Телді таблетки, в/плів. обол. по 50 мг/300 мг/300 мг №30 у конт.

діючі речовини: долутегравір, ламівудин, тенофовіру дизопроксилу фумарат;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 50 мг долутегравіру (у формі долутегравіру натрію), ламівудину 300 мг, тенофовіру дизопроксилу фумарату 300 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, магнію стеарат, натрію крохмальгліколят, гідроксипропілцелюлоза, маніт, повідон, натрію стеарилфумарат, Opadry II Orange 85F530128 (спирт полівініловий (Е 1203), титану діоксид (Е 171), макрогол (Е 1521), тальк (Е 553b), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172)).

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, оранжевого кольору, модифікованої капсулоподібної форми, двоопуклі, з написом «Н» з одного боку та «D17» – з іншого.

Противірусні засоби для системного застосування прямої дії. Противірусні засоби для лікування ВІЛ-інфекції, комбінації. Код АТХ J05A R27.

Фармакодинаміка

Механізм дії

Долутегравір пригнічує ВІЛ-інтегразу, зв’язуючись з активним центром ферменту інтегрази та блокуючи етап інтеграції ретровірусної дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК), який є основним для циклу реплікації вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ).

Ламівудин, негативний енантіомер 2'-деокси-3'-тіацитидину, є дидеоксинуклеозидним аналогом.

Тенофовіру дизопроксил перетворюється in vivo на тенофовір ‒ нуклеозидмонофосфатний (нуклеотидний) аналог аденозину монофосфату.

Ламівудин і тенофовір фосфорилюються клітинними ферментами, утворюючи відповідно ламівудину трифосфат і тенофовіру дифосфат. Ламівудину трифосфат і тенофовіру дифосфат конкурентно пригнічують ВІЛ-1 зворотну транскриптазу, внаслідок чого ланцюг ДНК переривається. Обидві речовини активні проти ВІЛ-1 та ВІЛ-2, а також проти вірусу гепатиту В.

Противірусна активність у культурі клітин

ДолутегравірПоказник IC₅₀ долутегравіру в різних лабораторних штамах ВІЛ-1 з використанням мононуклеарних клітин периферичної крові (peripheral blood mononuclear cells (PBMC)) становив 0,5 нМ, а при використанні клітин МТ-4 – у діапазоні від 0,7 до 2 нМ і був подібним для клінічних ізолятів без суттєвої різниці між підтипами (A, B, C, D, E, F і G). Середнє значення IC₅₀ для трьох ізолятів ВІЛ-2 становило 0,18 нМ (діапазон 0,09–0,61 нМ).

ЛамівудинПротивірусну активність ламівудину щодо ВІЛ-1 оцінювали у ряді клітинних ліній, включаючи моноцити та PBMC, з використанням стандартних аналізів чутливості. Значення EC₅₀ знаходилися в діапазоні від 0,003 до 15 мкМ проти вірусів ВІЛ-1 підтипів A–G і групи O.

Тенофовіру дизопроксилПротивірусну активність тенофовіру щодо лабораторних та клінічних ізолятів ВІЛ-1 оцінювали у Т-лімфобластоїдних клітинних лініях, первинних моноцитарних/макрофагальних клітинах та PBMC. Значення EC₅₀ для тенофовіру знаходилися в межах 0,04–8,5 мкМ. Тенофовір проявляв антивірусну активність у культурі клітин проти вірусів ВІЛ-1 підтипів A, B, C, D, E, F, G та O (значення EC₅₀ були в діапазоні 0,5–2,2 мкМ).

Противірусна активність у поєднанні з дією інших противірусних засобів

Не виявлено антагоністичних ефектів in vitro з долутегравіром та іншими тестованими антиретровірусними засобами: ставудин, абакавір, ефавіренц, невірапін, лопінавір, ампренавір, енфувіртид, маравірок і ралтегравір. Крім того, не виявлено антагоністичних ефектів щодо долутегравіру та адефовіру: рибавірин не мав явного впливу на активність долутегравіру.

Не виявлено антагоністичних ефектів in vitro щодо ламівудину та інших антиретровірусних препаратів (тестовані засоби: абакавір, диданозин, невірапін та зидовудин).

Вплив сироватки людини

У 100 % сироватці крові людини була в середньому 75-кратна зміна ІС (інгібуючої концентрації) долутегравіру, в результаті чого IC₉₀, скоригована з урахуванням зв’язування з білками, становила 0,064 мкг/мл.

Резистентність

Долутегравір (in vitro)

У штаму NL432 були відмічені мутації E92Q (FC 3) та G193E (також FC 3). Мутація E92Q була у пацієнтів з попередньо існуючою резистентністю до ралтегравіру, які потім отримували долутегравір (кваліфіковано як вторинну мутацію для долутегравіру).

У клінічній програмі з використанням клінічних ізолятів підтипів B, C і A/G відмічалася мутація R263K. У підтипі культур C і A/G заміна інтегрази R263K була відмічена в одній культурі, а G118R – в двох культурах. Про мутацію R263K повідомлялося у двох пацієнтів з підтипами В та С, які отримували антиретровірусну терапію і не отримували інгібітори інтегрази, але без впливу на чутливість до долутегравіру in vitro. Мутація G118R знижувала чутливість до долутегравіру в сайт-направлених мутантах (FC 10), але не виявлялася у пацієнтів, які отримували долутегравір в програмі фази ІІІ.

Первинні мутації ралтегравіру/елвітегравіру (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q і T66I) не впливають на чутливість in vitro до долутегравіру як одиночні мутації. Коли в експериментах з сайт-направленими мутантами до цих первинних мутацій додаються мутації, пов’язані з вторинними інгібіторами (для ралтегравіру/елвітегравіру), чутливість до долутегравіру залишається незміненою (FC < 2 проти «дикого» типу вірусу), за винятком мутацій Q148, де FC становить 5–10 або вище з комбінацією певних вторинних мутацій. Ефект мутацій Q148 (H/R/K) також був перевірений в експериментах проходження з сайт-направленими мутантами. При послідовному проходженні зі штамом NL432, починаючи з сайт-направлених мутантів, що містять N155H або E92Q, подальший вибір резистентності не відбувся (показник FC не змінювався, залишаючись близьким до 1). На противагу цьому, щодо мутантів, що переносять мутацію Q148H (FC 1), були виявлені різні вторинні мутації з подальшим збільшенням показника FC до значень > 10. Клінічно значуще значення фенотипічного відключення (FC проти «дикого» типу вірусу) не було визначено; генотипова резистентність була кращим прогностичним показником результатів.

В аналізі на чутливість до долутегравіру в стійких до ралтегравіру ізолятах пацієнтів, які приймали раніше ралтегравір, долутегравір мав показник FC ≤ 10 у 94 % з 705 клінічних культур. Мутацію E92Q було виділено у пацієнтів з попередньо існуючою резистентністю до ралтегравіру, яких потім лікували долутегравіром (зазначено як вторинну мутацію для долутегравіру).

