить целесообразность терапии метотрексатом.

У пациентов, получающих низкую дозу метотрексата, возможна злокачественная лимфома. В таком случае лечение следует прекратить. Если нет признаков спонтанной регрессии лимфомы, следует начинать цитотоксическое лечение.

Зарегистрировано несколько сообщений о том, что сопутствующее введение антагонистов фолата, например триметоприма/сульфаметоксазола, приводит к острой мегалобластной панцитопении.

Дерматит, спровоцированный излучением, и солнечный ожог могут возобновиться в ходе лечения метотрексатом (анамнестическая реакция). В ходе ультрафиолетового облучения с одновременным введением метотрексата могут обостриться проявления псориаза.

Состояния, приводящие к обезвоживанию организма (рвота, диарея, стоматит) могут повысить токсичность метотрексата за счет повышения уровня препарата в организме. В этих случаях следует прекратить применение метотрексата до исчезновения симптомов.

Диарея и язвенный стоматит могут являться признаками токсических эффектов, требующих прекращения лечения с целью предотвращения развития геморрагического энтерита, который может привести к летальным исходам, вызванным перфорацией кишечника.

У пациентов с патологическим накоплением жидкости в полостях тела («третье пространство»), таким как асциты или плевральный выпот, период полувыведения метотрексата из плазмы крови удлиняется, что может привести к неожиданному усилению токсичности. При наличии плеврального экссудата или асцита необходимо провести дренирование до начала лечения метотрексатом.

Витаминные препараты или другие вещества, содержащие фолиевую кислоту, фолиновую кислоту или их производные могут снижать эффективность метотрексата.

Сообщалось о тяжелых, иногда с летальным исходом, аллергических кожных реакциях, таких как синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

При лечении псориаза применение метотрексата необходимо ограничивать, вводя его при тяжелой форме псориаза, когда другие формы лечения неэффективны, но только когда диагноз установлен с помощью биопсии и/или после консультации дерматолога.

У онкологических больных, получавших терапию метотрексатом, были зарегистрированы случаи энцефалопатии и лейкоэнцефалопатии. Это следует учитывать при применении метотрексата для лечения неонкологических заболеваний.

Введение метотрексата может приводить к развитию острого энцефалита (воспаления оболочки головного мозга) и острой энцефалопатии (патологические изменения головного мозга) с летальным исходом.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

Сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) у пациентов, применявших метотрексат, преимущественно в сочетании с другими иммуносупрессивными препаратами. ПМЛ может иметь роковые последствия. Это следует учитывать при дифференциальной диагностике у пациентов с иммунодефицитом, у которых отмечено ухудшение или появление новых неврологических симптомов.

Натрий

Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть практически свободно от натрия.

Фертильность

Сообщалось, что метотрексат вызывает олигоспермию, нарушение менструального цикла и аменорею у людей во время и в течение непродолжительного периода после прекращения терапии, а также вызывает нарушение фертильности, влияя на сперматогенез и оогенез в течение периода его приема - эффекты считаются обратимыми.

Тератогенность

Метотрексат влечет за собой эмбриотоксичность, выкидыши и внутриутробные патологии у людей. Следовательно, возможные риски воздействия на репродуктивную функцию, потери беременности и врожденных пороков развития следует обсуждать с пациентками репродуктивного возраста (см. раздел “Применение в период беременности или кормление грудью”.). До начала лечения женщинам репродуктивного возраста следует исключить вероятность беременности, например, сделав тест на беременность. Женщины репродуктивного возраста должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения, а также не менее шести месяцев после окончания терапии метотрексатом.

Поскольку метотрексат может быть генотоксическим, всем женщинам, планирующим беременность, до начала терапии следует проконсультироваться в генетическом центре относительно риска воздействия на репродуктивную функцию, а мужчинам необходимо проконсультироваться о возможности консервации спермы до начала лечения (см. раздел “Применение в период беременности или кормления грудью.”).

