Эфавиренз - инструкция, показания, состав, способ применения
Инструкция для Эфавиренз
Склад
діюча речовина: 1 таблетка, вкрита оболонкою, містить ефавірензу 600 мг;
допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна; натрію лаурилсульфат; натрію кроскармелоза; гідроксипропілцелюлоза, вода очищена; лактоза, моногідрат; магнію стеарат; плівкове покриття: Opadry 13B58802 Yellow: гіпромелоза, титану діоксид (Е171), поліетиленгліколь, заліза оксид жовтий (Е 172).
Лікарська форма
Таблетки, вкриті оболонкою.
Основні фізико-хімічні властивості: двоопуклі довгасті таблетки, вкриті оболонкою, жовтого кольору, з відбитком «D» на одному боці та «37» – на іншому.
Фармакотерапевтична група
Противірусні засоби для системного застосування. Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази. Код АТХ J05A G03.
Фармакологічні властивості
Фармакодинаміка.
Фармакодинамічні ефекти.
Механізм дії. Ефавіренз являє собою ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази ВІЛ-1. Ефавіренз є неконкурентним інгібітором ВІЛ-1 зворотної транскриптази та істотно не інгібує ВІЛ-2 зворотну транскриптазу або клітинні ДНК-полімерази (α, β, γ або δ).
Серцева електрофізіологія.
Вплив ефавірензу на інтервал QT вивчали у відкритому перехресному плацебо-контрольованому дослідженні з 3 трьома періодами у 58 здорових добровольців, зокрема у носіїв несприятливого алеля гена цитохромоксидази CYP2B6. Середнє значення Cmax ефавірензу у пацієнтів із генотипом CYP2B6 * 6/ * 6 після введееня добової дози 600 мг протягом 14 днів становило у 2,25 рази вище, ніж середнє значення Cmax у осіб із генотипом CYP2B6 *1/*1. Було виявлено зв'язок між концентрацією ефавірензу та продовженням інтервалу QT. Було виявлено зв’язок між концентрацією ефавірензу та подовженням інтервалу QT. Було виявлено зв’язок між концентрацією ефавірензу та подовженням інтервалу QT. Співвідношення між концентрацією ефавіренза, та середною тривалістю QT становить 8,7 мсек і 11,3 мсек (90 % -ний довірчий інтервал) при наявності генотипу CYP2B6 *6 /*6 після прийому дози 600 мг протягом 14 днів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій).
Противірусна дія. Вільна концентрація ефавірензу, необхідна для 90‑95 % інгібування дикого типу або стійких до зидовудину лабораторних і клінічних ізолятів in vitro, перебуває у межах діапазону від 0,46 до 6,8 нм на лімфобластоїдних клітинних лініях, мононуклеарах периферичної крові і культурах макрофагів/моноцитів.
Стійкість. Ефективність ефавірензу у клітинній культурі проти різновидів вірусу з заміщенням амінокислот у зворотній транскриптазі на позиціях 48, 108, 179, 181 або 236, а також проти різновидів із заміщенням амінокислот у протеазі була аналогічна тій, що спостерігалася проти вірусних штамів дикого типу. Єдиними заміщеннями, які призвели до появи найвищої стійкості до ефавірензу у клітинній культурі, є заміна лейцину на ізолейцин на позиції 100 (L100I, з 17 до 22-кратної стійкості) і лізину на аспарагін на позиції 103 (ДО103N, з 18 до 33-кратної стійкості). Втрата сприйнятливості, що перевищує 100‑кратну, спостерігалася проти різновидів ВІЛ, що експресують К103N у доповнення до інших заміщень амінокислот у зворотній транскриптазі.
К103N являє собою найбільш часто спостережуване заміщення у зворотній транскриптазі у вірусних ізолятах, отриманих від пацієнтів, у яких відзначалася істотна зміна вірусного навантаження під час клінічного дослідження ефавірензу в комбінації з індинавіром або зидовудином + ламівудином. Ця мутація спостерігалася в 90 % пацієнтів, які отримують ефавіренз без вираженої вірусологічної відповіді. Також спостерігалися заміщення у зворотній транскриптазі на позиціях 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 або 225, але з більш низькою частотою і часто тільки в комбінації з K103N. Модель заміщення амінокислот у зворотній транскриптазі, пов’язана зі стійкістю до ефавірензу, не залежала від інших противірусних препаратів, що застосовували у комбінації з ефавірензом.
Перехресна резистентність. Профілі перехресної резистентності ефавірензу, невірапіну та делавірдину на клітинних культурах показали, що заміщення К103N призводить до втрати сприйнятливості до всіх трьох ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази. Два із трьох досліджуваних делавірдинстійких клінічних ізолятів мали перехресну резистентність з ефавірензом та містили заміщення К103N. Третій ізолят, що має заміщення у зворотній транскриптазі на позиції 236, не мав перехресної резистентності з ефавірензом. Вірусні ізоляти, виділені з мононуклеарів периферичної крові пацієнтів, включених у клінічне дослідження ефавірензу, в яких спостерігалися ознаки неефективності терапії (стрибок вірусного навантаження), були досліджені щодо чутливості до ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази. 13 ізолятів, які попередньо характеризувалися стійкістю до ефавірензу, виявилися також стійкими до невірапіну та делавірдину. Виявилося, що п'ять із цих стійких до ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази ізолятів містили заміщення K103N або заміщення валіну на ізолейцин у позиції 108 (V108I) у зворотній транскриптазі. Серед протестованих ізолятів після неефективної терапії ефавірензом три ізоляти залишилися чутливими до ефавірензу на клітинних культурах, а також мали чутливість до невірапіну та делавірдину.
Перехресна резистентність між ефавірензом та інгібіторами протеази має низьку імовірність внаслідок різних ферментів-мішеней. Перехресна резистентність між ефавірензом і NRTIs має також низьку імовірність внаслідок різних ділянок зв'язування на мішені та різного механізму дії.
Фармакодинамічні ефекти
Контрольованих досліджень застосування ефавірензу хворим на вираженій стадії ВІЛ-інфекції, а саме – пацієнтам із числом CD4-клітин < 50 в мм3, також пацієнтам, які отримували терапію інгібіторами протеази або раніше приймали ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази, не проводили.
Досвід клінічного застосування в ході контрольованих досліджень комбінацій, що включають диданозин або зальцитабін, обмежений.
Два контрольовані дослідження (006 і ACTG 364) тривалістю приблизно в 1 рік, під час яких ефавіренз застосовували в комбінації з нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази та/або інгібіторами протеази, продемонстрували зниження вірусного навантаження нижче межі кількісного аналізу та збільшення числа CD4 лімфоцитів після початкової антиретровірусної терапії й у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які раніше приймали нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази. Дослідження 020 виявило аналогічний ефект у пацієнтів, які раніше приймали нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази, через 24 тижні. У цих дослідженнях доза ефавірензу становила 600 мг 1 раз на добу; доза індинавіру становила 1000 мг кожні 8 годин при застосуванні в комбінації з ефавірензом і 800 мг кожні 8 годин при застосуванні без ефавірензу. Доза нелфінавіру становила 750 мг 3 рази на добу. У кожному з цих досліджень застосовували стандартні дози нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази кожні 12 годин.
Досідження 006 проводили задля порівняння схем лікування ефавіренз + зидовудин + ламівудин або ефавіренз + індинавір індинавір + зидовудин + ламівудин. Середній початковий рівень CD4 лімфоцитів був 341клітин/мм3 і середній початковий рівень ВІЛ-РНК 60,250 копій/мл. У дослідженні приймали участь 1266 пацієнтів потягом 48 тижнів, результати представлені представлені в таблиці.
Результат (NC = Fa) | Початковий рівень ВІЛ-РНК | Початковий рівень CD4 лімфоцитів клітин / мм3 (S.E.M.c) | ||
< 400 копій/мл (95 % C.I.b) | < 50 копій/мл (95 % C.I.b) | |||
Схема лікування | кількість | 48 тижнів | 48 тижнів | 48 тижнів |
EFV + ZDV + 3TC | 202 | 67 % (60 %, 73 %) | 62 % (55 %, 69 %) | 187 (11.8) |
EFV + IDV | 206 | 54 % (47 %, 61 %) | 48 % (41 %, 55 %) | 177 (11.3) |
IDV + ZDV + 3TC | 206 | 45 % (38 %, 52 %) | 40 % (34 %, 47 %) | 153 (12.3) |
a NC = F, не завершене = невдача.
b C.I., довірчий інтервал.
c S.E.M., стандартна помилка середнього значення.
d EFV – ефавіренз; ZDV – зидовудин; 3TC – ламівудин; IDV – індінавір.
Довгострокові результати дослідження 006 протязгом 168 тижнів (160 пацієнтів завершили дослідження з лікування за схемою EFV + IDV, 196 пацієнтів за схемою EFV + ZDV + 3TC і 127 пацієнтів за схемою IDV + ZDV + 3TC відповідно), результати свідчать про довготривалий клінічний ефект за показниками РНК ВІЛ < 400 копій/мл, РНК ВІЛ < 50 копій/мл та середнього зміни від початкової кількості CD4 лімфоцитів.
Діти. Дослідження AI266922 для оцінки фармакокінетики, безпеки, переносимості і оцінки противірусної активності ефавірензу разом із диданозином та емтрицитабіном.
37 пацієнтів, які до цього не лікувалися антиретровірусними препаратами, віком від 3 місяців до 6 років (середній вік становив 0,7 року) приймали ефавіренз протягом132 тижнів (середній час лікування), у 27 % пацієнтів лікування припинено на 48 тижні.
На початку дослідження, середня плазмова концентрація ВІЛ-1 РНК становила 5,88 log10 копій/мл, середній рівень лімфоцитів CD4+ становив 1144 клітини/мм3, а середній показник CD4+ у відсотках склав 25 %.
Використовуючи аналіз ITT, загальні пропорції пацієнтів з РНК ВІЛ < 400 копій/мл і < 50 копій/мл на 48-му тижні було 57 % (21/37) і 46 % (17/37) відповідно. Середній приріст порівняно з початковою кількістю CD4 + через 48 тижнів був 215 клітин/мм 3 і середній приріст CD4 + у відсотках становив 6 %.
Дослідження PACTG 1021 для оцінки фармакокінетики, безпеки, переносимості та оцінки противірусної активністі ефавірензу разом із диданозином та емтрицитабіном, які до цього не лікувалися антиретровірусними препаратами. 43 пацієнта віком від 3 місяців до 21 року (середній вік становив 9,6 року) приймали ефавіренз 181 тижнів, у 16 % пацієнтів лікування припинено на 48 тижні.
На початку дослідження середня плазмова концентрація ВІЛ-1 РНК становила 4,8 log10 копій/ мл, середній рівень лімфоцитів CD4+ становив 367 клітин/мм3, а середній відсоток CD4 + становив 18 %.
Використовуючи аналіз ITT, загальні пропорції пацієнтів з РНК ВІЛ < 400 копій/мл і < 50 копій/мл на 48 тижні було 77 % (33/43) і 70 % (30/43) відповідно. Середній приріст порівняно з кількістю CD4 + через 48 тижнів був 238 клітин/мм3 і середній приріст CD4 + у відсотках становив 13 %.
Дослідження PACTG 382 для оцінки фармакокінетики, безпеки, переносимость і оцінки противірусної активності ефавірезу разом із нелфінавіром та НІЗТ, які до цього не лікувалися або лікувались антиретровірусними препаратами. 102 пацієнти віком від 3 місяців до 16 років (середній вік становив 5,7 року) приймали ефавіренз. 88 % пацієнтів раніше отримували антиретровірусну терапію. На початку дослідження середній плазмовий рівень ВІЛ-І РНК становив 4,57 log10 копій/мл, середній рівень клітин CD4+ був 755 клітин/мм3, а середній відсоток CD4+ становив 30 %.