Долутегравір (in vivo)

У раніше не лікованих пацієнтів, які у клінічних дослідженнях отримували долутегравір + 2 нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (НІЗТ), резистентність не розвивалася до інгібіторів інтегрази або до НІЗТ (n = 1118, спостереження за 48–96 тижнів).

У пацієнтів, у яких попереднє антиретровірусне лікування було невдалим і які не отримували інгібітор інтегрази, заміни інгібіторів інтегрази відбулися у 4 з 354 пацієнтів (подальше спостереження 48 тижнів), які отримували долутегравір, призначений за обраним дослідником фоновим режимом. З цих чотирьох пацієнтів двоє мали унікальну заміну R263K інтегрази, максимум FC 1,93, один мав поліморфну заміну V151V/I, максимум FC 0,92, а один мав існуючі мутації інтегрази і, як вважається, був лікований інгібіторами інтегрази або інфікований вірусом, резистентним до інгібіторів інтегрази. Мутація R263K також була вибрана in vitro (див. вище).

За наявності резистентності до класу інгібіторів інтегрази були обрані нижчезазначені мутації через 24 тижні у 32 пацієнтів із визначеною протоколом вірусологічною неефективністю (ВПВН) та з парними генотипами (всі отримували долутегравір по 50 мг двічі на день + оптимізовані фонові агенти): L74L/M (n = 1), E92Q (n = 2), T97A (n = 9), E138K/A/T (n = 8), G140S (n = 2), Y143H (n = 1), S147G (n = 1), Q148H/K/R (n = 4) та N155H (n = 1) та E157E/Q (n = 1). Резистентність до інгібіторів інтегрази, що виникає до лікування, як правило, з’являється у пацієнтів з анамнезом мутації Q148 (вихідної або історичної). Пʼять інших суб’єктів мали ВПВН між 24 та 48 тижнями, а 2 з цих 5 мали мутації, що виникали на тлі лікування. Спостережуваними мутаціями або сумішами мутацій були L74I (n = 1), N155H (n = 2). Мутації, що виникають при лікуванні, у 30 суб’єктів з первинною генотиповою резистентністю до інгібіторів інтегрази, які отримували лікування долутегравіром (плюс оптимізована фонова терапія), при скринінгу відповідали цим результатам. У дітей з попередньою невдалою терапією, які раніше не отримували препарати класу інтегрази, заміщення інгібітора інтегрази G118R спостерігалося у 5 зі 159 пацієнтів, які отримували долутегравір у комбінації з базовим режимом лікування, обраним дослідником. З цих п’яти у 4 також спостерігалися додаткові заміщення, пов’язані з інтегразою.

Ламівудин

Мутація K65R вибирається in vitro, коли ВІЛ-1 культивують у присутності зростаючих концентрацій тенофовіру. Ця мутація також може зʼявитися in vivo при вірусологічній неефективності схеми лікування, що включає тенофовір. Мутація K65R зменшує чутливість до тенофовіру in vitro приблизно в 2 рази і повʼязана з відсутністю відповіді на терапію, що включає тенофовір. У клінічних дослідженнях за участю пацієнтів, які пройшли лікування, оцінювали анти-ВІЛ активність тенофовіру проти штамів ВІЛ-1 з мутаціями аналогів тимідину (thymidine‑analogue associated mutations (TAMs)), які не селектуються тенофовіром. Отримані результати вказують на те, що пацієнти, у яких ВІЛ пройшов 3 або більше мутації, пов’язані з TAMs, що включали або мутацію M41L, або мутацію L210W зворотної транскриптази, показували зменшену реакцію на лікування тенофовіром.

Тенофовір

У багатьох випадках, коли схема лікування з ламівудином є неефективною (хоч і менш часто, ніж коли схема лікування містить інгібітор протеази, посилений ритонавіром), мутація M184V може виявлятися на ранній стадії лікування. Мутація M184V спричиняє високий рівень стійкості до ламівудину (зниження чутливості більш ніж у 300 разів). Реплікація вірусу з мутацією M184V є меншою, ніж у незміненого вірусу. Дані in vitro дають змогу припустити, що продовження лікування ламівудином в складі антиретровірусної терапії, незважаючи на розвиток M184V, може забезпечити залишкову антиретровірусну активність (вірогідно, через порушення вірусної рухливості). Клінічна значимість цих даних не встановлена. Тому підтримувальне лікування ламівудином за наявності мутації M184V можна розглянути тільки у разі високого ризику неефективності основної схеми лікування нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази.

Перехресна резистентність, спричинена мутацією M184V, обмежена нуклеозидними/ нуклеотидними інгібіторами класу антиретровірусних агентів. Зидовудин та ставудин зберігають свою антиретровірусну активність проти стійкого до ламівудину ВІЛ-1. Абакавір підтримує свою антиретровірусну активність проти резистентного до ламівудину ВІЛ-1, який містить лише мутацію M184V. Мутація M184V демонструє < 4-кратне зниження чутливості до диданозину; клінічне значення цього невідомо.

Вплив на електрокардіографічні показники (долутегравір)

Не було виявлено впливу на інтервал QTc при застосуванні доз, які в 3 рази перевищували клінічну дозу.

Клінічна ефективність і безпека

Кілька клінічних досліджень підтвердили ефективність окремих компонентів цього комбінованого препарату з фіксованою дозою. Долутегравір, ламівудин та тенофовіру дизопроксил використовувались як окремі речовини в різних комбінованих схемах. Клінічних досліджень з комбінацією долутегравіру, ламівудину та тенофовіру дизопроксилу не проводилося.

Коли емтрицитабін і тенофовіру дизопроксил поєднувались із долутегравіром у двох клінічних дослідженнях за участю раніше не лікованих пацієнтів з ВІЛ-1-інфекцією, частка пацієнтів (ІТТ) із ВІЛ-РНК < 50 копій/мл становила 93 % та 94 % на 48 тижні. (На основі систематичного огляду висловлено припущення, що емтрицитабін та ламівудин є фармакологічно еквівалентними, а отже, клінічно взаємозамінними для терапії ВІЛ-інфекції.)

Фармакокінетика

Абсорбційні характеристики ТЕЛДІ були визначені після застосування натще разової дози таблеток здоровим добровольцям.

Долутегравір

Фармакокінетика долутегравіру аналогічна у здорових та ВІЛ-інфікованих осіб. Варіабельність фармакокінетики долутегравіру низька або середня. Абсолютна біодоступність долутегравіру не визначалася.

Всмоктування

Долутегравір швидко всмоктується після перорального застосування, середній показник Т_max становить 3,01 (± 1,60) години після прийому таблетки. Пероральна біодоступність не менше 32 %. Значення C_max і AUC становили 36,7 % і 43,3 % відповідно.

