Состав
действующее вещество: левосимендан;
1 мл раствора содержит 2,5 мг левосимендана;
вспомогательные вещества: повидон, кислота лимонная безводная, этанол безводный.
Лекарственная форма. Концентрат для приготовления раствора для инфузий.
Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор от желтого, оранжево-жёлтого до оранжевого цвета.
Фармакотерапевтическая группа. Лекарственные средства, применяемые при заболеваниях сердечно-сосудистой системы. Лекарственные средства, применяемые при заболеваниях сердца. Негликозидные кардиотонические средства. Другие кардиотонические средства. Левосимендан. Код АТХ С01С Х08.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика. Левосимендан усиливает чувствительность сократительных белков к кальцию, связываясь с кардиотропонином С кальциезависимым способом. Левосимендан увеличивает силу сокращений, но не нарушает вентрикулярной релаксации. Кроме того, левосимендан открывает АТФ-чувствительные калиевые каналы в гладких мышцах сосудов, таким образом стимулируя вазодилатацию системных артерий, коронарных артерий и системных вен. Левосимендан является селективным ингибитором фосфодиэстеразы ІІІ in vitro. У пациентов с сердечной недостаточностью положительные инотропные и сосудорасширяющие эффекты левосимендана приводят к увеличению сократительной силы миокарда и уменьшению преднагрузки и постнагрузки без побочного влияния на диастолическую функцию. Левосимендан активирует пораженный миокард у пациентов после коронарной ангиопластики или тромболиза.
Изучение фармакодинамики при участии здоровых добровольцев и пациентов со стабильной и нестабильной сердечной недостаточностью показали дозозависимый эффект левосимендана, назначенного внутривенно в дозе насыщения (от 3 до 24 мкг/кг) и в виде непрерывной инфузии в дозе 0,05–0,2 мкг/кг. По сравнению с плацебо левосимендан увеличивает минутный объем сердца, ударный объем, фракцию выброса, частоту сердечных сокращений и снижает систолическое и диастолическое давление, давление в конечных капиллярах легких, давление в правом предсердии и периферическое сосудистое сопротивление.
Инфузия препарата увеличивает коронарный кровоток у пациентов, выздоравливающих после коронарных хирургических операций, и улучшает перфузию миокарда у пациентов с сердечной недостаточностью. Эти преимущества достигаются без значительного повышения потребления кислорода миокардом. Лечение левосименданом значительно снижает уровни циркулирующего эндотелина-1 у пациентов с застойной сердечной недостаточностью. Это не способствует повышению уровня катехоламина в плазме крови при рекомендованных скоростях инфузии.
Фармакокинетика. Фармакокинетика левосимендана является линейной в диапазоне терапевтических доз 0,05–0,2 мкг/кг/мин.
Распределение. Объем распределения левосимендана (Vss) составляет приблизительно 0,2 л/кг. Левосимендан на 97–98 % связывается с белками плазмы, главным образом с альбумином. Для OR-1855 и OR-1896 значение степени связывания метаболита с белком составляет 39 % и 42 % соответственно.
Метаболизм. Левосимендан метаболизируется главным образом путем конъюгации до циклических или N-ацетилированных цистеинилглициновых и цистеиновых конъюгатов. Около 5 % дозы метаболизируется в кишечнике до аминофенилпиридазинона (OR-1855), который после реабсорбции метаболизируется N-ацетилтрансферазой до активного метаболита ацетаминофенилпиридазинона (OR-1896). Концентрации метаболита OR-1896 слегка выше у пациентов с генетически высоким уровнем ацетилирования по сравнению с такими у пациентов, уровни ацетилирования которых ниже. Но это не имеет значения для клинического гемодинамического эффекта при рекомендованных дозах.
В системном кровотоке в значительных количествах определяются только два метаболита − OR-1855 и OR-1896. Эти метаболиты in vivo достигают равновесия путем ацетилирования и деацетилирования, которые регулируются N-ацетилтрансферазой-2, полиморфным ферментом. У пациентов с генетически низким уровнем ацетилирования преобладает метаболит OR-1855, тогда как у пациентов с генетически высоким уровнем ацетилирования преобладает метаболит OR-1896. Суммарное количество этих метаболитов и частота развития гемодинамических эффектов одинакова у пациентов обеих групп. Эти метаболиты могут оказывать длительное влияние на показатели гемодинамики (в течение 7−9 дней после прекращения 24-часовой инфузии Симдакса).
Выведение. Клиренс левосимендана составляет приблизительно 3 мл/мин/кг, а период полувыведения – приблизительно один час. 54 % дозы выводится с мочой и 44 % – с фекалиями. Более чем 95 % дозы выводится на протяжении одной недели. Незначительные количества в виде неизмененного левосимендана (< 0,05 % дозы) выводятся с мочой. Циркулирующие метаболиты OR-1855 и OR-1896 медленно образуются и медленно выводятся. Пиковые концентрации метаболитов в плазме достигаются через 2 дня после прекращения инфузии левосимендана. Период полувыведения метаболитов составляет 75–80 часов. Активные метаболиты OR-1855 и OR-1896 подвергаются конъюгации или почечной фильтрации и выводятся преимущественно с мочой.
Пациенты с нарушением функции почек
Фармакокинетика левосимендана была изучена у пациентов с различными степенями нарушений функции почек при отсутствии сердечной недостаточности. Влияние левосимендана было подобно у пациентов с нарушениями от легкой до умеренной степени и у пациентов, находящихся на гемодиализе, в то время как влияние левосимендана, возможно, может быть незначительно ниже у пациентов с тяжелыми нарушениями почек.
По сравнению с соответствующими показателями у здоровых добровольцев свободная фракция левосимендана была несколько увеличена и AUC (площадь левосимендана, которая ограничивается графиком концентрация в плазме-время) метаболитов (OR-1855 и OR-1896) была на 170 % выше у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек и у пациентов, находящихся на гемодиализе. Фармакокинетические эффекты OR-1855 и OR-1896 у пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции почек ожидаются менее выраженными, чем у пациентов с тяжелой степенью нарушений. Влияние гемодиализа на фармакокинетику левосимендана не определено. В то время как OR-1855 и OR-1896 подвержены диализу, их клиренс низкий (приблизительно 8–23 мл/мин) и общий эффект выведения этих метаболитов при 4-часовом диализе очень низкий.
Пациенты с нарушением функции печени.
Никаких отличий в фармакокинетике или в связывании левосимендана с белком не наблюдалось у пациентов с легкой и умеренной степенью цирроза печени по сравнению с такими у здоровых добровольцев. Фармакокинетика левосимендана, OR-1855 и OR-1896 подобна таковой у здоровых добровольцев и у пациентов со средней степенью нарушений функции печени (Child-Pugh, класс B), за исключением того, что период полувыведения OR-1855 и OR-1896 несколько увеличен у пациентов с умеренной степенью нарушений печени.
Дети.
Ограниченные данные свидетельствуют о том, что у детей (в возрасте от 3 месяцев до 6 лет) фармакокинетика левосимендана после введения разовой дозы подобна фармакокинетике взрослых.
Фармакокинетика активного метаболита у детей не исследована.
Популяционный анализ не показал влияния возраста, этнического происхождения или пола на фармакокинетику левосимендана. Однако этот же анализ выявил зависимость объема распределения и общего клиренса от массы тела ребенка.
Клинические характеристики.