Середній час дослідження був 118 тижнів, у 25 % пацієнтів припинено на 48 тижні. Використовуючи аналіз ITT, загальначастка пацієнтів з РНК ВІЛ < 400 копій/мл і < 50 копій/мл на 48 тижні була 57 % (58/102) і 43 % (44/102) відповідно. Середній приріст порівняно з початковою кількістю CD4 + через 48 тижнів терапії був 128 клітин /мм3 і середній приріст CD4 + у відсотках становив 5 %.
Фармакокінетика.
Абсорбція. У неінфікованих добровольців пікова концентрація ефавірензу у плазмі крові l,6‑9,1 мкМ досягалася через 5 годин після одноразового перорального прийому препарату в дозі від 100 мг до 1600 мг. Пов'язане із прийомом препарату збільшення Сmах і площі під кривою «концентрація-час» відзначалося при дозуванні до 1600 мг; пропорційної залежності ступеня збільшення від дози не спостерігалося: результат виявився меншим, тому можна припустити, що при вищих дозах всмоктування зменшується. Час досягнення пікових концентрацій у плазмі крові (3–5 годин) не змінився після багаторазового прийому препарату, і стійкі концентрації у плазмі крові досягалися через 6–7 днів.
У ВІЛ-інфікованих пацієнтів у період стійкого стану фармакокінетики середні показники Cmax, Cmin і площі під кривою «концентрація-час» мали лінійну залежність від добових дозувань 200 мг, 400 мг і 600 мг. У 35 пацієнтів, які отримували ефавіренз у дозі 600 мг 1 раз на добу, стійка Cmax становила 12,9 ± 3,7 мкМ (29 %) [середнє ± стандартне відхилення (% коефіцієнт мінливості (C.V.))], стійка Cmin становила 5,6 ± 3,2 мкМ (57 %), а площа під кривою «концентрація-час» становила 184 ± 73 мкМ/годину (40 %).
Вплив продуктів харчування. Площа під кривою «концентрація-час» і Cmax після однократного прийому ефавірензу у дозі 600 мг у таблетках, покритих оболонкою, збільшилися в неінфікованих добровольців на 28 % (90 % ДІ: 22‑33 %) і 79 % (90 % ДІ: 58‑102 %) відповідно, коли таблетки приймали разом з їжею з високим вмістом жирів порівняно з прийомом таблеток натще.
Розподіл. Ефавіренз має високу здатність зв'язуватися з білками плазми, особливо з альбуміном (приблизно 99,5‑99,75 %). У ВІЛ-інфікованих пацієнтів (N=9), які одержували ефавіренз у дозі від 200 до 600 мг 1 раз на добу протягом щонайменше одного місяця, показники концентрації у спинномозковій рідині мали значення від 0,26 до 1,19 % (у середньому 0,69 %) відповідної концентрації у плазмі крові. Цей показник приблизно в 3 рази перевищує концентрацію не зв'язаних з білками (вільних) фракцій ефавірензу у плазмі крові.
Біотрансформація. У дослідженнях з участю пацієнтів та дослідженнях in vitro з використанням мікросом печінки людини спостерігалося, що ефавіренз перетворюється у гідроксильовані похідні, що утворилися з гідроксильованих метаболітів переважно з участю системи цитохрому Р450 з наступною глюкуронізацією. Ці метаболіти є неактивними відносно ВІЛ-1. На підставі досліджень in vitro було зроблено припущення про те, що CYРЗА4 і CYP2В6 є основними ізоферментами, відповідальними за метаболізм ефавірензу, і що він інгібує ізоферменти 2С9, 2С19 і ЗА4 системи цитохрому Р450. У ході досліджень in vitro ефавіренз не інгібував CYP2Е1 та інгібував СYР206 і CYP1А2 тільки при концентраціях, що набагато перевищували концентрації, які досягаються в клінічних умовах. Метаболізм ефавірензу у плазмі крові може зрости у пацієнтів, гомозиготних за G516Т варіантом ізоферменту CYP2В6. Клінічне значення цього ефекту невідоме; принаймні не виключене потенційне збільшення частоти і тяжкості небажаних явищ, пов'язаних із прийомом ефавірензу.
Було виявлено, що ефавіренз індукує ферменти системи цитохрому Р450, а отже, призводить до індукції його власного метаболізму. У неінфікованих добровольців при багаторазовому прийомі 200–400 мг на добу протягом 10 днів спостерігався менший ступінь кумуляції препарату, чим передбачалося (на 22–42 % нижче), і більш короткий граничний період напіввиведення – 40–55 годин (період напіввиведення одноразової дози становить 52‑76 годин).
Виведення. Ефавіренз має відносно великий граничний період напіввиведення, що становить від 52 до 76 годин після одноразової дози і 40–55 годин після багаторазових доз. У сечі виявляється приблизно 14–34 % міченої ізотопом дози ефавірензу і менше 1 % дози ефавірензу виділяється із сечею у незміненому стані.
Тільки в одного пацієнта із тяжким порушенням функції печінки (стадія C за шкалою Чайлда-П'ю) відзначався більший у 2 рази період напіввиведення, що свідчить про можливість набагато більшого ступеня кумуляції.
Фармакокінетика у дітей. У 49 дітей, які одержують дозу, еквівалентну 600 мг ефавірензу (доза розрахована відповідно до віку та маси тіла), стійка Cmax становила 14,1 мкМ, стійка Cmin становила 5,6 мкМ і площа під кривою «концентрація-час» становила 216 мкМ/год. Фармакокінетика ефавірензу в дітей була такою ж, як у дорослих.
Стать, расова приналежність та вік. У чоловіків і жінок, а також у пацієнтів різної расової приналежності спостерігалась подібна фармакокінетика ефавірензу. Є обмежені дані про те, що уродженці Азії і Тихоокеанських островів можуть мати підвищену сприйнятливість до ефавірензу, однак будь-якої зниженої переносимості ефавірензу в таких пацієнтів не спостерігалося. Для пацієнтів літнього віку фармакокінетичних досліджень не проводили.
Показання
У складі комбінованої противірусної терапії для лікування захворювань, спричинених вірусом імунодефіциту людини-1 (ВІЛ-1) у дорослих, з вагою не менше 40 кг.
На даний час немає адекватних даних щодо лікування ефавірензом пацієнтів з прогресуючим захворюванням ВІЛ, а саме – у пацієнтів з кількістю CD4 < 50 клітин/мм3, або після відміни лікуванням інгібітором протеази (ІП). Незважаючи на те, що випадки перехресної резистентності між ефавіренезом та ІП не були зареєстровані, на даний час немає достатної кількісті даних про ефективність лікування ІП разом з ефавірензом.
Протипоказання
- Підвищена чутливість до активної речовини або до інших компонентів, які входять до складу препарату.
- Тяжкі порушення функції печінки (стадія C за шкалою Чайлда-П'ю).
- Одночасний прийом з терфенадином, астемізолом, цизапридом, мідазоламом, триазоламом, пімозидом, бепридилом або алкалоїдами ріжків (наприклад ерготаміном, дигідроерготаміном, ергоновіном і метилергоновіном), оскільки конкурування ефавірензу за CYP3A4 може призвести до пригнічення метаболізму цих препаратів і появи передумов для виникнення серйозних та/або загрозливих для життя небажаних явищ (таких як серцеві аритмії, тривалий седативний ефект або пригнічення дихання).
- Одночасне застосування з елбасвіром і гразопревіром через можливість значного зниження плазмових концентрацій елбасвіру і гразопревіру (див. розділ «Особливості застосування»).
- Одночасний прийом із препаратами рослинного походження, що містять звіробій (Hypericum perforatum), через можливе зниження концентрацій у плазмі крові та зменшення клінічної ефективності ефавірензу.
- Пацієнти з:
- випадками раптового летального випадку у родині, вроджена тривалість інтервалу QT або будь-який інший клінічний стан, який, може подовжувати інтервал QT;
- історія симптоматичних серцевих аритмій, клінічно значуща брадикардія, застійна серцева недостатність, що супроводжується зменшенням викиду лівого шлуночка.
- важкі порушення електролітного балансу, наприклад гіпокаліємія або гіпомагніємія.
- Застосування ліків, які продовжують інтервал QT (проаритмічні лікарські засоби), такі як:
- антиаритмічні препарати класів IA та III;
- нейролептики, антидепресанти;
- певні антибіотики, включаючи наступні класи: макроліди, фторхінолони; імідазолові та триазольні протигрибкові засоби;
- певні антигістамінні препарати (терфенадин, астемізол);
- а також: цизаприд, флекайнід, деякі протималярійні препарати, метадон.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії
Ефавіренз є in vivo індуктором CYP3A4, CYP2B6 та UGT1A1. При одночасному застосуванні ефавірензу з іншими препаратами, які є субстратами для цих ензимів, може спостерігатися зниження їхніх концентрацій у плазмі крові. In vitro ефавіренз також є інгібітором CYP3A4. Теоретично ефавіренз може спочатку збільшити експозицію субстратів CYP3A4, і потрібна обережність щодо субстратів CYP3A4 з вузьким терапевтичним індексом (див. розділ «Протипоказання»).
Ефавіренз може бути індуктором CYP2С19 та CYP2С9; однак інгібування спостерігалося in vitro та загальний ефект сумісного застосування з субстратами цих ензимів не визначений (див. розділ «Фармакокінетика»). Дія ефавірензу може підвищитися з одночасним застосуванням медичних препаратів (наприклад рітонавіру) або з їжею (наприклад грейпфрутовим соком), який інгібує активність CYP3A4 та CYP2B6. Складові, що індукують ці ензими, можуть призвести до зменшення концентрації ефавірензу у плазмі крові. Сполуки або рослинні лікарські засоби (наприклад, екстракти гінкго білоба та звіробою), які індукують ці ферменти, можуть призвести до зниження концентрації ефавірензу в плазмі крові. Одночасне застосування звіробою протипоказане (див. розділ «Особливості застосування»). Не рекомендується одночасне застосування екстрактів гінкго білоба (див. розділ «Особливості застосування»).
Подовження інтервалу QT
Ефавіренз протипоказаний при одночасному застосуванні з лікарськими засобами, які можуть спричиняти подовження інтервалу QT та спричинити розвиток пароксизмальної шлуночкової тахікардії, такі як: антиаритмічні препарати класів IA та III, нейролептики та антидепресанти, певні антибіотики, включаючи речовини наступних класів: макроліди, фторхінолони, імідазол, триазольні протигрибкові препарати, певні антигістамінні препарати (терфенадин, астемізол), цизаприд, флекаїнід, деякі протималярійні препарати та метадон (див. розділ «Протипоказання»).
Педіатрична популяція. Дослідження взаємодії проводили тільки у дорослих пацієнтів. Протипоказання до сумісного застосування.
Ефавіренз не слід застосовувати одночасно з терфенадином, астемізолом, цизапридом, мідазоламом, триазоламом, пімозидом, бепридилом або алкалоїдами ріжків (наприклад ерготаміном, дигідроерготаміном, ергоновіном та метилергоновіном), тому що інгібування їх метаболізму може призвести до серйозних, небезпечних для життя наслідків (див. розділ «Протипоказання»).
Елбасвір/гразопревір.
Одночасне застосування ефавірензу з елбасвіром/гразопревіром протипоказано, оскільки це може призвести до втрати вірусологічної відповіді на елбасвір/гразопревір. Ця втрата пов’язана зі значним зниженням концентрації елбасвіру та гразопревіру в плазмі, спричиненим індукцією CYP3A4 (див. розділ «Протипоказання»).