Прийом їжі збільшував ступінь і сповільнював швидкість всмоктування долутегравіру. Біодоступність долутегравіру залежить від складу продуктів харчування: продукти з низьким, середнім і високим вмістом жирів збільшували AUC_(0-¥) долутегравіру на 33 %, 41 % та 66 %, підвищували C_max на 46 %, 52 % і 67 %, подовжували T_max до 3, 4 та 5 годин відповідно. Вказане підвищення фармакокінетичних показників може бути клінічно значущим, якщо у пацієнта існує певна резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази. Таким чином, препарат рекомендується застосовувати під час прийому їжі пацієнтам, інфікованим ВІЛ, з резистентністю до препаратів класу інгібіторів інтегрази (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл

Долутегравір має високу здатність до зв’язування (> 99 %) з білками плазми крові, що було встановлено на основі даних in vitro. На основі популяційного аналізу фармакокінетики, видимий об’єм розподілу становить 17–21 л у пацієнтів, інфікованих ВІЛ. Незв’язана частка долутегравіру в плазмі збільшується при низькому рівні сироваткового альбуміну, що можна виявити у пацієнтів з печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості.

Долутегравір визначається у спинномозковій рідині (СМР), концентрація долутегравіру в СМР в середньому становила 18 нг/мл (що є на рівні концентрації незв’язаної частки препарату в плазмі та вище, ніж IC₅₀).

Долутегравір визначається у статевих шляхах чоловіків та жінок. AUC у шийково-піхвових виділеннях, тканині шийки матки та тканині піхви становила 6–10 % відповідного показника у плазмі, визначеного у рівноважному стані. AUC у сім’яній рідині та тканині прямої кишки становила відповідно 7 та 17 % аналогічного показника у плазмі, визначеного у рівноважному стані.

Біотрансформація

Долутегравір переважно метаболізується в процесі глюкуронізації ферментом UGT1A1 і незначною мірою – ферментом CYP3A. Долутегравір циркулює головним чином у плазмі крові; виведення нирками незміненої діючої речовини досить низьке (< 1 % дози). 53 % загальної дози препарату, прийнятої перорально, виводиться в незміненому вигляді з фекаліями. Невідомо, повністю чи частково це пов’язано з неабсорбованим препаратом або екскрецією з жовчю кон’югату глюкуроніду, який може в подальшому розкладатися з утворенням вихідної сполуки в просвіті кишечнику. 32 % загальної дози препарату, прийнятої перорально, виділяється з сечею у вигляді ефіру глюкуроніду (19 % загальної дози), метаболіту N-деалкілування та метаболіту, утвореного шляхом окислення на бензиловому вуглеці.

Виведення

Період напіввиведення долутегравіру становить ~ 14 годин. Видимий загальний кліренс препарату з плазми крові (CL/F) становить приблизно 1 л/годину у пацієнтів, інфікованих ВІЛ, що було встановлено на основі популяційного аналізу фармакокінетики.

Взаємодія з лікарськими засобами (in vitro)

Транспортери: немає відповідного інгібування P-gp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 або MRP4; немає субстрату OATP 1B1, OATP 1B3 або OCT 1.

Метаболізуючі ферменти: немає відповідного інгібування (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3A, уридиндифосфату глюкуронозилтрансферази (UGT) 1A1 або UGT2B7; немає індукції CYP1A2, CYP2B6 або CYP3A4.

Тенофовіру дизопроксилу фумарат

Тенофовіру дизопроксилу фумарат – це розчинний у воді ефір пропрепарату, який швидко перетворюється in vivo на тенофовір та формальдегід.

Тенофовір перетворюється внутрішньоклітинно на тенофовіру монофосфат та на активний компонент – тенофовіру дифосфат.

Всмоктування

Після перорального застосування у ВІЛ-інфікованих пацієнтів тенофовіру дизопроксилу фумарат швидко всмоктується та перетворюється на тенофовір. Пероральна біодоступність – 25 %. Значення C_max і AUC становили 35,9 % і 24,0 % відповідно; Т_max – 1,03 (± 0,60) години.

Прийом тенофовіру дизопроксилу фумарату з багатою на жири їжею підвищувало пероральну біодоступність, при цьому значення AUC тенофовіру збільшувалося приблизно на 40 %, а C_max – приблизно на 14 %. Проте застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату з легкою їжею не мало істотного впливу на фармакокінетику тенофовіру.

Розподіл

Після внутрішньовенного введення сталий об’єм розподілу тенофовіру становив приблизно 800 мл/кг. Зв’язування in vitro тенофовіру з білками плазми або сироватки крові становило менше 0,7 та 7,2 % відповідно.

Виведення

Тенофовір головним чином виводиться нирками як шляхом фільтрації, так і активною тубулярною транспортною системою, при цьому після внутрішньовенного введення приблизно 70–80 % дози виводиться в незміненому вигляді із сечею. Загальний кліренс спостерігався на рівні приблизно 230 мл/год/кг (близько 300 мл/хв). Нирковий кліренс спостерігався на рівні швидкості гломерулярної фільтрації приблизно 160 мл/год/кг (близько 210 мл/хв). Це вказує на те, що тубулярна секреція є важливою частиною виведення тенофовіру. Після перорального застосування остаточний період напіввиведення тенофовіру становить від 12 до 18 годин. У мононуклеарних клітинах периферійної крові людини, що не відтворюються, період напіввиведення тенофовіру дифосфату становить приблизно 50 годин, тоді як цей показник у стимульованих фітогемоглютиніном PBMCs становив приблизно 10 годин.

У дослідженні було встановлено, що тенофовір виводиться шляхом активної тубулярної секреції, проходячи проксимальні канальцеві клітини за допомогою органічних іонних транспортерів людини (hOAT) 1 та 3, і виводиться з сечею за допомогою резистентного до багатьох лікарських засобів білка 4 (multi drug resistant protein 4 (MRP 4)).

Дослідження in vitro показали, що ні тенофовір, ні тенофовіру дизопроксилу фумарат не є субстратами ферментної системи CYP450. Немає значного пригнічення CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 або CYP1A1/2.

Ламівудин

Ламівудин швидко всмоктується після перорального застосування.

Біодоступність ламівудину становить 80–85 %.

Значення C_max і AUC становили 27,2 % і 22,5 % відповідно; Т_max – 2,11 (± 0,86) години. Одночасне застосування ламівудину з їжею призводить до подовження Т_max та зниження C_max на 47 %. Проте кількість ламівудину, що всмоктується (згідно з показником AUC), не змінюється.

Розподіл

Дослідження показали, що після внутрішньовенного застосування середній об’єм розподілу ламівудину становить 1,3 л/кг. Ламівудин демонструє лінійну фармакокінетику у терапевтичному діапазоні доз та показує обмежене зв’язування з основними білками плазми крові (< 36 % сироваткового альбуміну in vitro).

