Сермион таблетки, п/сах. обол. по 10 мг №50 (25х2)

действующее вещество: ницерголин;

1 таблетка содержит ницерголина 5 мг или 10 мг;

вспомогательные вещества: кальция гидрофосфата дигидрат, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, натрия карбоксиметилцеллюлоза, титана диоксид (Е 171), сахароза, тальк, смола акации, смола сандарака, магния карбонат, канифоль, воск карнаубский, желтый закат (Е 110) (для таблеток по 5 мг).

Таблетки, покрытые сахарной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 5 мг: круглые выпуклые таблетки, покрытые сахарной оболочкой оранжевого цвета;

таблетки по 10 мг: круглые выпуклые таблетки, покрытые сахарной оболочкой белого цвета.

Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему. Периферические вазодилататоры. Алкалоиды спорыньи. Ницерголин. Код АТХ С04А Е02.

Фармакодинамика.

Ницерголин является производным эрголина с альфа-1-адренергической блокирующей активностью в случае его парентерального применения. После перорального применения ницерголин подвергается быстрому и значительному метаболизму с образованием ряда метаболитов, за счет которых наблюдается также активность на разных уровнях центральной нервной системы.

При пероральном приеме Сермион^® проявляет многочисленные нейрофармакологические эффекты: он не только увеличивает поступление и потребление глюкозы в головном мозге, усиливает биосинтез белка и нуклеиновых кислот, но также влияет на различные системы нейротрансмиттеров.

Сермион^® улучшает церебральные холинергические функции у пожилых животных. Длительное применение препарата ницерголина у старых крыс препятствовало снижению уровня ацетилхолина (в коре головного мозга и полосатому теле), а также уменьшало высвобождение ацетилхолина (в гиппокампе) в условиях in vivo. После продолжительного перорального применения препарата Сермион^® также наблюдалось повышение активности холин-ацетилтрансферазы и плотности мускариновых рецепторов. Более того, в исследованиях in vitro и in vivo ницерголин существенно снижал активность ацетилхолинэстеразы. В этих экспериментальных исследованиях нейрохимические эффекты наблюдались одновременно с устойчивым улучшением поведенческих реакций. Например, в тесте с лабиринтом у зрелых животных, которым применяли Сермион^® в течение длительного времени, наблюдали развитие реакций, похожих на реакции у молодых животных.

При применении препарата Сермион^® у животных также удалось уменьшить проявления недостаточности когнитивной функции, которая была индуцирована несколькими агентами (гипоксией, электроконвульсивной терапией (ЭКТ), скополамином). Пероральное применение препарата Сермион^® в низких дозах увеличивает метаболизм дофамина у зрелых животных, в частности в мезолимбическом участке, вероятно путем модуляции дофаминергических рецепторов. Сермион^® улучшает механизмы передачи сигнала в клетках зрелых животных. Как после однократного, так и при длительном пероральном применении препарата наблюдалось повышение метаболизма базального и агонистчувствительного фосфоинозитида. Сермион^® также повышает активность и перенос к участку мембраны кальцийзависимых изоформ протеинкиназы С. Эти ферменты участвуют в механизме секреции растворимого амилоидного предшественника протеина, что приводит к усилению его высвобождения и к снижению продукции патологического бета-амилоида, что было продемонстрировано на культуре человеческой нейробластомы.

Благодаря своему антиоксидантному эффекту и способности активизировать ферменты детоксикации, Сермион^® предотвращает гибель нервных клеток, вызванную оксидантным стрессом и апоптозом. Сермион^® ослабляет связанное с возрастом снижение экспрессии мРНК синтазы оксида азота, что также может влиять на улучшение когнитивной функции.

Исследования фармакодинамики у человека были проведены с использованием методик компьютерной ЭЭГ с участием добровольцев молодого и старшего возраста, а также пациентов пожилого возраста с когнитивными расстройствами. Нормализованная ЭЭГ Сермион^® приводит к гипоксии у пожилых и взрослых пациентов, повышая α- и β-активность и снижая δ- и θ-активность. У пациентов с легкой или умеренной деменцией различного происхождения (старческое слабоумие типа Альцгеймера и полиинфарктная деменция) при длительном применении препарата Сермион^® (в течение 2-6 месяцев) наблюдались положительные изменения вызванного потенциала и ответы на раздражение; эти изменения коррелируют с улучшением клинических симптомов. С учетом вышеуказанного очевидно, что ницерголин действует путем модуляции с широким спектром клеточных и молекулярных механизмов, участвующих в патогенезе деменции.

В двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях участвовало более 1500 пациентов с деменцией (альцгеймеровского типа, сосудистой и смешанного типа), получавших ницерголин в дозе 60 мг/сутки или плацебо. После длительного лечения ницерголин наблюдалось длительное уменьшение проявлений когнитивных и поведенческих нарушений, связанных с деменцией. Улучшение состояния пациентов появлялось через 2 месяца и удерживалось в течение одного года лечения.

Фармакокинетика.

Всасывание.

После перорального применения ницерголин быстро и почти полностью всасывается. Максимальный показатель радиоактивности после приема здоровыми добровольцами низких доз (4–5 мг) H³-меченого ницерголина определялся через 1,5 часа. Однако после перорального применения терапевтических доз (30 мг) C¹⁴-меченого ницерголина здоровыми добровольцами максимальный показатель радиоактивности в сыворотке крови отмечался через 3 часа после приема дозы. После перорального применения ницерголина (15 мг) у здоровых добровольцев площадь под кривой радиоактивности сыворотки крови составила 81 % и 6 % значение, рассчитанное на два основных метаболита ницерголина – MDL и MMDL соответственно. Пиковые концентрации MDL в плазме крови достигались примерно через 3–5 часа после однократного или многократного применения таблетки 30 мг. Пиковая концентрация MMDL в плазме крови достигалась приблизительно через 0,5–1 часа после однократного применения таблетки 30 мг.

Распределение.

Абсолютная биодоступность ницерголина после перорального применения составляет примерно 5 % в результате эффекта первого прохождения. По результатам определения уровней главного метаболита MDL было установлено, что у здоровых добровольцев после перорального применения дозы 30–60 мг фармакокинетика ницерголина линейна. После однократного перорального применения ницерголина в дозе 30 мг значительное влияние пищи на фармакокинетику MDL и MMDL определено не было.

Распределение препарата в тканях быстрое и широкое, что отражается короткой фазой распределения радиоактивности сыворотки крови. Объем распределения ницерголина в центральном компартменте (примерно рассчитан путем деления дозы на концентрацию ницерголина в плазме крови в первом периоде для взятия образца после внутривенного введения номинальной дозы в 2 мг) является сравнительно высоким (224 л), что потенциально отражает распределение ницерголина в клетках крови и/или тканях. Ницерголин в значительном количестве связывается с белками плазмы крови человека, при этом родство с a-кислым гликопротеином в четыре раза выше, чем с альбумином сыворотки крови. Процент связывания относительно постоянен, когда концентрация ницерголина увеличивается от 1 мкг/мл до 500 мкг/мл. Оба метаболита ницерголина, MDL и MMDL, характеризуются низкими уровнями связывания, примерно 14,7 % и 34,7 % соответственно в диапазоне концентраций 50–200 нг/мл.

Метаболизм и экскреция.

Преимущественно препарат выделяется с мочой. В течение 120 часов после применения примерно 82 % общего количества меченого радиоизотопом ницерголина выводится почками, а 10 % - с калом. Ницерголин испытывает значительный метаболизм преимущественно путем гидролиза эфирных связей с образованием MMDL, а затем – MDL путем деметилирования (с помощью каталитического действия изофермента CYP2D6). Поэтому фармакокинетика ницерголина и его метаболитов испытывает влияние у пациентов с генетическим дефицитом CYP2D6. Образующиеся активные метаболиты (MMDL и MDL) конъюгируют с глюкуроновой кислотой. Доля главного метаболита MDL составляет 51 % от общей дозы и 76 % от радиоактивности, определенной в моче после перорального применения дозы 15 мг. Среднее значение конечного периода полувыведения MDL находится в диапазоне примерно 11–20 часов.