Звіробій (St. John’s wort) - (Hypericum perforatum)
Супутнє застосування ефавірензу та звіробою або препаратів, які містять звіробій, протипоказане. Можливе зменшення концентрації ефавірензу у плазмі крові при одночасному застосуванні зі звіробоєм, що пов'язано з індукцією метаболізуючих ензимів препарату та/або транспортуванням протеїнів звіробоєм. Якщо пацієнт уже приймає звіробій, застосування його слід припинити, перевірити рівень вірусу та, у разі можливості, рівень ефавірензу. Рівень ефавірензу може збільшитися після припинення застосування звіробою та, можливо, знадобиться корекція дози ефавірензу.
Індукуючий ефект звіробою може продовжуватися найменше 2 тижні після припинення його застосування (див. розділ «Протипоказання»).
Інші взаємодії
Взаємодії ефавірензу з інгібіторами протеази, з іншими антиретровірусними агентами, відмінними від інгібіторів протеази, та іншими неантиретровірусними медичними препаратами наведено в таблиці (посилення зазначено як «↑», зменшення як «↓», без змін як «↔» та один раз кожні 8 або 12 годин як «через кожні 8 годин» або «через кожні 12 годин»). У круглих дужках наводяться 90-відсоткові або 95-відсоткові довірчі інтервали, якщо вони були визначені. Якщо не вказано інакше, дослідження проводили з участю здорових добровольців.
Взаємодія між ефавірензом та іншими лікарськими засобами у дорослих людей
Лікарський препарат у межах кожної терапевтичної групи (доза) | Вплив на концентрацію препарату Середня відносна зміна AUC, Cmах, Cmin з довірчими інтервалами при їх наявності (механізм) | Рекомендація стосовно одночасного введення з ефавірензом |
ПРОТИІНФЕКЦІЙНІ ЗАСОБИ | ||
Антиретровірусні засоби | ||
Інгібітори протеази | ||
Атазанавір/ритонавір/ефав іренз (400 мг 1 раз на добу/100 мг 1 раз на добу/600 мг 1 раз на добу, усі препарати вводили під час їди) | Атазанавір (після їди): AUC: ↔ *(від ↓9 до ↑10) Cmах: ↑17 %* (від ↑8 до ↑27) Cmin: ↓42 %* (від ↓31 до ↓51) | Ефавіренз не рекомендується застосовувати разом з атазанавіром/ритонавіром. Якщо атазанавір потрібно застосовувати разом із ненуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази, то в комбінації з ефавірензом рекомендується збільшити дозу як атазанавіру, так і ритонавіру відповідно до 400 мг і 200 мг, і при цьому потрібно забезпечити ретельний клінічний контроль. |
Атазанавір/ритонавір/ефавіренз (400 мг 1 раз на добу/200 мг 1 раз на добу/600 мг 1 раз на добу, всі препарати вводили під час їди) | Атазанавір (після їжі): AUC: ↔*/** (від ↓10 до ↑26) Cmах: ↔*/** (від ↓5 до 26) Cmin: 12 %*/** (від ↓16 до ↓49) (індукція CYP3A4). * При порівнянні з атазанавіром 300 мг/ритонавіром 100 мг 1раз на добу ввечері без ефавірензу. Це зменшення Cmin атазанавіру може негативно впливати на ефективність атазанавіру. ** на підставі результатів попереднього порівняння. | |
Дарунавір/ритонавір/ефавіренз (300 мг двічі на добу*/100 мг двічі на добу/600 мг 1 раз на добу)
* нижче, ніж рекомендовані дози, схожі результати очікуються при рекомендованих дозах. | Дарунавір: AUC: ↓13 % Cmах: ↓31 % Cmin: ↓15 % (індукція CYP3A4) Ефавіренз: AUC: ↑21 % Cmах: ↑17 % Cmin: ↑15 % (гальмування CYP3A4) . | Ефавіренз у комбінації з дарунавіром/ритонавіром 800/100 мг 1 раз на добу може призводити до субоптимальної Cmin дарунавіру. Якщо ефавіренз потрібно застосовувати в комбінації з дарунавіром/ритонавіром, то потрібно використовувати схему дарунавір/ритонавір 600/100 мг двічі на добу щодня. Таку комбінацію потрібно застосовувати з обережністю. |
Фосампренавір/ритонавір/ ефавіренз (700 мг двічі на добу/100 мг двічі на добу/600 мг 1 раз на добу) | Клінічно незначуща фармакокінетична взаємодія. | Корекція дози не потрібна |
Фосампренавір/нелфінавір/ ефавіренз | Взаємодію не вивчали. | Корекція дози не потрібна. |
Фосампренавір/саквінавір/ ефавіренз | Взаємодію не вивчали. | Не рекомендується, оскільки системна дія обох інгібіторів протеази значно зменшується |
Індинавір/ефавіренз (800 мг через кожні 8 годин/200 мг 1 раз на добу) | Індинавір: AUC: ↓ 31 % (від ↓8 до ↓47) Cmin: ↓ 40 % Схоже зменшення системної дії індинавіру спостерігалось при введенні індинавіру у дозі 1000 мг через кожні 8 годин разом з ефавірензом по 600 мг щодня. (індукція CYP3A4) Ефавіренз: Відсутність клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії. | Клінічно значуще зниження концентрації індинавіру не спостерігалось, проте потрібно враховувати ступінь спостережуваної фармакокінетичної взаємодії при вибиранні схеми, до складу якої входить як ефавіренз, так і індинавір. При введенні ефавірензу разом із індинавіром або індинавіром /ритонавіром корекція дози не потрібна. |
Індинавір/ритонавір/ефавіренз (800 мг двічі на добу/100 мг двічі на добу/600 мг 1 раз на добу) | Індинавір: AUC: ↓25 % (від ↓16 до ↓32)b Cmах: ↓17 % (від ↓6 до ↓26)b Cmin: ↓50 % (від ↓40 до ↓59)b Ефавіренз: Відсутність клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії Середньогеометрична величина Cmin для індинавіру (0,33 мг/л) при введенні разом з ритонавіром та ефавірензом була вище ніж середня попередня величина Cmin (0,15 мг/л) при введенні одного індинавіру у дозі 800 мг через кожні 8 годин. У пацієнтів з інфекцією ВІЛ-1 (n=6) фармакокінетика індинавіру та ефавірензу загалом не відрізнялася від даних, отриманих для неінфікованих добровольців. | |
Лопінавір/ритонавір у вигляді желатинових капсул або перорального розчину/ефавіренз
Лопінавір/ритонавір у вигляді таблеток/ефавіренз
(400/100 мг двічі на добу/600 мг 1 раз на добу)
(500/125 мг двічі на добу/600 мг 1 раз на добу)
| Значне зниження системної дії лопінавіру.
Концентрація лопінавіру: ↓30‑40 %
Концентрація лопінавіру: подібна до концентрації лопінавіру/ритонавіру у дозі 400/100 мг двічі на добу без ефавірензу. | При одночасному застосуванні ефавірензу потрібно збільшувати дози лопінавіру/ритонавіру у вигляді желатинових капсул або перорального розчину на 33 % (4 капсули /~6,5 мл двічі на добу замість 3 капсул/5 мл двічі на добу). Таке лікування потрібно проводити з обережністю, оскільки така корекція дози може бути недостатньою для деяких пацієнтів. При введенні разом з ефавірензом у дозі 600 мг 1 раз на добу дозу лопінавіру/ритонавіру у вигляді таблеток потрібно збільшити до 500/125 мг двічі на добу. |
Нелфінавір/ефавіренз (750 мг через кожні 8 годин/600 мг 1 раз на добу) | Нелфінавір: AUC: 20 % (від ↑8 до ↑34) Cmах: 21 % (від ↑10 до ↑33) Така комбінація загалом добре переносилась. | Корекція дози не потрібна. |
Ритонавір/ефавіренз (500 мг двічі на добу/ 600 мг 1 раз на добу) | Ритонавір: AUC вранці: ↑ 18 % (від ↑6 до ↑33) AUC ввечері: ↔ Cmах вранці: ↑ 24 % (від ↑12 до ↑38) Cmах ввечері: ↔ Cmin вранці: ↑42 % (від ↑9 до ↑86)b Cmin ввечері: 24 % (від ↑3 до ↑50)b Ефавіренз: AUC: ↑21 % (від ↑10 до ↑34) Cmах: ↑14 % (від ↑4 до ↑26) Cmin: ↑25 % (від ↑7 до ↓46)b (гальмування CYP‑опосередкованого окислювального метаболізму) Коли при введенні ефавірензу разом з ритонавіром у дозі 500 мг або 600 мг двічі на добу ця комбінація погано переносилась (наприклад, виникали запаморочення, нудота, парестезія та збільшення рівня ферментів печінки). Достатні дані про переносимість ефавірензу у комбінації з ритонавіром у низькій дозі (100 мг 1 або два рази на добу) відсутні. | При застосуванні ефавірензу разом з ритонавіром у низькій дозі потрібно враховувати можливість збільшення частоти побічних явищ, пов'язаних з ефавірензом, через можливу фармакодинамічну взаємодію. |
Саквінавір/ритонавір/ефавіренз | Взаємодію не вивчали. | Було отримано недостатньо даних, щоб можна було скласти рекомендації щодо дози. Використовувати ефавіренз у комбінації з саквінавіром як єдиним інгібітором протеази не рекомендується. |
Антагоніст хемокінового рецептора CCR5 | ||
Маравірок/ефавіренз (100 мг двічі на добу/600 мг 1 раз на добу) | Маравірок: AUC12: ↓45 %(від ↓38 до ↓51) Cmах: ↓ 51 % (від ↓37 до ↓62) Концентрацію ефавірензу не визначали, жодних ефектів не очікується. | Див. інформацію стосовно лікарських засобів, у яких міститься маравірок. |
Інгібітор інтегрази | ||
Ралтегравір/ефавіренз (400 мг один раз на добу/- ) | Ралтегравір: AUC: ↓ 36 % C12: ↓ 21 % Cmax: ↓36 % (індукція UGT1A1) | Корекція дози ралтегравіру не потрібна. |
Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази та ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази | ||
Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази/ефавіренз | Спеціальних досліджень для ефавірензу у комбінації з нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази не проводили за винятком ламівудину, зидовудину та тенофовіру, дизопроксилу фумарату. Клінічно значуща взаємодія не очікується, оскільки нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази метаболізуються іншим шляхом, ніж ефавіренз, і навряд чи будуть конкурувати за однакові метаболічні ферменти та шляхи виведення з організм. | Корекція дози не потрібна. |
Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази / ефавіренз | Взаємодію не вивчали. | Оскільки застосування двох ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази виявилося некорисним стосовно ефективності та безпеки, не рекомендується ефавіренз вводити разом з іншим ненуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази. |
Противірусні препарати для лікування гепатиту С | ||
Боцепревір/ефавіренз (800 мг 3 рази на добу/600 мг 1 раз на добу) | Боцепревір: AUC: ↔ 19 %* Cmах: ↔ 8 % Cmin: ↓ 44 % Ефавіренз: AUC: ↔ 20 % Cmах: ↔ 11 % (індукція CYP3A – ефект щодо боцепревіру) * 0–8 годин Відсутність ефекту (↔) дорівнює зменшенню середньої оцінки відношення приблизно на ≤ 20 % або збільшенню середньої оцінки відношення приблизно на ≤ 25 % | Концентрація боцепревіру у плазмі крові зменшилася після застосування з ефавірензом. Спостереження зниження концентрації боцепревіру у плазмі крові, що є клінічним наслідком цього, не було оцінено безпосередньо. |