Метаболізм

Ламівудин проходить через мале коло виведення. Ламівудин переважно виводиться в незміненому вигляді нирками. Імовірність метаболічної взаємодії з ламівудином низька через те, що незначна кількість ламівудину метаболізується печінкою (5–10 %), та з огляду на низький рівень зв’язування з білками плазми крові.

Виведення

Період напіввиведення ламівудину становить від 5 до 7 годин. Період напіввиведення внутрішньоклітинного ламівудину трифосфату – приблизно 22 години. Середній системний кліренс ламівудину становить приблизно 0,32 л/год/кг з переважно нирковим кліренсом (більше 70 %), включаючи канальцеву секрецію через органічну катіонну транспортну систему.

Особливі групи пацієнтів

Діти

Дослідження фармакокінетики (ФК) долутегравіру у 10 ВІЛ-1-інфікованих дітей віком від 12 до 18 років, які мали попередній досвід антиретровірусної терапії, продемонстрували, що доза долутегравіру 50 мг один раз на добу призводила до впливу долутегравіру, порівнянного з таким у дорослих, які отримували дозу 50 мг один раз на день. Дослідження фармакокінетики у дітей віком від 6 до 12 років виявили, що дози 25 мг один раз на добу у пацієнтів з масою тіла не менше 20 кг та 35 мг один раз на добу у пацієнтів з масою тіла не менше 30 кг призводили до впливу долутегравіру, порівнянного з таким у дорослих. Крім того, популяційне моделювання ФК та імітаційний аналіз показали, що дозування на основі маси тіла (20, 25, 35 та 50 мг) у дітей віком не менше 6 років з масою тіла не менше 15 кг забезпечує порівнянний вплив з таким у дорослих (50 мг), а найменший діапазон маси тіла 15–20 кг відповідає дозі 20 мг на день.

Експозиція тенофовіру, досягнута у пацієнтів дітей, які отримували пероральні добові дози 245 мг тенофовіру дизопроксилу, була схожа на експозицію, досягнуту у дорослих, які отримували разові добові дози тенофовіру дизопроксилу 245 мг.

Не проводилися фармакокінетичні дослідження тенофовіру дизопроксилу у дозі 245 мг в лікарській формі таблеток за участю дітей віком до 12 років або з порушенням функції нирок.

Наявні обмежені дані щодо дітей, які отримують добову дозу 300 мг ламівудину. Фармакокінетичні параметри порівнянні з такими у дорослих.

Пацієнти літнього віку

Популяційний фармакокінетичний аналіз долутегравіру з використанням даних, отриманих у ВІЛ-інфікованих дорослих, показав, що клінічно значимого впливу віку пацієнта на фармакокінетику долутегравіру не було.

Фармакокінетичні дані щодо долутегравіру, тенофовіру та ламівудину у осіб віком понад 65 років обмежені.

Порушення функції нирок

Фармакокінетичні дані були отримані для долутегравіру, тенофовіру та ламівудину окремо.

Нирковий кліренс незміненої діючої речовини є другорядним шляхом виведення долутегравіру. Фармакокінетику долутегравіру вивчали у дорослих із вираженим порушенням функції нирок (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв) та порівнювали з такою у здорових контрольних осіб. Вплив долутегравіру зменшився приблизно на 40 % у осіб із вираженим порушенням функції нирок. Механізм зменшення невідомий. Для пацієнтів з порушенням функції нирок коригування дози не потрібне. Долутегравір не вивчався у пацієнтів на діалізі.

Дослідження ламівудину показують, що концентрація в плазмі крові (AUC) збільшується у пацієнтів з порушенням функції нирок через зменшення кліренсу. На підставі даних про ламівудин, ТЕЛДІ не рекомендується пацієнтам з кліренсом креатиніну < 50 мл/хв.

Порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок, середня експозиція тенофовіру зросла з 2,185 нг•год/мл у осіб з кліренсом креатиніну понад 80 мл/хв, не заражених ВІЛ або вірусом гепатиту В, до 3064 нг•год/мл, 6009 нг•год/мл та 15,985 нг•год/мл у пацієнтів із легким, середнім та вираженим порушенням функції нирок відповідно.

Очікується, що рекомендації зі збільшення інтервалу дозування у пацієнтів з порушенням функції нирок призведуть до вищих пікових концентрацій у плазмі та зниження рівня C_min у порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Клінічні наслідки цього невідомі.

У пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності (ТСНН) (кліренс креатиніну менше 10 мл/хв), що потребує гемодіалізу, концентрація тенофовіру між діалізом значно збільшується протягом 48 годин, досягаючи середнього показника C_max 1032 нг/мл та середнього показника AUC_0-48год 42857 нг•год/мл Рекомендується інтервал дозування тенофовіру дизопроксилу 245 мг змінювати у пацієнтів з кліренсом креатиніну < 50 мл/хв або у пацієнтів, які вже мають ТСНН та потребують діалізу.

Фармакокінетика тенофовіру у пацієнтів з кліренсом креатиніну < 10 мл/хв, які не перебувають на гемодіалізі, та у пацієнтів із ТСНН, які отримують перитонеальний або інші форми діалізу, не вивчалася. Фармакокінетика тенофовіру у дітей з порушенням функції нирок не вивчалася. Дані для рекомендацій щодо дозування відсутні.

Порушення функції печінки

Фармакокінетичні дані були отримані для долутегравіру, тенофовіру та ламівудину окремо. Долутегравір в основному метаболізується і виводиться печінкою. Коли разову дозу 50 мг долутегравіру вводили 8 суб’єктам із помірною печінковою недостатністю (клас В за класифікацією Чайлда – П’ю) та 8 здоровим дорослим для контролю, загальна концентрація долутегравіру в плазмі була однаковою. Однак спостерігалося у 1,5–2 рази збільшення незвʼязаного долутегравіру у осіб з помірним порушенням функції печінки порівняно зі здоровими особами контрольних груп. Коригування дози не вважається необхідним для пацієнтів із легким та помірним порушенням функції печінки. Вплив тяжких порушень функції печінки на фармакокінетику долутегравіру не вивчався.

Фармакокінетичні параметри ламівудину не змінювалися внаслідок зниження функції печінки у дослідженні за участю дорослих. Безпека та ефективність застосування ламівудину пацієнтам з декомпенсованим захворюванням печінки не встановлені.

Фармакокінетику тенофовіру після одноразового прийому 245 мг тенофовіру дизопроксилу вивчали у пацієнтів, не інфікованих ВІЛ, з помірним та тяжким (клас B-C за класифікацією Чайлда – П’ю) порушенням функції печінки. У пацієнтів з різним ступенем порушення функції печінки суттєвих змін у фармакокінетиці ламівудину та тенофовіру дизопроксилу не спостерігалося.