Пациенты пожилого возраста. Поскольку с возрастом ухудшается функция печени и почек, а также снижаются резервы фолатов, возможно снижение доз для пациентов пожилого возраста.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у женщин. В период лечения метотрексатом женщинам не следует беременеть. Необходимо пользоваться эффективными средствами контрацепции в период лечения и не менее 6 месяцев после окончания терапии метотрексатом. Перед началом лечения женщин репродуктивного возраста необходимо проинформировать о риске негативного влияния метотрексата на плод и следует исключить беременность надлежащими методами, такими как тест на беременность. В период лечения тесты на беременность необходимо проводить по клинической необходимости (например, после перерыва в использовании средств контрацепции). Женщинам репродуктивного возраста следует получить консультацию по предупреждению и планированию беременности.

Контрацепция у мужчин. Нет данных о содержании метотрексата в сперме. В исследованиях на животных была обнаружена генотоксичность метотрексата, поэтому риск генотоксического воздействия на сперматозоиды не может быть полностью исключен. Ограниченные клинические данные не свидетельствуют о повышенном риске пороков развития или выкидыша после воздействия небольших доз метотрексата (менее 30 мг в неделю) на организм отца. Для оценки риска пороков развития или выкидыша после воздействия более высоких доз на организм родителя данных недостаточно.

Сексуально активным пациентам мужского пола или их партнершам рекомендуется пользоваться надежными контрацептивными средствами в период лечения и не менее 6 месяцев после окончания терапии метотрексатом. Мужчинам не следует являться донорами спермы в период лечения или в течение 6 месяцев после прекращения применения метотрексата.

Беременность. Метотрексат противопоказан во время беременности (см. раздел «Противопоказания»). Если беременность наступает во время лечения метотрексатом и в течение 6 месяцев после окончания терапии, следует проинформировать женщину о риске вредных эффектов для ребенка, связанных с лечением, и выполнить ультразвуковые исследования развития плода.

В исследованиях на животных была обнаружена репродуктивная токсичность метотрексата, особенно в I триместре. Было обнаружено тератогенное действие метотрексата, имели место смерть плода, выкидыши и врожденные аномалии (например, пороки развития лицевой части черепа, сердечно-сосудистой системы, центральной нервной системы и конечностей).

Метотрексат является мощным тератогеном для человека. При воздействии в период беременности метотрексат повышает риск спонтанных выкидышей, задержки внутриутробного развития и врожденных пороков развития.

Спонтанные выкидыши были зарегистрированы у 42,5 % беременных, применявших низкие дозы метотрексата (менее 30 мг в неделю), против 22,5 % у пациенток, применявших другие препараты.

Значительные врожденные дефекты возникали у 6,6 % живорожденных детей, матери которых применяли низкие дозы метотрексата (менее 30 мг в неделю) в период беременности, против примерно 4 % живорожденных детей, матери которых применяли другие препараты. Недостаточно данных по применению в период беременности метотрексата в дозах свыше 30 мг в неделю, но ожидается более высокий уровень спонтанных выкидышей и врожденных пороков развития.

При прекращении применения метотрексата до зачатия сообщалось о нормальной беременности.

Кормление грудью. Метотрексат проникает в грудное молоко в концентрациях, представляющих риск для ребенка, поэтому кормление грудью следует прервать до начала и во время лечения.

Таким образом, метотрексат противопоказан в период беременности или кормления грудью.

Фертильность. См. раздел «Особенности применения».

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Во время лечения Методжектом^® следует воздерживаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами, поскольку возможно возникновение побочных эффектов со стороны нервной системы (усталость и головокружение).

Назначать Методжект^® должны врачи, имеющие опыт работы и которым известны все особенности этого лекарственного средства и механизм его действия.

Общий уход за пациентом должен проводить медицинский персонал. Однако в некоторых случаях врач может решить, что пациент способен самостоятельно вводить лекарственное средство. В таком случае врач должен провести подробную подготовку пациента к применению препарата. Первую инъекцию лекарственного средства Метожект^® следует проводить под непосредственным наблюдением врача. Методжект^® следует вводить подкожно 1 раз в неделю. Пациент следует четко проинформировать, что препарат следует вводить 1 раз в неделю. Желательно установить фиксированный день недели как день инъекции. Продолжительность курса лечения определяет врач.

Выведение метотрексата снижается у пациентов с накоплением патологической жидкости (жидкости третьего пространства), например с асцитом или плевральным выпотом. Такие пациенты требуют особо тщательного мониторинга токсичности и уменьшения дозы или, в некоторых случаях, прекращения введения метотрексата.