Телапревір/ефавіренз (1,125 мг через кожні 8 годин/600 мг 1 раз на добу) | Телапревір (у відношенні до 750 мг через кожні 8 годин): AUC: ↓ 18 % (↓ 8 - ↓ 27) Cmах: ↓ 14 % (↓ 3 - ↓ 24) Cmin: ↓ 25 % (↓ 14 - ↓ 34) % Ефавіренз: AUC: ↓ 18 % (↓ 10 - ↓ 26) Cmах: ↓ 24 % (↓ 15 - ↓ 32) Cmin: ↓ 10 % (↓ 1 - ↓ 19) % (CYP3A індукція ефавірензом) | Якщо ефавіренз та телапревір застосовувати разом, телапревір застосовується по 1,125 мг через кожні 8 годин. |
Симепревір/ефавіренз (150 мг 1 раз на добу /600 мг 1 раз на добу) | Симепревір: AUC: ↓ 71 % (↓ 67 - ↓ 74) Cmах: ↓ 51 % (↓ 46 - ↓ 56) Cmin: ↓ 91 % (↓ 88 - ↓ 92) % Ефавіренз: AUC: ↔ Cmах: ↔ Cmin: ↔ Відсутність ефекту (↔) дорівнює зменшенню середньої оцінки відношення приблизно на ≤ 20 % або збільшенню середньої оцінки відношення приблизно на ≤ 25 % (CYP3A індукція ензимом). | Одночасне застосування симепревіру з ефавірензом призвело до значного зниження плазмової концентрації симепревіру через індукцію CYP3A ефавірензом, що може призвести до втрати терапевтичого ефекту для симепревіру. Одночасне застосування не рекомендується. |
Софосбувір/ Велпатасвір | ↔Софосбувір ↓ велпатасвір ↔ефавіренз | Одночасне застосування софосбувіру/велпатасвіру з ефавірензом призвело до зниження (приблизно на 50 %) системної експозиції велпатасвіру. Механізм впливу на велпатасвір полягає в індукції CYP3A і CYP2B6 ефавірензом. Одночасне застосування софосбувіру/велпатасвіру з ефавірензом не рекомендується. Для отримання додаткової інформації зверніться до інструкції для медичного застосування софосбувіру/велпатасвіру. |
Велпатасвір/ софосбувір/ воксилапревір | ↓ Велпатасвір ↓ воксилапревір | Не рекомендується одночасне застосування велпатасвіру/софосбувіру/воксілапревіру з ефавірензом, оскільки це може знизити концентрацію велпатасвіру та воксилапревіру. Для отримання додаткової інформації зверніться до інструкції для медичного застосування велпатасвіру/софосбувіру/воксілапревіру. |
Інгібітор протеази: ельбасвір/гразопревір | ↓ Ельбасвір ↓ гразопревір ↔ ефавіренз | Одночасне застосування ефавірензу з елбасвіром/гразопревіром протипоказано, оскільки це може призвести до втрати вірусологічної відповіді на елбасвір/гразопревір. Ця втрата пов’язана зі значним зниженням концентрації елбасвіру та гразопревіру в плазмі, спричиненим індукцією CYP3A4. Для отримання додаткової інформації зверніться до інструкції для медичного застосування елбасвіру/гразопревіру. |
Глекапревір/пібрентасвір | ↓ Глекапревір ↓ пібрентасвір | Одночасне застосування глекапревіру/пібрентасвіру з ефавірензом може значно знизити концентрацію глекапревіру та пібрентасвіру в плазмі крові, що призводить до зниження терапевтичного ефекту. Не рекомендується одночасне застосування глекапревіру/пібрентасвіру з ефавірензом. Для отримання додаткової інформації зверніться до інструкції для медичного застосування глекапревіру/пібрентасвіру. |
Антибіотики | ||
Азитроміцин/ефавіренз (600 мг 1 раз на добу/400 мг 1 раз на добу) | Відсутність клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії. | Корекція дози не потрібна. |
Кларитроміцин/ефавіренз (500 мг через кожні 12 годин/400 мг 1 раз на добу) | Кларитроміцин: AUC: ↓ 39 % (від ↓30 до ↓46) Cmах: ↓ 26 % (від ↓15 до ↓35) 14-гідроксиметаболіт кларитроміцину: AUC: ↑34 % (від ↑18 до ↑53) Cmах: ↑49 % (від ↑32 до ↑69) Ефавіренз: AUC: ↔ Cmах: ↑11 % (від ↑3 до ↑19) (індукція CYP3A4) Висипання виникало у 46 % неінфікованих добровольців, які отримували ефавіренз і кларитроміцин. | Клінічне значення цих змін концентрації кларитроміцину у плазмі крові є невідомим. Замість кларитроміцину можна застосовувати інший препарат (наприклад, азитроміцин). Корегувати дозу ефавірензу не потрібно. |
Інші макролідні антибіотики (наприклад, еритроміцин)/ ефавіренз | Взаємодію не вивчали | Через відсутність даних не можна скласти рекомендації щодо дози. |
Антимікобактеріальні засоби | ||
Рифабутин/ефавіренз (300 мг 1 раз на добу/600 мг 1 раз на добу) | Рифабутин: AUC: ↓38 % (від ↓28 до ↓47) Cmах: ↓ 32 % (від ↓15 до ↓46) Cmin: ↓ 45 % (від ↓31 до ↓56) Ефавіренз: AUC: ↔ Cmах: ↔ Cmin: ↓ 12 % (від ↓24 до ↓1) (індукція CYP3A4) | Добову дозу рифабутину при введенні разом з ефавірензом потрібно збільшити на 50 %. При введенні рифабутину 2 або 3 рази на тиждень у комбінації з ефавірензом можна подвоїти дозу рифабутину у схемі лікування. |
Рифампіцин /ефавіренз (600 мг 1 раз на добу/600 мг 1 раз на добу) | Ефавіренз: AUC: ↓ 26 % (від ↓ 15 до ↓36) Cmax: ↓ 20 %(від ↓11 до ↓28) Cmin: ↓ 32 % (від ↓15 до ↓46) (індукція CYP3A4 і CYP2B6) | У пацієнтів з масою тіла 50 кг і більше збільшення добової дози ефавірензу до 800 мг при його застосуванні разом з рифампіцином може забезпечувати таку саму системну дію, як і добова доза 600 мг без супутнього введення рифампіцину. Клінічний ефект такої корекції дози детально не оцінювали. При корекції дози потрібно враховувати індивідуальну переносимість та вірусологічну реакцію Корегувати дозу рифампіцину, в тому числі 600 мг, не потрібно. |
Протигрибкові засоби | ||
Ітраконазол/ефавіренз (200 через кожні 12 годин/600 мг 1 раз на добу) | Ітраконазол: AUC: ↓ 39 % (від ↓21 до ↓53) Cmax:↓ 37 % (від ↓20 до ↓51) Cmin: ↓ 44 % (від ↓27 до ↓58) (зменшення концентрації ітраконазолу: індукція CYP3A4) Гідроксиітраконазол: AUC: ↓ 37 % (від ↓14 до ↓55) Cmax: ↓ 35 % (від ↓12 до ↓52) Cmin: ↓43 % (від ↓18 до ↓60) Ефавіренз: Відсутність клінічно значущої фармакокінетичної зміни. | Оскільки не можна скласти рекомендацій стосовно дози ітраконазолу, то потрібно розглянути можливість застосування іншого протигрибкового засобу. |
Посаконазол/ефавіренз (--/400 мг 1 раз на добу) | Посаконазол: AUC: ↓ 50 % Cmax: ↓ 45 % (індукція UDP-G) | Потрібно уникати супутнього застосування посаконазолу та ефавірензу, якщо тільки переваги для пацієнта не переважують ризик. |
Вориконазол/ефавіренз (200 мг двічі на добу/400 мг 1 раз на добу) | Вориконазол: AUC: ↓ 77 % Cmax: ↓ 61 % Ефавіренз: AUC: ↑ 44 % Cmax: ↑ 38 % | Коли ефавіренз застосовуватиразом з вориконазолом, підтримуючу дозу вориконазолу потрібно збільшити до 400 мг двічі на добу, а дозу ефавірензу потрібно зменшити на 50 %, тобто до 300 мг 1 раз на добу. Після припинення лікування вориконазолом потрібно відновити початкову дозу ефавірензу. |
Вориконазол/ефавіренз (400 мг двічі на добу/300 мг 1 раз на добу) | Вориконазол: AUC: ↓ 7 % (від ↓23 до ↑ 13)* Cmax: ↑ 23 % (від ↓1 до ↑ 53)* Ефавіренз: AUC: ↑ 17 % (від ↑ 6 до ↑ 29)** Cmax: ↔ ** * порівняно з застосуванням одного ефавірензу у дозі 200 мг двічі на добу ** порівняно з застосуванням одного ефавірензу у дозі 600 мг двічі на добу (конкурентне гальмування окислювального метаболізму) . | |
Флуконазол/ефавіренз (200 мг 1 раз на добу/400 мг 1 раз на добу) | Відсутність клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії. | Корекція дози не потрібна. |
Кетоконазол та інший імідазоловий протигрибковий засіб | Взаємодію не вивчали. | Через відсутність даних не можна скласти рекомендації щодо дози. |
ПРОТИМАЛЯРІЙНІ ЗАСОБИ | ||
Артеметер/люмефантрин/ ефавіренз (20/120 мг таблетки, 4 таблетки, 6 разів на добу, 3 дні/600 мг 1 раз на добу) | Артеметер: AUC: ↓ 51 % Сmax: ↓ 21 % Дигідроартеміцин: AUC: ↓ 46 % Сmax: ↓ 38 % Люмефантрин: AUC: ↓ 21 % Сmax: ↔ Ефавіренз: AUC: ↓ 17 % Сmax: ↔ (CYP3A4 індукція) | Оскільки зниження концентрації артеметеру, дигідроартеміцину, або люмефантріну може призвести до зниження ефективності протималярійних засобів, рекомендується обережність при призначенні ефавірензу та артеметеру/люмефантрину таблеток хворим. |
Атоваквон і прогуанілу гідрохлорид/ефавіренз (250/100 мг одноразово/600 мг 1 раз на добу) | Атоваквон: AUC: ↓ 75 % (від ↓62 до ↓ 84) Сmax: ↓ 44 % (від ↓20 до ↓ 61) Прогуаніл: AUC: ↓ 43 % (від ↓7 до ↓ 65) Сmax: ↔ | Потрібно уникати супутнього застосування атоваквону та прогуанілу разом з ефавірензом. |
ПРОТИГЛИСТНІ ЗАСОБИ | ||
Празиквантел/ефавіренз (разова доза) | Празиквантел: AUC: ↓ 77 % | Одночасне застосування з ефавірензом не рекомендується через значне зниження концентрації празиквантелу в плазмі крові, що може призвести до неефективності лікування через посилення метаболізму ефавірензу в печінці. У разі необхідності комбінації можна розглянути можливість збільшення дози празиквантелу. |
АНТАЦИДНІ ЗАСОБИ | ||
Антацид гідроокис алюмінію – гідроокис магнію – симетикон/ ефавіренз (30 мл одноразово/ 400 мг одноразово) | Ані гідроокис алюмінію/ гідроокис магнію, ані фамотидин не змінює абсорбцію ефавірензу. | Супутнє введення ефавірензу з лікарськими препаратами, які змінюють рН шлунка, не повинно впливати на абсорбцію ефавірензу. |
Фамотидин/ефавіренз (40 мг одноразово/400 мг одноразово) | ||
АНКСІОЛІТИЧНІ ЗАСОБИ | ||
Лоразепам/ефавіренз (2 мг одноразово/600 мг 1 раз на добу) | Лоразепам: AUC: ↑ 7 % (від ↑1 до ↑14) Cmax: ↑16 % (від ↑2 до ↑32) Ці зміни не вважаються клінічно значущими. | Для будь-якого лікарського засобу корекція дози не потрібна. |
АНТИКОАГУЛЯНТИ | ||
Варфарин/ефавіренз Аценокумарол/ефавіренз | Взаємодію не вивчали. Ефавіренз може збільшувати або зменшувати концентрацію у плазмі крові та ефекти варфарину або аценокумаролу. | Може знадобитися корекція дози варфарину або аценокоумаролу. |
ПРОТИСУДОМНІ ЗАСОБИ | ||
Карбамазепін/ефавіренз (400 мг 1 раз на добу/600 мг 1 раз на добу) | Карбамазепін: AUC: ↓27 % (від ↓20 до ↓33) Сmax: ↓ 20 % (від ↓15 до ↓ 24) Cmin: ↓ 35 % (від ↓24 до ↓ 44) Ефавіренз: AUC: ↓36 % (від ↓32 до ↓40) Сmax: ↓ 21 % (від ↓15 до ↓ 26) Cmin: ↓ 47 % (від ↓41 до ↓ 53) (зменшення концентрації карбамазепіну: індукція CYP3A4; зменшення концентрації ефавірензу: індукція CYP3A4 і CYP2B6). Величини AUC, Cmax і Cmin для активного епоксидного метаболіту карбамазепіну при рівноважному стані залишалися незмінними. Ефекти при супутньому введенні вищих доз ефавірензу або карбамазепіну не вивчали. | Не можна скласти рекомендації щодо дози. Потрібно розглянути можливість застосування іншого протисудомного засобу. Потрібно періодично визначати концентрацію карбамазепіну у плазмі крові. |