Поліморфізми в ферментах, що метаболізують лікарські засоби

Не виявлено поширених поліморфізмів у ферментах, що метаболізують лікарські засоби, які змінюють фармакокінетику долутегравіру в клінічно значущій мірі. У метааналізі з використанням фармакогеноміки у субʼєктів з генотипами UGT1A1 спостерігався на 32 % нижчий кліренс долутегравіру та на 46 % вищий показник AUC порівняно з суб’єктами з генотипами, повʼязаними з нормальним метаболізмом через UGT1A1.

Стать

Аналіз зведених фармакокінетичних даних, отриманих у дослідженнях за участю дорослих, не виявив клінічно значущого впливу статі пацієнта на фармакокінетику долутегравіру. Немає доказів того, що коригувати дозу долутегравіру, тенофовіру або ламівудину потрібно на основі впливу статі пацієнта на фармакокінетичні параметри препарату.

Раса

Аналіз зведених фармакокінетичних даних, отриманих у дослідженнях за участю дорослих, не виявили клінічно значущого впливу раси пацієнта на експозицію долутегравіру. Немає доказів того, що коригувати дозу долутегравіру, тенофовіру або ламівудину потрібно на основі впливу раси пацієнта на фармакокінетичні параметри.

Одночасне інфікування гепатитом В або С

Фармакокінетичний аналіз показав, що коінфекція гепатиту С не має клінічно значущого впливу на фармакокінетику долутегравіру. Дані щодо осіб із коінфекцією гепатиту В є обмеженими.

Препарат показаний для лікування дорослих і дітей віком від 12 років з масою тіла від 40 кг, інфікованих вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ).

Підвищена чутливість до діючих речовин або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Одночасне застосування з дофетилідом. Одночасне застосування з лікарськими засобами з вузьким терапевтичним вікном, які є субстратами переносника органічних катіонів 2 (OCT2), включаючи фампридин (також відомий як далфампридин) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Досліджень взаємодії препарату ТЕЛДІ з іншими лікарськими засобами не проводили. Будь-які взаємодії, які були визначені при застосуванні долутегравіру, ламівудину та тенофовіру дизопроксилу окремо, можливі у разі застосування цих речовин у комбінації. Дослідження взаємодії з вищезазначеними речовинами проводилися лише за участю дорослих.

Взаємодії, що стосуються долутегравіру

У разі наявності резистентного до інгібіторів інтегрази ВІЛ-1 слід уникати факторів, що знижують плазмову концентрацію долутегравіру, зокрема одночасного застосування лікарських засобів, які знижують концентрацію долутегравіру в крові (таких як антациди, що містять магній або алюміній, добавки заліза та кальцію, полівітаміни та індукуючі засоби, етравірин (без посилення інгібіторами протеази), типранавір/ритонавір, рифампіцин, звіробій та деякі протиепілептичні лікарські засоби) (див. таблицю нижче).

Долутегравір елімінується в основному за рахунок метаболізму за допомогою UGT1A1. Долутегравір також є субстратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, P-gp та BCRP; отже, лікарські засоби, що індукують ці ферменти, можуть знижувати концентрацію долутегравіру в плазмі крові та зменшувати його терапевтичну дію (див. таблицю нижче). Одночасне застосування долутегравіру та інших лікарських засобів, які інгібують ці ферменти, може підвищити концентрацію долутегравіру в плазмі крові (див. таблицю нижче).

In vivo долутегравір не впливав на мідазолам ‒ детектор CYP3A4. На підставі даних in vivo та in vitro не передбачається, що долутегравір впливає на фармакокінетику лікарських засобів, які є субстратами основних ферментів або транспортерів, таких як CYP3A4, CYP2C9 та P-gp (див. розділ «Фармакокінетика»).

In vitro долутегравір пригнічує нирковий білок ‒ переносник органічних катіонів 2 (OCT2) і мультипереносник препаратів та переносник токсинів екструзії (MATE-1). In vivo у пацієнтів спостерігалося зниження кліренсу креатиніну на 10‒14 % (секреторна фракція залежить від переносника OCT2 та MATE-1). In vivo долутегравір може підвищувати плазмові концентрації лікарських засобів, виведення яких залежить від OCT2 або MATE-1 (таких як фампридин (також відомий як далфампридин), метформін) (див. таблицю).

In vitro долутегравір пригнічує ниркові переносники захоплення субстратів, переносники органічних аніонів OAT1 та OAT3. З огляду на недостатній вплив субстрату тенофовіру на фармакокінетику OAT in vivo, пригнічення OAT1 in vivo малоймовірне. Пригнічення OAT3 не досліджувалося in vivo. Долутегравір може збільшувати плазмові концентрації лікарських засобів, виведення яких залежить від OAT3.

Встановлені та теоретично можливі взаємодії з окремими антиретровірусними та іншими лікарськими засобами зазначені у таблиці нижче; фармакокінетичні дані відображають результати дослідження у дорослих.

Взаємодії, що стосуються ламівудину

Ймовірність метаболічних взаємодій низька через обмежений метаболізм, низький рівень зв’язування з білками плазми та майже повний нирковий кліренс.

Метаболізм ламівудину не відбувається за участю CYP3A, тому взаємодія з лікарськими засобами, що метаболізуються цією системою (наприклад з інгібіторами протеаз), малоймовірна.

Ламівудин переважно виводиться нирками шляхом активної органічної катіонної секреції. Інші лікарські засоби, що виводяться переважно нирковою секрецією через систему транспорту органічних катіонів, наприклад триметоприм, можуть взаємодіяти з ламівудином. Сульфаметоксазол/триметоприм підвищує концентрацію ламівудину в плазмі, але клінічно значущого ефекту не очікується; пацієнта слід контролювати щодо токсичності ламівудину у разі вираженої ниркової недостатності або якщо застосовуються високі дози сульфаметоксазолу/триметоприму (наприклад, для лікування пневмоніту, спричиненого Pneumocystis jirovecii).

Лікарські засоби (наприклад ранітидин, циметидин), які виводяться лише частково за цим механізмом, не взаємодіють з ламівудином.

Аналоги нуклеозидів (наприклад диданозин), такі як зидовудин, не усуваються цим механізмом і навряд чи взаємодіють з ламівудином.

Спостерігалося незначне підвищення C_max (28 %) зидовудину при застосуванні ламівудину, проте загальна експозиція (AUC) суттєво не змінюється. Зидовудин не впливає на фармакокінетику ламівудину (див. розділ «Фармакокінетика»).

Через подібність ТЕЛДІ не слід застосовувати одночасно з іншими цитидиновими аналогами, такими як емтрицитабін. Також ТЕЛДІ не слід приймати з будь-якими іншими лікарськими засобами, що містять ламівудин.

Ламівудин in vitro пригнічує внутрішньоклітинне фосфорилювання кладрибіну, що призводить до потенційного ризику втрати ефективності кладрибіну у разі їх поєднання в клінічних умовах. Деякі клінічні результати також підтримують можливу взаємодію між ламівудином та кладрибіном. Тому одночасне застосування ламівудину з кладрибіном не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).