Содержимое одного предварительно заполненного шприца предназначено только для одноразового применения.

Примечание: при изменении перорального введения на парентеральное может потребоваться уменьшение дозы метотрексата с учетом разной биодоступности при разных путях введения. Может быть целесообразным добавление к текущей схеме лечения фолиевой кислоты.

Взрослые пациенты, больные ревматоидным артритом.

Рекомендуемая начальная доза составляет 7,5 мг метотрексата, которую следует вводить подкожно 1 раз в неделю. В зависимости от заболевания и переносимости препарата начальную дозу можно постепенно увеличивать на 2,5 мг еженедельно. Не следует превышать максимальную недельную дозу 25 мг. Также прием доз, превышающих 20 мг/неделю, может сопровождаться значительным увеличением токсичности, особенно угнетением костного мозга. Обычно реакцию на лечение можно ожидать примерно через 4–8 недель. После достижения желаемого терапевтического эффекта дозу следует постепенно снижать до самой низкой эффективной поддерживающей дозы.

Дети до 16 лет, больные полиартритной формой ювенильного (идиопатического) артрита.

Рекомендуемая доза составляет 10–15 мг/м ² поверхности тела 1 раз в неделю. При недостаточном действии недельную дозу можно увеличить до 20 мг/м² поверхности тела 1 раз в неделю. Также может потребоваться увеличение частоты мониторинга при повышении дозы.

Данная группа пациентов должна проходить лечение под наблюдением врача-ревматолога, имеющего опыт работы с детьми и подростками.

Применение лекарственного средства Методжект^® для детей до 3 лет не рекомендуется, поскольку отсутствуют данные об эффективности и безопасности его применения этой группе пациентов.

Больные вульгарным псориазом и псориатическим артритом.

Рекомендуется ввести парентерально пробную дозу 5–10 мг за неделю до начала лечения с целью выявления идиосинкразионных побочных реакций. Рекомендуемая начальная доза составляет 7,5 мг метотрексата, которую следует вводить подкожно, 1 раз в неделю. Дозу следует повышать постепенно, но не превышать максимальную недельную дозу метотрексата 25 мг. Прием доз, превышающих 20 мг/неделю, может сопровождаться значительным увеличением токсичности, особенно угнетением костного мозга. Обычно реакцию на лечение можно ожидать примерно через 2-6 недель. После достижения желаемого терапевтического эффекта дозу следует уменьшать постепенно до самой низкой возможной эффективной поддерживающей дозы.

Пациенты с болезнью Крона.

• Индукционная терапия.

Рекомендуемая доза составляет 25 мг препарата, которую следует вводить подкожно 1 раз в неделю. Реакцию на лечение можно ожидать примерно через 8–12 недель.

• Поддерживающая терапия.

Рекомендуемая доза составляет 15 мг препарата, которую следует вводить подкожно 1 раз в неделю.

Максимальная недельная дозировка. Доза может быть увеличена при необходимости, но в целом она не должна превышать максимальной рекомендуемой недельной дозы 25 мг. В некоторых случаях повышенная доза может быть клинически оправдана, но не должна превышать еженедельную дозу 30 мг метотрексата, поскольку повышается токсичность.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Методжект^® следует назначать с осторожностью пациентам с нарушенной функцией почек. Дозу следует корректировать следующим образом:

Клиренс креатинина (мл/мин) Дозировка (%)

≥ 60 100 % стандартной дозы

30-59 50 % от стандартной дозы

< 30 Методжект^® противопоказан (см. раздел «Противопоказания»)

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Метотрексат следует назначать с особой осторожностью или вообще не назначать пациентам с тяжелым заболеванием печени или заболеванием печени в анамнезе, особенно если такое заболевание связано со злоупотреблением алкоголем.

Если уровень билирубина > 5 мг/дл (85,5 мкмоль/л), то применение метотрексата противопоказано.

Пациенты пожилого возраста.

Следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы для пациентов пожилого возраста в связи с пониженной функцией печени и почек, а также уменьшением запасов фолиевой кислоты, которые наблюдаются в пожилом возрасте.

Пациенты, имеющие третье пространство жидкости в организме (плевральный выпот, асциты).