Фенітоїн, фенобарбітал та інші протисудомні засоби, які є субстратами для ізоферментів системи CYP450 | Взаємодію не вивчали. При супутньому застосуванні ефавірензу може зменшуватись або збільшуватися концентрація у плазмі крові фенітоїну, фенобарбіталу та інших протисудомних засобів, які є субстратами для ізоферментів системи CYP450. | При супутньому введенні ефавірензу з протисудомним засобом, який є субстратом для ізоферментів системи CYP450, потрібно періодично визначати концентрацію протисудомного засобу. |
Вальпроєва кислота/ефавіренз (250 мг двічі на добу/600 мг 1 раз на добу) | Відсутність клінічно значущого впливу на фармакокінетику ефавірензу. Обмежені дані свідчать про відсутність клінічно значущого впливу на фармакокінетику вальпроєвої кислоти. | Корекція дози ефавірензу не потрібна. За пацієнтами потрібно провести спостереження для контролю нападів. |
Вігабатрин/ефавіренз Габапентин/ефавіренз | Взаємодію не вивчали. Клінічно значуща взаємодія є малоймовірною, оскільки вігабатрин і габапентин виводяться із сечею винятково у незміненій формі, і навряд чи вони будуть конкурувати з ефавірензом за метаболічні ферменти і шляхи виведення. | Корекція дози не потрібна. |
АНТИДЕПРЕСАНТИ | ||
Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну | ||
Сертралін/ефавіренз (50 мг 1 раз на добу/600 мг 1 раз на добу) | Сертралін: AUC: ↓39 % (від ↓ 27 до ↓ 50) Сmax: ↓ 29 % (від ↓15 до ↓ 40) Cmin: ↓ 46 % (від ↓31 до ↓ 58) Ефавіренз: AUC: ↔ Сmax: ↑ 11 % (від ↑6 до ↑16) Cmin: ↔ (індукція CYP3A4). | Збільшувати дозу сертраліну потрібно залежно від клінічної реакції. Для ефавірену корекція дози не потрібна. |
Пароксетин/ефавіренз (20 мг 1 раз на добу/600 мг 1 раз на добу) | Відсутність клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії. | Корекція дози не потрібна. |
Флуоксетин/ефавіренз | Взаємодію не вивчали. Оскільки флуоксетин має такий самий метаболічний профіль, як і пароксетин, тобто чинить сильний інгібіторний вплив на CYP2D6, для флуоксетину можна очікувати таку саму відсутність взаємодії. | Корекція дози не потрібна. |
Норепінефрин та інгібітори зворотного захоплення дофаміну | ||
Бупропіон/ефавіренз [150 мг одноразово (затримане вивільнення)/600 мг 1раз на добу] | Бупропіон: AUC: ↓ 55 % (від ↓ 48 до ↓ 62) Сmax: ↓ 34 % (від ↓21 до ↓ 47) Гідроксибупропіон: AUC: ↔ Сmax: ↑ 50 % (від ↑ 20 до ↑ 80) (індукція CYP2B6). | Збільшувати дози бупропіону потрібно залежно від клінічної реакції, але не потрібно перевищувати максимальну рекомендовану дозу бупропіону. Корекція дози ефавірензу не потрібна. |
АНТИГІСТАМІННІ ЗАСОБИ | ||
Цетиризин/ефавіренз (10 мг одноразово/600 мг 1 раз на добу) | Цетиризин: AUC: ↔ Cmax: ↓24 % (від ↓18 до ↓30) Ці зміни не вважається клінічно значущими. Ефавіренз: Відсутність клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії. | Корекція дози не потрібна. |
СЕРЦЕВО-СУДИННІ ЗАСОБИ | ||
Блокатори кальцієвих каналів | ||
Дилтіазем/ефавіренз (240 мг 1 раз на добу/600 мг 1 раз на добу) | Дилтіазем: AUC: ↓69 % (від ↓55 до ↓79) Сmax: ↓ 60 % (від ↓50 до ↓ 68) Cmin: ↓ 63 % (від ↓44 до ↓ 75) Десацетилдилтіазем: AUC: ↓ 75 % (від ↓59 до ↓84) Сmax: ↓ 64 % (від ↓57 до ↓ 69) Cmin: ↓ 62 % (від ↓44 до ↓ 75) N-монодесметилділтіазем: AUC: ↓ 37 % (від ↓17 до ↓52) Сmax: ↓ 28 % (від ↓7 до ↓ 44) Cmin: ↓ 37 % (від ↓17 до ↓ 52) Ефавіренз: AUC: ↑ 11 % (від ↑ 5 до ↑ 18) Сmax: ↑ 16 % (від ↑ 6 до ↑ 26) Cmin: ↑ 13 % (від ↑ 1 до ↑ 26) (індукція CYP3A4) Збільшення фармакокінетичних параметрів ефавірензу не вважається клінічно значущим. | Корекцію дози дилтіазему потрібно проводити залежно від клінічної реакції. Корекція дози ефавірензу не потрібна. |
Верапаміл, фелодипін, ніфедипін і нікардипін | Взаємодію не вивчали. При супутньому введенні ефавірензу з блокатором кальцієвих каналів, який є субстратом для ферменту CYP3A4, може зменшуватися концентрація блокатору кальцієвих каналів у плазмі крові. | Корекцію дози блокатора кальцієвих каналів потрібно проводити на підставі клінічної реакції. |
ЛІКАРСЬКІ ПРЕПАРАТИ, ЩО ЗНИЖУЮТЬ РІВЕНЬ ЛІПІДІВ | ||
Інгібітори гідроксиметилглутарил-кофермент А-редуктази | ||
Аторвастатин/ефавіренз (10 мг 1 раз на добу/ 600 мг 1 раз на добу) | Аторвастатин: AUC: ↓ 43 % (від ↓34 до ↓50) Сmax: ↓ 12 % (від ↓1 до ↓ 26) 2-гідроксиаторвастатин: AUC: ↓ 35 % (від ↓13 до ↓40) Сmax: ↓ 13 % (від ↓0 до ↓ 23) 4-гідроксиаторвастатин: AUC: ↓ 4 % (від ↓0 до ↓31) Сmax: ↓ 47 % (від ↓9 до ↓ 51) Інгібітори гідроксиметилглутарил-кофермент А-редуктази з повною активністю: AUC: ↓ 34 % (від ↓21 до ↓41) Сmax: ↓ 20 % (від ↓2 до ↓ 26). | Потрібно періодично контролювати рівень холестерину. Може знадобитися корекція дози. Корекція дози для ефавірензу не потрібна. |
Правастатин/ефавіренз (40 мг 1 раз на добу/600 мг 1 раз на добу) | Правастатин: AUC: ↓ 40 % (від ↓26 до ↓57) Сmax: ↓ 18 % (від ↓59 до ↓ 12) . | Потрібно періодично контролювати рівень холестерину. Може знадобитися корекція дози правастатину. Корекція дози для ефавірензу не потрібна. |
Симвастатин/ефавіренз (40 мг 1 раз на добу/600 мг 1 раз на добу) | Симвастатин: AUC: ↓ 69 % (від ↓62 до ↓73) Сmax: ↓76 % (від ↓63 до ↓ 79) Симвастатинова кислота: AUC: ↓ 58 % (від ↓39 до ↓68) Сmax: ↓ 51 % (від ↓32 до ↓ 58) Інгібітори гідроксиметилглутарил-кофермент А-редуктази з повною активністю: AUC: ↓ 60 % (від ↓52 до ↓68) Сmax: ↓ 62 % (від ↓55 до ↓ 78) (індукція CYP3A4) Одночасне введення ефавірензу та аторвастатину, правастатину або симвастатину не впливає на величини AUC або Сmax для ефавірензу. | Потрібно періодично контролювати рівень холестерину. Може знадобитися корекція дози симвастатину. Корекція дози для ефавірензу не потрібна. |
Росувастатин/ефавіренз | Взаємодію не вивчали. Росувастатин значною мірою виділяється з калом у незміненій формі, тому взаємодія з ефавірензом є малоймовірною. | Корекція дози не потрібна. |
ГОРМОНАЛЬНІ КОНТРАЦЕПТИВИ | ||
Для перорального введення: Етинілестрадіол + норгестімат/ ефавіренз (0,035 мг + 0,25 мг 1 раз на добу/600 мг 1 раз на добу) | Етинілестрадіол: AUC: ↔ Сmax: ↔ Сmin:↓ 8 % (від 14 до ↓ 25) Норелгестромін (активний метаболіт): AUC: ↓ 64 % (від ↓62 до ↓67) Сmax: ↓ 46 % (від ↓39 до ↓ 52) Сmin: ↓ 82 % (від ↓79 до ↓ 85) Левоноргестрел (активний метаболіт): AUC: ↓ 83 % (від ↓79 до ↓ 87) Сmax: ↓ 80 % (від ↓77 до ↓ 83) Сmin: ↓ 86 % (від ↓80 до ↓ 90) (індукція метаболізму) Ефавіренз: відсутність клінічно значущої взаємодії. Клінічне значення цих ефектів є невідомим. | На додаток до гормональних контрацептивів потрібно застосовувати надійний бар’єрний протизаплідний засіб. |
Ін'єкція: депомедроксипрогестеронацетат (DMPA)/ефавіренз (DMPA у дозі 150 мг одноразово внутрішньом’язово) | У тримісячному дослідженні для оцінки медикаментозної взаємодії не відзначено значних розбіжностей фармакокінетичних параметрів медроксипрогестеронацетату між пацієнтками, яким проводили антиретровірусну терапію, до складу якої входив ефавіренз, та пацієнтками, яким не проводили антиретровірусну терапію. Схожі результати були отримані іншими дослідниками, хоча у другому дослідженні відзначені більш варіабельні величини концентрації медроксипрогестеронацетату у плазмі крові. В обох дослідженнях концентрація прогестерону у плазмі крові у пацієнток, які застосовували ефавіренз та DMPA, залишалася низькою, що вказує на пригнічення овуляції. | Через наявність обмеженої інформації потрібно на додаток до гормональних контрацептивів застосовувати надійний бар’єрний протизаплідний засіб. |
Імплантат: етоногестрел/ефавіренз | Взаємодію не вивчали. Може зменшуватися системна дія етоногестрелу (індукція CYP3A4). Були отримані поодинокі постмаркетингові повідомлення про неефективність контрацепції при застосуванні етоногестрелу пацієнткам, яким проводили лікування ефавірензом. | На додаток до гормональних контрацептивів потрібно застосовувати надійний бар’єрний протизаплідний засіб. |
ІМУНОДЕПРЕСАНТИ | ||
Імунодепресанти, метаболічний розпад яких здійснюється за допомогою CYP3A4 (наприклад, циклоспорин, такролімус, сиролімус)/ефавіренз | Взаємодію не вивчали. Може зменшуватися системна дія імунодепресанту (індукція CYP3A4). Такі імунодепре- санти не повинні впливати на системну дію ефавірензу. | Може знадобитися корекція дози імунодепресанту. На початку або після припинення лікування ефавірензом рекомендується проводити ретельне контролювання концентрації імунодепресанту протягом мінімум 2 тижнів (до досягнення стабілізації концентрації). |
НЕОПІОЇДНІ АНАЛГЕТИКИ | ||
Метамізол/Ефавіренз | Одночасне застосування ефавірензу з метамізолом, який є індуктором метаболізуючих ферментів, включаючи CYP2B6 і CYP3A4, може призвести до зниження концентрації ефавірензу в плазмі з потенційним зниженням клінічної ефективності. | Слід бути обережними при одночасному застосуванні метамізолу та ефавірензу; необхідно контролювати клінічну відповідь та/або рівні лікарського засобу. |
ОПІОЇДНІ ЗАСОБИ | ||
Метадон/ефавіренз (стабільна підтримуюча доза 35‑100 мг 1 раз на добу/600 мг 1 раз на добу) | Метадон: AUC: ↓ 52 % (від ↓33 до ↓66) Сmax: ↓45 % (від ↓25 до ↓ 59) (індукція CYP3A4) У дослідженні за участю пацієнтів з ВІЛ-інфекцією, яким проводили внутрішньовенне введення препаратів, одночасне введення ефавірензу разом з метадоном призводило до зниження концентрації метадону у плазмі крові та появи ознак синдрому відміни опіатів. Для зменшення виразності ознак синдрому відміни дозу метадону збільшували у середньому на 22 %. | Одночасне застосування протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). |
Бупренорфін/налоксон /ефавіренз | Бупренорфін: AUC: ↓ 50 % Норбупренорфін: AUC: ↓ 71 % Ефавіренз: Відсутність клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії. | Незважаючи на зменшення системної дії бупренорфіну у пацієнтів не відмічались ознаки синдромі відміни. При одночасному введенні корекція дози бупренорфіну або ефавірензу не потрібна. |
a Якщо не зазначено інакше, то наводяться 90 % довірчі інтервали.