Одночасне введення розчину сорбіту (3,2 г, 10,2 г, 13,4 г) з одноразовою дозою 300 мг ламівудину, розчину орального, призвело до дозозалежного зменшення відповідно на 14 %, 32 % та 36 % експозиції ламівудину (AUC_∞) і на 28 %, 52 % та 55 % C_max ламівудину у дорослих. Якщо це можливо, слід уникати тривалого одночасного застосування ТЕЛДІ з лікарськими засобами, що містять сорбіт або інші поліспирти осмотичної дії, або моносахаридні спирти (наприклад ксиліт, маніт, лактитол, мальтит). Необхідний більш частий моніторинг вірусного навантаження на ВІЛ-1, коли тривалого одночасного застосування уникнути неможливо. Супутнє застосування сульфадіазину та цисплатину з ламівудином може призвести до ниркової токсичності та потребуватиме моніторингу функції нирок. Супутнє застосування флуцитозину з ламівудином може призвести до гематологічної токсичності, що вимагає моніторингу гематологічних параметрів та зменшення дози. Взаємодії, що стосуються тенофовіру Оскільки тенофовір в основному елімінується нирками, одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу з лікарськими засобами, що знижують функцію нирок або конкурують за активну канальцеву секрецію через транспортні білки hOAT 1, hOAT 3 або MRP 4 (наприклад, цидофовір), може збільшувати сироваткові концентрації тенофовіру або лікарських засобів, які приймаються одночасно, або обох препаратів. Слід уникати одночасного застосування тенофовіру дизопроксилу з нефротоксичними лікарськими засобами. Мова йде, зокрема, про високі або багаторазові дози нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП), аміноглікозидів, амфотерицину В, фоскарнету, ганцикловіру, пентамідину, ванкоміцину, цидофовіру, інтерлейкіну-2 (див. розділ «Особливості застосування»). Зважаючи на те, що такролімус може впливати на функцію нирок, рекомендується ретельний контроль при його одночасному застосуванні з тенофовіру дизопроксилом. З огляду на результати експериментів in vitro та відомий шлях елімінації тенофовіру, потенціал CYP450-опосередкованих взаємодій тенофовіру з іншими лікарськими засобами низький. ТЕЛДІ не слід призначати з будь-якими іншими лікарськими засобами, що містять: – тенофовіру дизопроксил, – тенофовіру алафенамід, – адефовіру дипівоксил,

• диданозин.

Взаємодії між ТЕЛДІ та лікарськими засобами, що приймаються одночасно, перераховані у таблиці нижче (збільшення позначено ↑, зменшення – ↓, без змін – ↔, площа під кривою концентрація–час – AUC, максимальна спостережувана концентрація – C_max, концентрація в кінці інтервалу дозування – C_τ).

Тестування на антитіла до вірусу гепатиту В слід запропонувати всім пацієнтам перед початком терапії, що містить ламівудин і тенофовіру дизопроксил (див. далі «Пацієнти з ВІЛ та коінфекцією вірусом гепатиту В (ВГВ) або С (ВГС)»).

Передача ВІЛ

Ефективна противірусна терапія може істотно знизити ризик передачі ВІЛ статевим шляхом. Однак ризик може бути усунутим не повністю. Тому для запобігання передачі важливо вживати заходів безпеки відповідно до національних та інших авторитетних рекомендацій.

ВІЛ-1, стійкий до інгібіторів інтегрази

При вирішенні питання про застосування долутегравіру за наявності резистентності ВІЛ-1 до інгібіторів інтегрази потрібно враховувати, що він значно менш активний щодо вірусних штамів з Q148 з двома або більше вторинними мутаціями від G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Незрозуміло, наскільки долутегравір забезпечує додаткову ефективність, коли його застосовують для лікування ВІЛ-1 з таким типом резистентності до інгібіторів інтегрази.

Реакції гіперчутливості

Реакції гіперчутливості, пов’язані з долутегравіром, характеризуються висипом, структурними змінами, а іноді – порушенням функції окремих органів, включаючи тяжкі реакції з боку печінки. Застосування долутегравіру та інших препаратів слід негайно припинити у разі розвитку реакцій гіперчутливості (таких як сильний висип або висип, що супроводжується підвищенням рівня ферментів печінки, лихоманка, загальне нездужання, втомлюваність, біль у м’язах або суглобах, утворення пухирів, ураження слизової оболонки ротової порожнини, конʼюнктивіт, набряк обличчя, еозинофілія та ангіоневротичний набряк). Клінічний стан, включаючи рівень амінотрансферази печінки та білірубіну, слід контролювати. Зволікання із припиненням лікування долутегравіром або іншими препаратами при виникненні реакцій гіперчутливості може призвести до небезпечної для життя алергічної реакції.

Синдром імунної реактивації

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із вираженою імунною недостатністю на початку комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може виникнути запальна реакція на безсимптомні або залишкові умовно-патогенні патогени та спричинити серйозні клінічні стани або посилити симптоми. Як правило, такі реакції виникають протягом перших кількох тижнів або місяців КАРТ. Прикладами таких станів є цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані або вогнищеві мікобактеріальні інфекції та пневмонія Pneumocystis jirovecii. Будь-які запальні симптоми слід оцінювати та лікувати у разі необхідності.

Також повідомлялося про аутоімунні розлади (такі як хвороба Грейвса та аутоімунний гепатит), які виникали в процесі відновлення імунітету. Однак час виникнення захворювання, про який повідомлялося, є більш варіабельним, і ці явища можуть виникнути через багато місяців після початку лікування.

Підвищені рівні ферментів печінки, що відповідають синдрому відновлення імунітету, визначалися у деяких пацієнтів, які мали гепатит В або С на початок терапії долутегравіром. Моніторинг функцій печінки рекомендується пацієнтам із гепатитом В або С. Особливо обережно слід розпочинати або підтримувати ефективну терапію гепатиту В (дотримуючись рекомендацій щодо лікування) на початку терапії на основі долутегравіру у пацієнтів з гепатитом В.

Панкреатит

Лікування препаратом ТЕЛДІ слід негайно припинити, якщо виникають клінічні ознаки, симптоми або лабораторні порушення, які свідчать про панкреатит (див. розділ «Побічні реакції»).

Потрійна терапія нуклеозидами/нуклеотидами

Повідомлялося про високий рівень вірусологічної невдачі та виникнення резистентності на ранній стадії у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, коли тенофовіру дизопроксилу фумарат застосовували у поєднанні з ламівудином та абакавіром, а також з ламівудином та диданозином один раз на добу.