Особые популяции пациентов. Влияние нарушения функции почек на фармакокинетику ницерголина оценивали у пациентов с нарушением функции почек легкой (клиренс креатинина (Clcr) 60–80 мл/мин), средней (Clcr 30–50 мл/мин) и тяжелой (Clcr 10–25 мл/мин) степени. У пациентов с нарушением функции почек легкой (n=5), средней (n=5) и тяжелой (n=4) степени наблюдались значительные различия в количестве MDL, который выводился с мочой в пределах 120 часов после перорального применения ницерголина в дозе 30 мг (38,1 %, 42,6 % и 25,7 % соответственно введенной дозы); для MMDL соответствующие значения составляли 1,7 %, 0,6 % и 0,2 %. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени было определено значительное уменьшение выведения MDL с мочой по сравнению с другими двумя группами. Кроме того, у пациентов с нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени наблюдалось среднее уменьшение выведения MDL с мочой (0-72 часа) на 32 %, 32 % и 59 % соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, участвовавших в другом исследовании с применением таблеток по 30 мг.

Фармакокинетика ницерголина у пациентов с нарушением функции печени не исследовалась.

Фармакокинетика ницерголина не исследовалась у детей.

Влияние возраста (у пациентов пожилого возраста) на фармакокинетику ницерголина полностью не изучено.

Острые и хронические цереброваскулярные метаболические нарушения, возникающие в результате атеросклероза, тромбоза и эмболии мозговых сосудов; транзиторные нарушения мозгового кровообращения (транзиторные ишемические атаки).

Головная боль.

Как дополнительная терапия при системной артериальной гипертензии.

Повышенная чувствительность к компонентам препарата или к алкалоидам спорыньи; недавно перенесенный инфаркт миокарда, острое кровотечение, ортостатическая гипотензия, тяжелая брадикардия.

Препарат применяют с осторожностью в сочетании с:

гипотензивными средствами: ницерголин может усиливать их действие. Ницерголин может усиливать влияние бета-адреноблокаторов на сердце;

симпатомиметики (альфа- и бета-): ницерголин могут оказывать антагонистическое действие на сосудосуживающего эффекта симпатомиметики за счет блокирования альфа-адренергических рецепторов (см. раздел «Особенности применения»);

лекарственными средствами, метаболизируемыми изоферментом CYP2D6: поскольку ницерголин метаболизируется изоферментом CYP2D6, нельзя исключать возможность взаимодействий с другими лекарственными средствами, метаболизируемыми тем же путем;

антиагрегантами и антикоагулянтами (например с ацетилсалициловой кислотой): усиливает влияние на гемостаз, вследствие чего может увеличиваться время кровотечения;

лекарственными средствами, влияющими на метаболизм мочевой кислоты: ницерголин может приводить к бессимптомному повышению концентраций мочевой кислоты в плазме крови.

Исследования с однократным или многократным применением ницерголина показали, что ницерголин может снижать систолическое артериальное давление и в значительно меньшей степени – диастолическое артериальное давление у пациентов с нормальным артериальным давлением и пациентов с повышенным артериальным давлением. Эти эффекты могут варьировать, поскольку другие исследования не выявили изменений систолического или диастолического артериального давления.

Пациентам, принимающим ницерголин, следует с осторожностью применять симпатомиметики (агонисты альфа- и бета-рецепторов, см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует с осторожностью применять препарат пациентам со стенокардией нагрузки и выраженным атеросклерозом. В начале лечения возможно развитие ортостатической гипотензии.

Препарат следует с осторожностью применять пациентам с гиперурикемией или подагрой в анамнезе и/или при сопутствующем лечении препаратами, которые могут влиять на метаболизм и экскрецию мочевой кислоты (см. раздел «Побочные реакции»).

Возникновение фиброза (например фиброза легких, сердца, сердечных клапанов и ретроперитонеального фиброза) ассоциировалось с применением некоторых алкалоидов спорыньи, которым присуща агонистическая активность к 5-HT_2β -рецепторам серотонина.

Сообщалось о возникновении симптомов эрготизма (включая тошноту, рвоту, диарею, абдоминальную боль и сужение периферических сосудов) при применении некоторых алкалоидов спорыньи и их производных.

Перед назначением этого класса лекарственных средств врачам необходимо ознакомиться с признаками передозировки спорыньи.

Препарат содержит сахарозу, поэтому не следует применять пациентам с наследственной редкой непереносимостью галактозы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции или дефицитом сахаразы-изомальтазы.

Сермион^®, таблетки по 5 мг, содержащие желтую меру (Е 110), что может вызвать аллергические реакции.

Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в таблетку. Пациенты на низконатриевой диете могут быть проинформированы, что это лекарственное средство практически свободно от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Ницерголин не оказывает токсического действия на репродуктивную функцию беременных самок крыс и кроликов. Клинических исследований с участием беременных женщин не проводилось. Учитывая показания Сермиона^®, его применение беременными и кормящими женщинами маловероятно. Во время беременности ницерголин следует применять только в тех случаях, когда потенциальная польза для пациентки превосходит потенциальные риски для плода.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли ницерголин в грудное молоко, поэтому Сермион^® не следует применять женщинам, кормящим грудью.

Фертильность

Ницерголин не влияет на фертильность крыс.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Хотя клинические эффекты препарата Сермиона^®  используются для улучшения внимания и концентрации, его влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами никогда не изучалось. В любом случае необходимо соблюдать осторожность, учитывая основное заболевание пациентов. При управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами следует учитывать то, что иногда может возникать головокружение или сонливость (см. раздел «Побочные реакции»).

Рекомендуемая суточная доза составляет 5–10 мг трижды в сутки через одинаковые промежутки времени, желательно между приемами пищи, для непрерывного лечения.

Режимы дозировки, длительность лечения и путь введения зависят от выраженности отдельных клинических проявлений заболевания.

По результатам исследований фармакокинетики и переносимости пациентам пожилого возраста коррекцию дозы препарата проводить не нужно.

Пациенты с нарушением функции почек.

Поскольку экскреция почками является главным путем выведения (80 %) ницерголина и его метаболитов, для пациентов с нарушением функции почек (уровень креатинина в сыворотке крови ≥ 2 мг/мл) рекомендуется снизить дозу (см. раздел «Фармакокинетика»).

Эффект лечения проявляется постепенно. Поскольку обычно терапия осуществляется в течение длительного времени, по меньшей мере, через каждые 6 месяцев врач должен оценивать целесообразность продолжения лечения.

Дети. Безопасность и эффективность применения ницерголина детям не была установлена. Доступных данных нет.

При применении ницерголина в высоких дозах возможно временное снижение артериального давления. Специальное лечение обычно не нужно, достаточно пациента положить в горизонтальное положение на несколько минут. В исключительных случаях недостаточности кровоснабжения головного мозга и сердца рекомендованы симпатомиметики и постоянный мониторинг показателей артериального давления.

Категории частоты выражены как: очень часто (≥1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (частоту нельзя установить, по имеющимся данным).

В каждой группе частоты побочные реакции представлены в порядке убывания серьезности.

Психические расстройства. Нечасто: тревожное возбуждение, спутанность сознания, бессонница.

Расстройства со стороны нервной системы. Нечасто: сонливость, головокружение, головные боли; частота неизвестна: ощущение жара^*.

Расстройства со стороны сосудов. Нечасто: артериальная гипотензия, гиперемия.

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта. Часто: чувство дискомфорта в животе; нечасто: диарея, тошнота, запор.

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки. Нечасто: зуд; частота неизвестна: сыпь^*.

Общие расстройства и реакции в месте введения . Частота неизвестна: фиброз^*.

Результаты исследований. Нечасто: повышение концентрации мочевой кислоты в крови.

^* Оценка частоты побочных реакций базировалась на исследованиях в Комплексном резюме по безопасности (реакции, возникшие после начала лечения, по какой-либо причине). Объединенный анализ безопасности включает данные восьми (8) двойных слепых контролируемых исследований с участием пациентов с легкой или умеренной деменцией, среди которых 1246 пациентов принимали ницерголин. «Правило трех» не применялось, поскольку в базе данных Комплексного резюме по безопасности ницерголина было менее 3000 пациентов.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях в послерегистрационный период являются важным мероприятием. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск при применении препарата. Просим работников сферы здравоохранения сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с требованиями законодательства.

3 года.

Хранить при температуре не выше 25 °C.

Таблетки по 5 мг: по 15 таблеток в блистере; по 2 блистера в картонной коробке.

Таблетки по 10 мг: по 25 таблеток в блистере; по 2 блистера в картонной коробке.

По рецепту.

Пфайзер Италия С.Р.Л./Pfizer Italia S.r.l.

Локалита Марино дель Тронто – 63100 Асколи Писено (АП), Италия/

Localita Marino del Tronto – 63100 Ascoli Piceno (AP), Italy.