в 95 % довірчі інтервали.
Інші взаємодії: ефавіренз не зв’язується з канабіноїдними рецепторами. Повідомлялося про хибнопозитивні результати тесту на канабіноїди в сечі під час деяких скринінгових аналізів у неінфікованих та ВІЛ-інфікованих суб’єктів, які отримували ефавіренз. У таких випадках для підтвердження рекомендується проводити тестування більш специфічним методом, таким як газова хроматографія/мас-спектрометрія.
Особливості щодо застосування
Ефавіренз не можна використовувати як окремий засіб для лікування ВІЛ або додавати як єдиний засіб до неефективної схеми. Резистентний вірус швидко з’являється, коли ефавіренз застосовують як монотерапію. Вибір нового(их) антиретровірусного препарату(ів) для використання в комбінації з ефавірензом повинен брати до уваги потенціал перехресної резистентності вірусів (див. розділ «Фармакодинаміка»).
Одночасне застосування ефавірензу з таблетками фіксованої комбінації, що містять ефавіренз, емтрицитабін і тенофовіру дизопроксил, не рекомендується, якщо не потрібно коригувати дозу (наприклад, з рифампіцином).
Не рекомендується одночасне застосування софосбувіру/велпатасвіру з ефавірензом (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Не рекомендується одночасне застосування велпатасвіру/софосбувіру/воксілапревіру з ефавірензом (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Одночасне застосування глекапревіру/пібрентасвіру з ефавірензом може значно знизити концентрацію глекапревіру та пібрентасвіру в плазмі крові, що призведе до зниження терапевтичного ефекту. Не рекомендується одночасне застосування глекапревіру/пібрентасвіру з ефавірензом (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Не рекомендується одночасне застосування екстрактів гінкго білоба (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
При призначенні лікарських засобів одночасно з ефавірензом лікарі повинні звертатися до відповідного тексту інструкції для медичного застосування. Якщо прийом будь-якого антиретровірусного лікарського засобу у комбінованому режимі переривається через підозру на непереносимість, слід серйозно розглянути можливість одночасного припинення застосування всіх антиретровірусних лікарських засобів. Прийом антиретровірусних препаратів слід відновити одночасно після зникнення симптомів непереносимості. Переривчаста монотерапія та послідовне повторне введення антиретровірусних лікарських засобів не є доцільними через підвищений потенціал селекції резистентного вірусу.
Висип.
У ході клінічних досліджень ефавірензу повідомляли про випадки легкого або помірного висипання, який зазвичай минає у міру продовження терапії. Відповідні антигістамінні засоби та/або кортикостероїди можуть покращити переносимість і прискорити лікування висипання. У менше ніж 1 % пацієнтів, які отримували ефавіренз, повідомляли про випадки тяжкого висипання з утворенням пухирів, вологим лущенням шкіри або появою виразок. Випадки поліморфної еритеми або синдрому Стівенса-Джонсона спостерігалися приблизно в 0,1 % пацієнтів. Ефавіренз слід відмінити при виникненні тяжкого висипання з утворенням пухирів, лущенням шкіри, ураженням слизової оболонки або з появою гарячки. Якщо лікування ефавірензом припинено, також слід прийняти рішення щодо припинення лікування іншими антиретровірусними препаратами для запобігання виникненню вірусів, стійких до терапії (див. розділ «Побічні реакції»).
Досвід застосування ефавірензу пацієнтам, які припинили лікування іншими ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази, обмежений (див. розділ «Побічні реакції»). Прийом ефавірензу не рекомендується для пацієнтів, які раніше мали шкірну реакцію, що становила загрозу для життя (наприклад, синдром Стівенса-Джонсона), під час лікування іншими ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази. Психіатричні симптоми.
Психіатричні побічні ефекти спостерігали у хворих, які отримували ефавіренз. Пацієнти із психіатричними розладами в анамнезі, скоріше за все, мають більший ризик розвитку цих серйозних психіатричних побічних явищ.
Зокрема, тяжка депресія виникала частіше у пацієнтів з депресією в анамнезі.
Також наявні окремі повідомлення на етапі постреєстраційного застосування про летальний суїцид, марення, психозоподібну поведінку та кататонічний синдром. Пацієнтів необхідно попереджати про те, що при виникненні тяжкої депресії, психозу або суїцидальних думок необхідно негайно звернутися до лікаря для оцінки імовірного зв’язку цих симптомів із застосуванням ефавірензу і, якщо цей зв'язок буде встановлений, для визначення, чи переважають ризики продовження терапії її користь (див. розділ «Побічні реакції»).
Симптоми з боку нервової системи.
У ході клінічних досліджень повідомляли про побічні реакції, що включали, проте не обмежувалися такими симптомами як запаморочення, безсоння, сонливість, порушення концентрації та атипові сновидіння, що виникали у пацієнтів, які отримують ефавіренз 600 мг на добу (див. розділ «Побічні реакції»). Симптоми з боку нервової системи зазвичай починають проявлятися у перші 1‑2 дні лікування і, як правило, минають після перших 2‑4 тижнів. Пацієнтів слід поінформувати про те, що ці поширені симптоми з боку нервової системи, скоріше за все, зменшаться у міру продовження терапії і не є передвісниками розвитку будь-яких менш поширених психіатричних симптомів.
Судоми.
У пацієнтів, які одержують ефавіренз, судоми спостерігалися вкрай рідко, причому в більшості випадків при наявності судом в анамнезі. У пацієнтів, які одержують супутні протисудомні препарати з переважним метаболізмом у печінці, такі як фенітоїн, карбамазепін і фенобарбітал, необхідно здійснювати періодичний контроль їх концентрацій у плазмі крові. У ході дослідження лікарської взаємодії концентрація карбамазепіну в плазмі крові знижувалася при одночасному призначенні з ефавірензом (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Слід з обережністю призначати препарат пацієнтам із судомами в анамнезі.
Захворювання печінки.
Існує невелика кількість повідомлень на етапі постреєстраційного застосування препарату про випадки печінкової недостатності у пацієнтів без захворювання печінки в анамнезі або інших ідентифікованих факторів ризику (див. розділ «Побічні реакції»). Необхідність контролю ферментів печінки також слід розглянути у пацієнтів без порушення функції печінки в анамнезі або інших факторів ризику.
Подовження інтервалу QT.
Подовження QT спостерігалося при застосуванні ефавірензу (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакологічні властивості»). Необхідно розглядать альтернативу ефаріензу, разі необхідності застосовувати препарати з відомим ризиком розвитку пароксизмальної шлуночкової тахікардії або коли його призначають пацієнтам з підвищеним ризиком розвитку пароксизмальної шлуночкової тахікардії в анамнезі.
Прийом їжі.
Призначення Ефавірензу під час прийому їжі може призвести до збільшення часу виведення препарату (див. розділ «Фармакокінетика»), що, у свою чергу, може призвести до збільшення частоти виникнення небажаних ефектів (див. розділ «Побічні реакції»). Рекомендується приймати Ефавіренз натще, переважно перед сном.
Синдром відновлення імунітету.
У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжкою імунною недостатністю на момент призначення комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може виникати запальна реакція на хронічні або залишкові опортуністичні патогени та серйозні клінічні стани або загострення симптомів. Зазвичай такі реакції спостерігаються протягом перших декількох тижнів або місяців ініціації КАРТ. Відповідними прикладами є цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та/або вогнищеві мікобактеріальні інфекції та пневмонія, спричинена Pneumocystis jiroveci (зазвичай відома як Pneumocystis carinii). Будь-які запальні симптоми вимагають оцінки; у разі потреби слід призначити лікування. Також повідомлялося про аутоімунні розлади (такі як хвороба Грейвса та аутоімунний гепатит) на тлі реактивації імунітету; однак зареєстрований час до появи більш варіабельний, і ці явища можуть виникнути через багато місяців після початку лікування.
Маса тіла та метаболічні показники: Збільшення маси тіла і рівнів ліпідів і глюкози крові може спостерігатися під час антиретровірусної терапії. Такі зміни можуть бути частково пов’язані з безпосередньо з хворобою або способом життя. Зниження рівня ліпідів, у деяких випадках спостерігався лікувальний ефект, у той час як для збільшення маси тіла немає ніяких переконливих доказів, що стосуються будь-якої конкретного лікування. Для контролю рівня ліпідів у крові і рівня глюкози необхідно проводити згідно встановленим правилам лікування ВІЛ-інфекції. Ліпідні порушення слід корегувати відповідними клінічними заходами.
Остеонекроз.
Незважаючи на те, що етіологія повинна вважатися мультифакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, тяжку імуносупресію, вищий індекс маси тіла), про випадки остеонекрозу було повідомлено переважно у пацієнтів з давньою ВІЛ-інфекцією та/або довготривалим застосуванням КАРТ. Пацієнтів слід поінформувати про необхідність звернення за медичною допомогою, якщо в них скарги на суглобовий біль, скутість у суглобах або складнощі при ходьбі.
Спеціальні групи пацієнтів.
Захворювання печінки.