Ниркова функція

Ламівудин і тенофовіру дизопроксил виводяться головним чином нирками шляхом клубочкової фільтрації та активної канальцевої секреції. ТЕЛДІ не рекомендується пацієнтам із помірним або вираженим порушенням функції нирок (кліренс креатиніну < 50 мл/хв). Пацієнти з помірним або вираженим порушенням функції нирок потребують коригування дози ламівудину та тенофовіру дизопроксилу, чого неможливо досягти при застосуванні комбінованої таблетки (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Фармакокінетика»). Повідомлялося про ниркову недостатність, порушення функції нирок, підвищення рівня креатиніну, гіпофосфатемію та проксимальну тубулопатію (включаючи синдром Фанконі) на тлі застосування тенофовіру дизопроксилу в клінічній практиці (див. розділ «Побічні реакції»).

Рекомендується розраховувати кліренс креатиніну / швидкість клубочкової фільтрації у всіх пацієнтів до початку терапії та, якщо це клінічно доцільно, під час терапії ТЕЛДІ. Якщо тест на креатинін регулярно доступний, перед початком терапії, що містить тенофовіру дизопроксил, слід використовувати розрахунковий показник швидкості клубочкової фільтрації на початковому рівні. Якщо тест на креатинін недоступний в звичайному режимі, то для виявлення глікозурії або вираженої нефротоксичності тенофовіру дизопроксилу пацієнтам без факторів ризику можна застосувати індикаторні смужки для експрес-аналізу сечі. Тестування на креатинін особливо доцільно проводити пацієнтам з високим ризиком розвитку ниркових порушень (літнім пацієнтам, тим, хто має супутні захворювання нирок, тривалий цукровий діабет або неконтрольовану гіпертензію та отримують інгібітори протеази або нефротоксичні препарати) для виявлення подальшого прогресування ниркової недостатності та запобігання йому. Користь та ризики потрібно ретельно зважити. При можливості у цих пацієнтів також слід контролювати рівень фосфату в сироватці крові. Якщо рівень фосфату у сироватці крові < 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) або кліренс креатиніну знижується до < 50 мл/хв у будь-якого пацієнта, який отримує цей препарат, ниркову функцію потрібно повторно оцінити протягом одного тижня, включаючи вимірювання рівня глюкози в крові, концентрації калію в крові та глюкози в сечі (див. розділ «Побічні реакції», проксимальна тубулопатія). Оскільки ТЕЛДІ є комбінованим препаратом і інтервал дозування окремих компонентів не може бути змінений, лікування цим препаратом необхідно перервати у пацієнтів із підтвердженим кліренсом креатиніну < 50 мл/хв або зменшенням рівня фосфату у сироватці крові до < 1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л).

Тимчасове припинення лікування слід також розглянути у разі прогресуючого зниження функції нирок, коли не виявлено іншої причини. У разі необхідності припинення терапії одним із компонентів або зміни дози однієї з діючих речовин лікарського засобу ТЕЛДІ застосовують окремі препарати долутегравіру, ламівудину та дизопроксилу тенофовіру.

Слід уникати призначення ТЕЛДІ у разі одночасного або недавнього застосування нефротоксичного лікарського засобу (наприклад високих або багаторазових доз НПЗП, аміноглікозидів, амфотерицину В, фоскарнету, ганцикловіру, пентамідину, ванкоміцину, цидофовіру, інтерлейкіну-2). Якщо супутнє застосування ТЕЛДІ та нефротоксичних препаратів необхідне, функції нирок слід контролювати щотижня (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Тенофовіру дизопроксил клінічно не оцінювали у пацієнтів, які отримували лікарські засоби, які виводяться одним і тим же нирковим шляхом, включаючи транспортні білки транспортера органічного аніону людини (hOAT) 1 та 3 або MRP 4 (наприклад цидофовір, відомий нефротоксичний лікарський засіб). Ці ниркові транспортні білки можуть бути відповідальними за канальцеву секрецію і частково за ниркову елімінацію тенофовіру та цидофовіру. Отже, фармакокінетика цих лікарських препаратів, які секретуються одним і тим же нирковим шляхом, включаючи транспортні білки hOAT 1 і 3 або MRP 4, може бути модифікована при їх одночасному застосуванні. За винятком крайньої необхідності, одночасне застосування лікарських засобів, які виділяються одним і тим же нирковим шляхом, не рекомендується, але якщо таке використання необхідне, слід контролювати функцію нирок щотижня (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Контролювати функцію нирок через два-чотири тижні лікування, через три місяці лікування та кожні три-шість місяців після цього у пацієнтів без факторів ризику ураження нирок. У пацієнтів з ризиком порушення функції нирок потрібен частіший моніторинг функції нирок.

Літні пацієнти

У пацієнтів літнього віку частіше спостерігається зниження ниркової функції, тому слід проявляти обережність при застосуванні таким пацієнтам тенофовіру дизопроксилу.

Кісткові ефекти

Аномалії кісткової тканини, такі як остеомаляція, які можуть проявлятися постійним або посилюючим болем у кістках і які нечасто можуть сприяти переломам, можуть бути пов’язані з проксимальною нирковою тубулопатією, спричиненою тенофовіру дизопроксилом (див. розділ «Побічні реакції»).

Зменшення мінеральної щільності кісткової тканини (МЩКТ) спостерігалося при застосуванні тенофовіру дизопроксилу під час клінічних досліджень тривалістю до 144 тижнів у пацієнтів, інфікованих ВІЛ або ВГВ (див. розділ «Побічні реакції»). Ці зниження МЩКТ загалом покращуються після припинення лікування.

В інших дослідженнях найбільш виражене зниження МЩКТ спостерігалося у пацієнтів, які отримували тенофовіру дизопроксилу фумарат як частину схеми лікування, що містить посилений інгібітор протеази.

Загалом, з огляду на аномалії кісткової тканини, пов’язані з тенофовіру дизопроксилом, та обмеження довгострокових даних про вплив тенофовіру дизопроксилу на здоров’я кісток і ризик переломів, слід розглянути альтернативні схеми лікування для пацієнтів з остеопорозом або з переломами кісток в анамнезі.

При підозрі або виявленні аномалій кісток слід отримати відповідну консультацію.

У інфікованих ВІЛ-1 дітей віком від 12 років середній показник приросту кісток був меншим у групі застосування тенофовіру дизопроксилу порівняно з групою плацебо. На скелетний ріст (зріст) впливу не виявлено. Маркери обороту кісток у дітей, які лікувались тенофовіру дизопроксилом, дають змогу припустити збільшення кісткової оборотності, що відповідає ефектам у дорослих. Через можливий вплив тенофовіру на кістковий метаболізм ТЕЛДІ слід застосовувати дітям віком до 18 років, лише якщо переваги перевищують ризик (див. також розділ «Побічні реакції»).