Поскольку у пациентов с имеющимся третьим пространством жидкости в организме период полувыведения может удлиняться в 4 раза по сравнению с нормальной продолжительностью, может потребоваться уменьшение дозы или, в некоторых случаях, прекращение введения метотрексата (следует проводить тщательный мониторинг токсичности у таких пациентов).

Дети.

Метотрексат не рекомендован детям до 3 лет в связи с отсутствием достаточной информации об эффективности и безопасности.

Методжект^® 50 мг/мл не рекомендован для лечения болезни Крона у детей в связи с отсутствием достаточного опыта его применения этой категории пациентов.

Симптомы передозировки.

Случаи передозировки отмечались как после перорального, так и внутривенного или внутримышечного применения. Также сообщалось о случаях передозировки при ложном пероральном приеме метотрексата ежедневно вместо 1 раза в неделю (в виде общей дозы или в виде нескольких отдельных доз). Симптомы, отмечавшиеся в таких случаях, в большинстве касались гематологических и желудочно-кишечных реакций и включали лейкопению, тромбоцитопению, анемию, панцитопению, нейтропению, угнетение костного мозга, воспаление слизистых оболочек, стоматит, образование язв в полости рта, тошноту, рвоту, желудочно-кишечные язвы и кровотечения. В некоторых случаях симптомы интоксикации отсутствовали. Сообщалось о летальных случаях в результате сепсиса, септического шока, почечной недостаточности и апластической анемии.

Лечение. Кальция фолинат представляет собой специфический антидот для нейтрализации токсических побочных эффектов метотрексата.

При случайной передозировке метотрексата доза кальция фолината должна быть эквивалентной или выше дозы метотрексата, вызвавшей передозировку. Кальция фолинат следует вводить внутривенно в течение одного часа и продолжать введение, пока уровень метотрексата в сыворотке крови не снизится до 10^-7 моль/л. В случае снижения уровня лейкоцитов при приеме низких доз метотрексата, например 6-12 мг, внутривенную или внутримышечную терапию кальция фолинатом следует начинать как можно скорее с последующим неоднократным приемом препарата (минимум 4 раза) в таких же дозах с интервалом 3-6 часов.

В случае тяжелой передозировки может возникнуть необходимость в гидратации и подщелачивании мочи с целью предотвращения осаждения метотрексата и/или метаболитов в почечных канальцах. Доказано, что ни гемодиализ, ни перитонеальный диализ не улучшают выведение метотрексата. Существуют сообщения об эффективном клиренсе метотрексата при проведении экстренного периодического гемодиализа с использованием диализатора с высокой плотностью потока.

У пациентов с ревматоидным артритом, ювенильным идиопатическим артритом, псориатическим артритом или псориазом введение фолиевой или фолиновой кислоты уменьшает токсичность метотрексата (симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, воспаление слизистой оболочки.

Перед применением препаратов фолиевой кислоты рекомендуется проверять содержание витамина B₁₂, поскольку применение фолатов, особенно у лиц старше 50 лет, может маскировать дефицит витамина B_12.

Наиболее серьезные побочные реакции метотрексата включают в себя угнетение костного мозга, легочную токсичность, гепатотоксичность, нефротоксичность, нейротоксичность, тромбоэмболию, анафилактический шок и синдром Стивенса — Джонсона. Чаще всего встречаются среди побочных реакций расстройства желудочно-кишечного тракта, например стоматит, диспепсия, боль в животе, тошнота, потеря аппетита и отклонение показателей функции печени (повышение уровня аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, билирубина, лужной фосфатазы). Другими распространенными неблагоприятными реакциями являются лейкопения, анемия, тромбоцитопения, головная боль, усталость, сонливость, пневмония, интерстициальный альвеолит/пневмонит, часто связанные с эозинофилией, поражение полости рта, диарея, экзема.

В большинстве случаев побочные реакции носят обратимый характер в случае их раннего обнаружения. При их появлении необходимо снизить дозу препарата или прекратить терапию и принять необходимые меры. Повторное применение терапии метотрексатом проводят с осторожностью после тщательной оценки необходимости в таком лечении и с усиленным контролем из-за возможного восстановления токсичности.

Побочные реакции классифицируются по частоте: очень распространенные (≥1/10), распространенные (≥1/100, <1/10), нераспространенные (≥ 1/1000, < 1/100), редко распространенные (≥1/10000, <1/1000), единичные (< 1/10000), частота неизвестна (нельзя определить по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии

Нераспространенные – герпес (Herpes zoster), фарингит.