Ефавіренз протипоказаний пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю (див. розділ «Протипоказання» та «Фармакокінетика») та не рекомендується пацієнтам із помірною печінковою недостатністю через брак даних щодо необхідності корекції дози. Оскільки метаболізм ефавірензу відбувається переважно з участю системи цитохрому P450, а також у зв'язку з тим, що є тільки обмежений клінічний досвід застосування препарату пацієнтам із хронічним захворюванням печінки, слід з обережністю призначати ефавіренз пацієнтам із захворюваннями печінки легкого і середнього ступеня тяжкості. За пацієнтами потрібно ретельно спостерігати щодо виявлення небажаних явищ, пов’язаних із препаратом, особливо симптомів з боку нервової системи. Необхідно періодично проводити лабораторні дослідження для оцінки стану печінки (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Безпека та ефективність ефавірензу для пацієнтів із серйозними порушеннями функції печінки не встановлені. Ефавіренз протипоказаний пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки. Пацієнти із хронічним гепатитом B або C, які отримують комбіновану антиретровірусну терапію, перебувають у групі підвищеного ризику щодо розвитку серйозних і потенційно небезпечних для життя небажаних явищ із боку печінки. У пацієнтів з порушення функції печінки в анамнезі, у тому числі з хронічним активним гепатитом, частота виникнення порушень функції печінки під час отримання комбінованої антиретровірусної терапії істотно підвищується. За такими пацієнтами потрібно спостерігати відповідно до існуючої практики. Якщо спостерігаються ознаки погіршення захворювання печінки або активність сироваткових трансаміназ постійно перевищує верхню межу норми більш ніж у 5 разів, необхідно зважити можливу користь від продовження терапії ефавірензом та потенційний ризик серйозного токсичного ураження печінки. Для таких пацієнтів необхідно розглянути питання про переривання або припинення лікування. Для пацієнтів, які одержують інші препарати, що чинять токсичну дію на печінку, також рекомендується контролювати рівень активності печінкових ферментів. У разі супутньої антивірусної терапії з приводу гепатиту В або С необхідно звернутися до відповідної інформації про ці препарати.
Ниркова недостатність. Фармакокінетику ефавірензу у пацієнтів з нирковою недостатністю не вивчали, однак у зв'язку з тим, що в незміненому стані в сечу виділяється менше 1 % дози, порушення функції нирок не повинно істотно впливати на процес елімінації ефавірензу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Досвід застосування препарату пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю відсутній, тому для таких пацієнтів рекомендується проводити ретельну оцінку безпеки.
Пацієнти літнього віку.
Визначити відмінності реакції пацієнтів літнього віку на препарат від реакції молодих пацієнтів неможливо, оскільки досліджень із достатньою кількістю пацієнтів відповідного віку не проводили.
Діти.
Досвід застосування ефавірензу у дітей з масою тіла менше 40 кг у лікарській формі – таблетки, вкриті оболонкою, відсутній. Тому ефавіренз не слід застосовувати для лікування цієї групи пацієнтів.
Повідомлення про висип у 59 з 182 дітей (32 %) були зафіксовані під час лікування ефавірензом, у шести випадках перебіг був важким. Можливо є необхідність застосовувати відповідні антигістамінні препарати перед початком лікування.
Важлива інформація про допоміжні речовини.
Лактоза.
Ефавіренз у таблетках, покритих оболонкою, містить лактозу, тому пацієнтам з рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, недостатністю лактази або синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції не слід застосовувати препарат. Пацієнти з такими захворюваннями можуть приймати розчин ефавірензу для перорального застосування, що не містить лактози.
Натрій.
Цей лікарський засіб містить натрій. Слід бути обережним при застосуванні пацієнтам, які застосовують натрій-контрольовану дієту.
Застосування у період вагітності або годування груддю
Жінки репродуктивного віку.
Жінки репродуктивного віку повинні пройти тест на вагітність перед початком прийому ефавірензу. Ефавіренз не можна призначати у період вагітності, за винятком випадків, коли немає інших методів лікування.
Контрацепція у жінок та чоловіків.
Жінкам, які приймають ефавіренз, слід запобігати вагітності. Завжди слід використовувати бар’єрну контрацепцію разом з іншими методами контрацепції (наприклад пероральними або гормональними контрацептивами). У зв’язку з тим, що період напіввиведення ефавірензу тривалий слід застосовувати адекватні методи контрацепції ще протягом 12 тижнів після завершення прийому ефавірензу.
Вагітність.
Було отримано сім ретроспективних повідомлень щодо дефектів розвитку нервової трубки, включаючи менінгомієлоцеле, при застосуванні ефавірензу (за винятком таблеток у формах фіксованої комбінації, що містять ефавіренз) у 1 триместрі вагітності. Також були два повідомлення (1 перспективний та 1 ретроспективний), про дефекти розвитку нервової трубки, при застосування таблеток, що містить ефавіренз, емтріцітабін та тенофовір, у фіксованій комбінації. Причинний зв’язок з використанням ефавірензу не був встановлений. Оскільки дефекти розвитку нервової трубки виникають протягом перших 4 тижнів вагітності (у цей час нервові трубки герметизуються), потенційний ризик буде стосуватися жінок, які отримують ефавіренз у 1 триместрі вагітності.
Станом на липень 2013 р. було отримано 904 повідомлення про народження 766 дитей від матерів, які застосовували у І триместрі вагітності ефавіренз. У однієї дитини був зафіксований вроджений дефект розвитку нервової трубки, частота та структура інших вроджених вад були подібними до тих, що спостерігались у дітей, які народилися у матерів, які приймали антиретровірусні лікарські засоби, що не містять ефавірензу. Частота дефекту розвитку нервової трубки у загальній популяції коливається від 0,5 до 1 випадку на 1000 новонароджених.
Дослідження на тваринах установили, що ефавіренз спричиняє тератогенний та ембріотоксичний ефект.
Застосування у період годування груддю.
Дослідження на щурах показало, що ефавіренз проникає у грудне молоко, досягаючи концентрацій, що набагато перевищують концентрації у плазмі крові матері. Невідомо, чи проникає ефавіренз у грудне молоко людини. Дані досліджень на тваринах свідчать про те, що речовина може проникати у грудне молоко, тому жінкам, які приймають ефавіренз у період лактації, рекомендується припинити годування груддю. ВІЛ-інфіковані матері в жодному разі не повинні годувати груддю, щоб уникнути передачі ВІЛ.
Фертильність.
Вплив ефавірензу на фертильність самців та самок щурів була оцінена лише для доз, які спричиняють системний вплив препарату. Не досліджували вплив доз, еквівалентних або нижчих таким, які впливали на пацієнтів, враховуючи рекомендовані дози застосування ефавірензу. У цих дослідженнях ефавіренз не зменшував потяг до спарювання або фертильність у самців або самок (у дозах до 100 мг/кг на добу) і не впливав на рухомість сперми або потомство самців щурів (дози до 200 мг/кг). Репродуктивна продуктивність потомства, що народилося у самок, яким давали ефавіренз, не зазнала впливу.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами
Спеціальних досліджень щодо оцінки можливого впливу ефавірензу на здатність керувати автомобілем та іншими складними механізмами не проводили. Ефавіренз може спричиняти запаморочення, зниження концентрації та/або сонливість. Пацієнтів потрібно проінструктувати про те, що у разі появи подібних симптомів вони повинні уникати потенційно небезпечних видів діяльності, таких як керування автотранспортом і робота зі складними механізмами.
Спосіб застосування та дози
Лікування повинен проводити лікар, який має досвід терапії ВІЛ-інфекції.
Супутня антиретровірусна терапія. Ефавіренз слід застосовувати у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.
Рекомендовано приймати Ефавіренз натще. Встановлено зростання концентрації препарату у плазмі крові при прийомі з їжею, що може призвести до збільшення частоти виникнення побічних ефектів.
Для поліпшення переносимості небажаних явищ з боку нервової системи рекомендується приймати препарат перед сном.
Дорослі та діти з масою тіла більше 40 кг. Рекомендовані дози Ефавірензу у комбінації з нуклеозидами-інгібіторами зворотної транскриптази разом, або без них, становить 600 мг перорально 1 раз на добу.
Корекція дозування. Якщо Ефавіренз призначати разом з вориконазолом, підтримуючу дозу останнього потрібно збільшити до 400 мг кожні 12 годин; дозу Ефавірензу потрібно зменшити на 50 %, наприклад до 300 мг 1 раз на добу. При припиненні терапії вориконазолом початкове дозування Ефавірензу слід відновити.
При супутньому введенні Ефавірензу з рифампіцином пацієнтам з масою тіла від 50 кг рекомендується підвищення дози Ефавірензу до 800 мг 1 раз на добу.
Ниркова недостатність. Фармакокінетику ефавірензу у пацієнтів з нирковою недостатністю не вивчали, однак у зв'язку з тим, що в незмінному стані з сечею виділяється менше 1 % дози ефавірензу, порушення функції нирок не повинно істотно впливати на процес елімінації ефавірензу.
Захворювання печінки. Пацієнти із захворюваннями печінки легкого і середнього ступеня тяжкості можуть одержувати стандартну рекомендовану дозу ефавірензу. Пацієнтів слід ретельно обстежити щодо небажаних явищ, пов'язаних із препаратом, особливо симптомів з боку нервової системи.
Діти
Препарат застосуватим дітям з масою тіла менше 40 кг не рекомендоване.
Передозування
У деяких пацієнтів, які випадково прийняли 600 мг 2 рази на добу, відзначалося посилення симптоматики з боку нервової системи. В одного пацієнта спостерігалися мимовільні м'язові скорочення.
У випадку передозування ефавірензу лікування повинно складатися із загальних підтримуючих заходів, що включають контроль основних показників життєдіяльності організму і спостереження за клінічним станом пацієнта. Для виведення неабсорбованого препарату можна застосовувати активоване вугілля. Специфічного антидоту немає. Оскільки ефавіренз активно зв'язується з білками, малоймовірно, що діаліз може видалити з крові істотну кількість препарату.
Побічні ефекти
Короткий опис профілю безпеки.
Ефавіренз досліджували на більш ніж 9000 пацієнтів. У підгрупі з 1008 дорослих пацієнтів, які отримували 600 мг ефавірензу щодня в комбінації з ІП та/або НІЗТ у контрольованих клінічних дослідженнях, побічними реакціями принаймні середнього ступеня тяжкості, про які найчастіше повідомлялося у 5 % пацієнтів, були висипання (11,6 %), запаморочення (8,5 %), нудота (8,0 %), головний біль (5,7 %) і втома (5,5 %). Найпомітнішими побічними реакціями, пов’язаними з ефавірензом, є висип і симптоми з боку нервової системи. Симптоми з боку нервової системи зазвичай виникають незабаром після початку терапії та зазвичай зникають через перших 2‑4 тижні. Тяжкі шкірні реакції, такі як синдром Стівенса-Джонсона та мультиформна еритема; психічні побічні реакції, включаючи важку депресію, смерть внаслідок самогубства та психозоподібну поведінку; і судоми були зареєстровані у пацієнтів, які отримували ефавіренз. Застосування ефавірензу з їжею може збільшити його експозицію та може призвести до збільшення частоти побічних реакцій (див. розділ «Особливості застосування»).
Довгостроковий профіль безпеки схем лікування, що містять ефавіренз, оцінювали в контрольованому дослідженні (006), у якому пацієнти отримували ефавіренз + зидовудин + ламівудин (n = 412, середня тривалість 180 тижнів), ефавіренз + індинавір (n = 415, середня тривалість 102 тижні), або індинавір + зидовудин + ламівудин (n = 401, середня тривалість 76 тижнів). Тривале застосування ефавірензу в цьому дослідженні не було пов’язане з будь-якими новими проблемами з безпеки.
Табличний перелік побічних реакцій.
Нижче наведено побічні реакції середнього або більшого ступеня тяжкості, які мали принаймні можливий зв’язок із схемою лікування (на основі висновків дослідника), про які повідомлялося в клінічних дослідженнях ефавірензу в рекомендованій дозі в комбінованій терапії (n = 1008). Також наведено побічні реакції, які спостерігалися в постмаркетинговий період у зв’язку зі схемами антиретровірусного лікування, що містять ефавіренз. Частота визначається за такою умовою: дуже часто (> 1/10); часто (> 1/100 до < 1/10); нечасто (> 1/1000 до < 1/100); рідко (> 1/10 000 до < 1/1 000); дуже рідко (< 1/10 000).
З боку імунної системи. | |
нечасто | Гіперчутливість |
Порушення метаболізму та харчування | |
часто | Гіпертригліцеридемія * |
нечасто | Гіперхолестеринемія * |
Психічні розлади. | |
часто | Патологічні сновидіння, тривога, депресія, безсоння * |
нечасто | Афективна лабільність, агресивність, сплутаність свідомості, ейфоричний настрій, галюцинації, манія, параноя, психоз†, спроба самогубства, суїцидальні думки, кататонія * |
рідко | Марення‡, невроз‡, самогубство†,* |
З боку нервової системи. | |
часто | Мозочкові порушення координації та рівноваги†, порушення уваги (3,6 %), запаморочення (8,5 %), головний біль (5,7 %), сонливість (2,0 %)* |
нечасто | Збудження, амнезія, атаксія, порушення координації, судоми, порушення мислення,* тремор† |
З боку органів зору. | |
нечасто | Помутніння у полі зору |
З боку органів слуху і лабіринту. | |
нечасто | Шум у вухах†, запаморочення |
З боку судин. | |
нечасто | Почервоніння† |
З боку шлунково-кишкового тракту. | |
часто | Біль у животі, діарея, нудота, блювання |
нечасто | Панкреатит |
З боку печінки і жовчовивідних шляхів. | |
часто | Підвищення аспартатамінотрансферази (АСТ)*, підвищення аланінамінотрансферази (АЛТ)*, підвищення гамма-глутамілтрансферази (ГГТ)* |
нечасто | Гострий панкреатит |
рідко | Печінкова недостатність ‡,* |
З боку шкіри та підшкірної клітковини. | |
дуже часто | Висип (11,6%)* |
часто | Свербіж |
нечасто | Мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона* |
рідко | Фотоалергічний дерматит† |
З боку репродуктивної системи та функції молочних залоз. | |
нечасто | Гінекомастія |
Загальні розлади та реакції у місці введення. | |
часто | Втома |
*,†,‡ Детальніше див. розділ «Опис окремих побічних реакцій».
Опис окремих побічних реакцій
Інформація щодо постмаркетингового спостереження
† Ці побічні реакції були виявлені під час постмаркетингового спостереження; однак частоти були визначені з використанням даних 16 клінічних досліджень (n=3969).
‡Ці побічні реакції були виявлені під час постмаркетингового спостереження, але не були зареєстровані як пов’язані з препаратом події для пацієнтів, які отримували ефавіренз у 16 клінічних дослідженнях. Категорію частоти «рідко» було визначено відповідно до щодо короткої характеристики лікарського засобу на основі розрахункової верхньої межі 95 % довірчого інтервалу для 0 подій, враховуючи кількість пацієнтів, які отримували ефавіренз у цих клінічних дослідженнях (n=3969).
Висип.
У клінічних дослідженнях у 26 % пацієнтів, які отримували 600 мг ефавірензу, спостерігався шкірний висип порівняно з 17 % пацієнтів, які отримували лікування в контрольних групах. Висип на шкірі вважався пов’язаним з лікуванням у 18 % пацієнтів, які отримували ефавіренз. Важкий висип спостерігався менш ніж у 1 % пацієнтів, які отримували ефавіренз, і 1,7 % припинили терапію через висип. Частота мультиформної еритеми або синдрому Стівенса-Джонсона становила приблизно 0,1 %.
Висипання зазвичай являють собою макулопапульозні висипання на шкірі від легкого до помірного ступеня, які виникають протягом перших двох тижнів після початку терапії ефавірензом. У більшості пацієнтів висипання зникають при продовженні терапії ефавірензом протягом одного місяця. Пацієнтам, які переривають терапію через висип, можна відновити прийом ефавірензу. При повторному застосуванні ефавірензу рекомендується використовувати відповідні антигістамінні препарати та/або кортикостероїди.
Досвід застосування ефавірензу пацієнтами, які припинили прийом інших антиретровірусних препаратів класу ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази, обмежений. Частота рецидивів висипу після переходу з невірапіну на терапію ефавірензом, переважно на основі ретроспективних когортних даних з опублікованої літератури, коливається від 13 до 18 %, порівняно з частотою, яка спостерігається у пацієнтів, які отримували ефавіренз у клінічних дослідженнях (див. розділ «Особливості застосування»).
Психіатричні симптоми.
Повідомлялося про серйозні психіатричні побічні реакції у пацієнтів, які отримували ефавіренз. У контрольованих дослідженнях частота конкретних серйозних психічних розладів була:
| Схема лікування ефавіренцом (n=1,008) | Режим контролю (n=635) |
важка депресія | 1,6 % | 0,6 % |
суїцидальні думки | 0,6 % | 0,3 % |
несмертельні спроби самогубства | 0,4 % | 0 % |
агресивна поведінка | 0,4 % | 0,3 % |
параноїдальні реакції | 0,4 % | 0,3 % |
маніакальні реакції | 0,1 % | 0 % |
Пацієнти з психічними розладами в анамнезі мають більший ризик цих серйозних психіатричних побічних реакцій з частотою від 0,3 % для маніакальних реакцій до 2,0 % як для тяжкої депресії, так і для суїцидальних думок. Були також постмаркетингові повідомлення про смерть внаслідок самогубства, марення, психозоподібної поведінки та кататонії.
Симптоми з боку нервової системи
У клінічних контрольованих дослідженнях побічні реакції, про які часто повідомлялося, включали, але не обмежувалися ними, запаморочення, безсоння, сонливість, порушення концентрації та патологічні сновидіння. Симптоми з боку нервової системи від середньої до тяжкої інтенсивності спостерігалися у 19 % (тяжкі 2 %) пацієнтів порівняно з 9 % (тяжкі 1 %) пацієнтів, які отримували контрольні схеми. У клінічних дослідженнях 2% пацієнтів, які отримували ефавіренз, припинили терапію через такі симптоми.
Симптоми з боку нервової системи зазвичай виникають протягом перших одного-двох днів терапії та зазвичай зникають у перші 2‑4 тижні. У дослідженні неінфікованих добровольців репрезентативний симптом з боку нервової системи мав середній час до появи 1 години після прийому дози та середню тривалість 3 години. Симптоми з боку нервової системи можуть виникати частіше, коли ефавіренз приймають одночасно з їжею, можливо, через підвищення рівня ефавірензу в плазмі (див. розділ «Фармакокінетика»). Прийом препарату перед сном покращує переносимість цих симптомів і може бути рекомендований протягом перших тижнів терапії та пацієнтам, у яких ці симптоми продовжуються (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Зниження дози або розділення добової дози не принесло користі.
Аналіз довгострокових даних показав, що після 24 тижнів терапії частота нових симптомів з боку нервової системи серед пацієнтів, які отримували ефавіренз, була загалом подібною до такої в контрольній групі.
Печінкова недостатність
Кілька постмаркетингових повідомлень про печінкову недостатність, включаючи випадки у пацієнтів без попереднього захворювання печінки чи інших ідентифікованих факторів ризику, характеризувалися блискавичним перебігом, прогресуючим у деяких випадках до трансплантації або смерті.
Синдром відновлення імунітету.
У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із тяжким імунодефіцитом на момент початку комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може виникнути запальна реакція на безсимптомні або залишкові опортуністичні інфекції. Також повідомлялося про аутоімунні розлади (такі як хвороба Грейвса та аутоімунний гепатит); однак зареєстрований час до появи більш варіабельний, і ці явища можуть виникати через багато місяців після початку лікування (див. розділ «Особливості застосування»).
Остеонекроз.
Повідомлялося про випадки остеонекрозу, особливо у пацієнтів із загальновизнаними факторами ризику, прогресуючою ВІЛ-інфекцією або тривалим прийомом комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ). Частота цього невідома (див. розділ «Особливості застосування»).
Відхилення від норми лабораторних показників.
Печінкові ферменти: підвищення АСТ і АЛТ більш ніж у п’ять разів вище верхньої межі нормального діапазону (ВМН) спостерігалося у 3 % з 1008 пацієнтів, які отримували 600 мг ефавірензу (5‑8 % після тривалого лікування в дослідженні 006). ). Подібне підвищення спостерігалося у пацієнтів, які отримували контрольні схеми (5% після тривалого лікування). Підвищення ГГТ більш ніж у п’ять разів вище ВМН спостерігалося у 4 % усіх пацієнтів, які отримували 600 мг ефавірензу, і 1,5‑2 % пацієнтів, які отримували контрольні схеми (7 % пацієнтів, які отримували ефавіренз, і 3% пацієнтів, які отримували контрольну схему) після тривалого лікування). Ізольоване підвищення ГГТ у пацієнтів, які отримують ефавіренз, може вказувати на індукцію ферменту.
У довгостроковому дослідженні (006) 1 % пацієнтів у кожній групі лікування припинили лікування через порушення функції печінки або жовчовивідної системи.
Амілаза: у підгрупі клінічних досліджень із 1008 пацієнтів безсимптомне підвищення рівнів амілази в сироватці крові більш ніж у 1,5 рази вище верхньої межі норми спостерігалося у 10% пацієнтів, які отримували ефавіренз, і 6 % пацієнтів, які отримували контрольні схеми. Клінічне значення безсимптомного підвищення рівня амілази в сироватці крові невідоме.
Метаболічні параметри.
Під час антиретровірусної терапії можливе підвищення маси тіла, рівня ліпідів та глюкози крові (див. розділ «Особливості застосування»).
Педіатричне населення.
Побічні ефекти у дітей загалом були подібні до таких у дорослих пацієнтів. Висип частіше спостерігався у дітей (59 із 182 (32 %), які отримували ефавіренз) і був частіше вищого ступеня тяжкості, ніж у дорослих (важкий висип спостерігався у 6 із 182 (3,3 %) дітей). Перед початком терапії ефавірензом у дітей можна розглянути можливість профілактики за допомогою відповідних антигістамінних препаратів.
Інші особливі групи населення.
Печінкові ферменти у пацієнтів із ко-інфекцією гепатиту В або С: у довгостроковому наборі даних із дослідження 006, 137 пацієнтів, які отримували лікування за схемами, що містять ефавіренз (медіана тривалості терапії – 68 тижнів), і 84 пацієнтів, які отримували контрольну схему (медіана тривалості терапії – 56 тижнів), були серопозитивними при скринінгу на гепатит В (позитивний поверхневий антиген) та/або С (антитіла позитивні до вірусу гепатиту С). Серед ко-інфікованих пацієнтів у дослідженні 006 підвищення АСТ у п’ять разів вище ВМН розвинулося у 13 % пацієнтів, які отримували ефавіренз, і у 7 % контрольної групи, а підвищення рівня АЛТ у п’ять разів вище ВМН розвинулося у 20 % і 7 % відповідно. Серед пацієнтів із ко-інфекцією 3 % тих, хто отримував ефавіренз, і 2 % у контрольній групі припинили лікування через порушення функції печінки (див. розділ «Особливості застосування»).
Термін придатності
3 роки.
Умови зберігання
Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі не вище 30 °С в оригінальній упаковці.
Упаковка
По 30 таблеток у пластиковому контейнері, по 1 пластиковому контейнеру в картоній пачці.
Категорія відпуску
За рецептом.
Виробник
Ауробіндо Фарма Лімітед – Юніт III / Aurobindo Pharma Limited – Unit III
Місцезнаходження. Caрвей №313, 314 - Блоки I, II, III, IV, Бачупалі Віладж, Кутубуллапур Мандал, Mедчал Дістрікт, Телангана, 500090, Індія / Survey no: 313, 314 - Block I, II, III, IV, Bachupally Village, Quathubullapur Mandal, Medchal District, Telangana, 500090, India.