Единичные – Herpes-simplex-Hepatitis.

Редко - оппортунистические инфекции (включая хронические инфекции), сепсис (в некоторых случаях могут быть летальными), конъюнктивит.

Частота неизвестна – нокардиоз, гистоплазмоз, криптококковый микоз, диссеминированный Herpes simplex, инфекции, вызванные цитомегаловирусом, включая воспаление легких, реактивацию гепатита B и обострение гепатита C.

Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования (включая кисты и полипы)

Одиночные – лимфома (см. «Описание некоторых побочных реакций» ниже).

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы

Распространенные – лейкопения, анемия, тромбоцитопения.

Нераспространенные – панцитопения.

Редко – мегалобластная анемия.

Единичные – агранулоцитоз, тяжелое угнетение функции костного мозга, апластическая анемия, лимфопролиферативные заболевания (см. описание некоторых побочных реакций ниже).

Частота неизвестна – лимфаденопатия, эозинофилия и нейтропения. Первыми признаками опасных для жизни осложнений могут быть: боль в горле, язвы слизистой оболочки полости рта, жалобы, подобные возникающим при гриппе, сильная утомляемость, носовое кровотечение и кровоизлияния в кожу.

Следует немедленно прекратить прием метотрексата при значительном понижении количества эритроцитов.

Со стороны иммунной системы

Редко – гипогаммаглобулинемия, тяжелые аллергические реакции, анафилактический шок.

Метаболические нарушения

Нераспространенные – начальная стадия диабета.

Психические расстройства

Нераспространенные – депрессия, спутанность сознания.

Редко – изменения настроения.

Со стороны нервной системы

Часто – головная боль, утомляемость, сонливость.

Нераспространенные – гемипарез, головокружение, судороги, депрессия.

Редко – параличи, расстройства речи, включая дизартрию и афазию, спутанность сознания, преходящее нарушение восприятия.

Единичные – боль, мышечная астения или парестезия/гипестезия, изменения вкуса (металлический привкус во рту), судороги, менингизм, острый асептический менингит, паралич.

Частота неизвестна – лейкоэнцефалопатия/энцефалопатия.

Со стороны органов зрения

Редко – нарушения зрения (нечеткость зрения, помутнение зрения), серьезные нарушения зрения неизвестной этиологии.

Единичные – нечеткость зрения, ретинопатия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Нераспространенные – васкулит.

Редко - перикардит, тампонада сердца, экссудативный перикардит, артериальная гипотензия, тромбоэмболия (включая артериальный тромбоз, церебральный тромбоз, тромбоз глубоких вен, вен сетчатки, тромбофлебит и легочную эмболию).

Со стороны дыхательной системы

Распространенные – пневмония, интерстициальный альвеолит/пневмонит, часто в сочетании с эозинофилией. Симптомы, указывающие на потенциально тяжелое повреждение легких: сухой непродуктивный кашель, одышка и лихорадка.

Нераспространенные – фиброз лёгких, плевральный выпот.

Редко - дыхательная недостаточность, плеврит, фарингит, апноэ, фиброз, пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii , бронхиальная астма, хронические обструктивные заболевания легких, плевральный выпот.

Частота неизвестна – носовые кровотечения, легочное альвеолярное кровотечение.

Со стороны пищеварительного тракта

Очень распространены – стоматит, диспепсия, тошнота, потеря аппетита, боли в животе; воспаление и образование язв ротовой полости и горла (особенно в течение первых 24-48 часов после применения метотрексата).

Распространенные диарея (особенно в течение первых 24-48 часов после применения метотрексата).

Нераспространенные – язвы пищеварительного тракта и кровотечения, энтерит, рвота, панкреатит.

Редко – мелена, гингивит.

Единичные – гематемезис, кровоизлияния, токсический мегаколон.

В случае возникновения диареи или язв во рту и в горле лечение следует прекратить из-за риска перфорации желудочно-кишечного тракта или геморрагического энтерита.

Со стороны гепатобилиарной системы

Очень распространены повышение уровня трансаминаз, щелочной фосфатазы и билирубина.

Нераспространенные жировое перерождение печени, хронический фиброз печени, цирроз печени (часто встречается на фоне нормальных показателей печеночных ферментов), уменьшение уровня альбуминов сыворотки крови.

Редко – острый гепатит, гепатотоксичность.

Одиночные – печеночная недостаточность, острый некроз печени.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Распространенные – сыпь, эритрема, зуд.

Нераспространенные – фотосенсибилизация, алопеция, увеличение ревматических узлов, кожные язвы, болезненность псориатических поражений, опоясывающий лишай, герпетиформная сыпь на коже.

Редко – повышенная пигментация кожи, акне, кровоизлияния в кожу, экхимоз, аллергический васкулит.

Одиночные – синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), усиленная пигментация, острая паронихия некроз кожи, фурункулез, телеангиэктазии.

Частота неизвестна: шелушение кожи/эксфолиативный дерматит.

Со стороны костно-мышечной системы

Нераспространенные – артралгия, миалгия, остеопороз.

Редко – переломы в связи с напряжением.

Частота неизвестна – остеонекроз челюсти (вторичен к лимфопролиферативным нарушениям).

Со стороны мочевыводящей системы

Нераспространенные – воспаление и образование язв мочевого пузыря, нарушение функции почек, нарушение мочеиспускания.

Редко – почечная недостаточность, олигурия, анурия, нарушения электролитного баланса, азотемия.

Частота неизвестна – протеинурия.

Со стороны репродуктивной системы:

Нераспространенные – воспаление и образование язв во влагалище, врожденные пороки развития плода.

Редко – аборт, олигоспермия, нарушения менструального цикла.

Одиночные - потеря либидо, импотенция, гинекомастия, олигоспермия, нарушение менструального цикла, выделение из влагалища, нарушение овогенеза и сперматогенеза, бесплодие, выделение из влагалища, гинекомастия, аменорея, внутриутробная смерть плода.

Общие нарушения и изменения в месте введения

Редко – жар, замедленное заживление ран.

Единичные – повреждения (образование стерильного абсцесса, липодистрофия) в месте введения после подкожной инъекции.

Частота неизвестна – астения, некроз в месте инъекции, отек.

Описание некоторых побочных реакций

Частота и тяжесть побочных реакций зависят от дозы и частоты применения метотрексата. Но даже при низких дозах могут возникнуть серьезные побочные реакции, поэтому большое значение имеет регулярный частый контроль состояния пациента со стороны врача.

Лимфома или лимфопролиферативные расстройства:

сообщалось об отдельных случаях лимфомы и других лимфопролиферативных нарушений, которые иногда исчезали после прекращения лечения метотрексатом.

Подкожное введение метотрексата хорошо переносится. Наблюдались только незначительные местные кожные реакции, исчезавшие в процессе лечения.

Отчеты о нежелательных лекарственных реакциях.

Отчеты о нежелательных лекарственных реакциях после регистрации лекарственного средства очень важны. Они позволяют продолжать мониторинг соотношения польза/риск при применении лекарственного средства. В случае возникновения каких-либо лекарственных реакций следует уведомить работников здравоохранения.

2 года.

Предварительно заполненные шприцы хранить при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте в оригинальной упаковке для защиты от света.

Методжект^® не следует смешивать с другими лекарственными средствами или растворителями.

Предварительно заполненные шприцы по 0,15 мл (7,5 мг); 0,20 мл (10 мг); 0,25 мл (12,5 мг); 0,30 мл (15 мг); 0,35 мл (17,5 мг); 0,40 мл (20 мг); 0,45 мл (22,5 мг); 0,50 мл (25 мг); 0,55 мл (27,5 мг); 0,60 мл (30 мг) раствора. По 1 шприцу со встроенной в него инъекционной иглой из бесцветного стекла (тип I) в контурном ячеистом блистере вместе с инструкцией для медицинского применения помещают в коробку из упаковочного картона.

На все шприцы нанесена градуировка.

По рецепту.

Медак Гезельшафт фюр клиниш Шпециальпрепарат мбХ /

Medac Gesellschaft fur klinische Spezialpraparate mbH

Местонахождение производителя и его адрес места ведения деятельности.

Театерштрассе, 6, 22880 Ведель, Германия /

Theaterstrasse 6, 22880 Wedel, Germany.