Остеонекроз

Повідомлялося про остеонекроз, особливо у пацієнтів із запущеною ВІЛ-хворобою або після тривалої комбінованої антиретровірусної терапії. Етіологія може бути багатофакторною і включати застосування кортикостероїдів, зловживання алкоголем, сильну імунодепресію та надмірну масу тіла. Пацієнтів слід попередити про необхідність звертатися до лікаря, якщо у них виникли болі в суглобах, скутість суглобів або утруднення під час руху.

Функція печінки

Безпека та ефективність застосування ТЕЛДІ не встановлені для пацієнтів зі значними основними порушеннями печінки. Пацієнти з раніше існуючою дисфункцією печінки, включаючи хронічний активний гепатит, мають підвищену частоту порушень функції печінки під час комбінованої антиретровірусної терапії, тому їхній стан потрібно контролювати відповідно до стандартної практики. Якщо є дані про погіршення захворювання печінки у таких пацієнтів, слід розглянути питання про переривання або припинення лікування.

Пацієнти з ВІЛ та коінфекцією вірусом гепатиту В (ВГВ) або С (ВГС)

Медичні працівники повинні звернутися до сучасних відповідних рекомендацій щодо лікування для оптимального контролю ВІЛ-інфекції у пацієнтів, коінфікованих ВГС або ВГС.

У разі супутньої противірусної терапії гепатиту В або С необхідно звернутися також до відповідної інформації про ці лікарські засоби.

Ламівудин та тенофовіру дизопроксил також активні проти ВГВ, і для лікування коінфікованих пацієнтів рекомендується режим лікування на основі тенофовіру дизопроксилу в комбінації з ламівудином або емтрицитабіном. Однак пацієнти з хронічним гепатитом B або C, які отримують комбіновану антиретровірусну терапію, можуть мати підвищений ризик тяжких та потенційно летальних побічних реакцій з боку печінки, тому необхідний відповідний моніторинг.

Після початку противірусної терапії у деяких пацієнтів може підвищитися рівень АЛТ у сироватці крові (див. розділ «Побічні реакції»). У пацієнтів з компенсованим захворюванням печінки це підвищення рівня АЛТ у сироватці крові зазвичай не супроводжується підвищенням концентрації білірубіну в сироватці крові або печінковою декомпенсацією. Пацієнти з цирозом можуть мати підвищений ризик печінкової декомпенсації після загострення гепатиту, тому за їхнім станом слід ретельно спостерігати під час терапії.

Також повідомлялося про загострення гепатиту у пацієнтів, які припинили терапію гепатиту B. Загострення після лікування зазвичай пов’язані зі зростанням рівня ДНК ВГВ, і більшість із них не потребують втручання. Однак повідомлялося про тяжкі загострення, включаючи летальні випадки. У пацієнтів з прогресуючим захворюванням печінки або цирозом печінки загострення гепатиту після лікування може призвести до печінкової декомпенсації. Якщо прийом препарату ТЕЛДІ необхідно припинити через резистентність ВІЛ до препарату або через побічні ефекти, то рекомендується продовжувати лікування тенофовіром та ламівудином як частиною нового режиму терапії. Пацієнти, коінфіковані ВІЛ та ВГВ, які припиняють прийом препарату ТЕЛДІ, повинні перебувати під пильним клінічним та лабораторним контролем протягом щонайменше 6 місяців після припинення лікування.

Загалом клінічна стабілізація ВІЛ-інфекції за допомогою антиретровірусних препаратів, таких як ТЕЛДІ, рекомендується перед початком лікування ВГС, особливо для людей з кількістю CD4 нижче 200 клітин/мм³. Противірусна терапія прямої дії загалом вважається безпечною та ефективною для людей з ВІЛ та ВГС, але важливо враховувати відповідні взаємодії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Противірусні засоби проти ВГС

Показано, що одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу з ледіпасвіром/ софосбувіром, софосбувіром/велпатасвіром або софосбувіром/велпатасвіром/воксилапревіром збільшує плазмову концентрацію тенофовіру, особливо при застосуванні разом із терапією ВІЛ, що містить тенофовіру дизопроксил та фармакокінетичний підсилювач. Тому стан пацієнтів, які отримують ледіпасвір/софосбувір, софосбувір/велпатасвір або софосбувір/велпатасвір/ воксилапревір одночасно з тенофовіру дизопроксилом, слід контролювати щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних з тенофовіру дизопроксилом.

Одночасне застосування з іншими лікарськими засобами

Фіксовану комбінацію ТЕЛДІ не слід застосовувати одночасно з іншими лікарськими засобами, що містять як активні компоненти долутегравір, ламівудин або тенофовіру дизопроксил.

Через подібність з ламівудином ТЕЛДІ не слід вводити одночасно з іншими аналогами цитидину, такими як емтрицитабін. ТЕЛДІ не слід призначати одночасно з лікарськими засобами, що містять адефовіру дипівоксил або тенофовіру алафенамід.

Одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу та диданозину не рекомендується, оскільки вплив диданозину значно збільшується після одночасного застосування з тенофовіру дизопроксилом (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Повідомлялося про рідкісні випадки панкреатиту та лактоацидозу, іноді летального.

Поєднання ламівудину з кладрибіном не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Немає даних про безпеку та ефективність застосування комбінації долутегравіру, ламівудину та тенофовіру дизопроксилу у поєднанні з іншими антиретровірусними засобами.

Слід враховувати потенційні ризики та переваги, пов’язані з одночасним застосуванням ледіпасвіру/софосбувіру, софосбувіру/велпатасвіру або софосбувіру/велпатасвіру/ воксилапревіру з тенофовіру дизопроксилом, що застосовується разом з посиленим інгібітором протеази ВІЛ (наприклад атазанавіром або дарунавіром), особливо у пацієнтів з підвищеним ризиком порушення функції нирок.

Опортуністичні інфекції

У пацієнтів, які отримують ТЕЛДІ або будь-яку іншу антиретровірусну терапію, можуть продовжувати розвиватися умовно-патогенні інфекції та інші ускладнення ВІЛ-інфекції. Тому пацієнти повинні залишатися під ретельним клінічним спостереженням медичних працівників, які мають досвід лікування ВІЛ-інфекції.

Маса тіла та метаболічні параметри

Під час антиретровірусної терапії можливе збільшення маси тіла та рівня ліпідів і глюкози в крові. Такі зміни частково можуть бути пов’язані зі ступенем контролю захворювання та способом життя. Щодо підвищення рівня ліпідів в деяких випадках є докази впливу лікування, тоді як щодо збільшення маси тіла немає жодних вагомих доказів залежності від того чи іншого лікування. Слід встановити рекомендації щодо моніторингу рівня ліпідів та глюкози в крові під час лікування ВІЛ. У разі клінічної необхідності слід коригувати ліпідні розлади.

Мітохондріальна дисфункція після впливу препарату in utero

Нуклеозидні та нуклеотидні аналоги можуть спричинити мітохондріальне ураження різного ступеня. Повідомлялося про мітохондріальну дисфункцію у ВІЛ-негативних немовлят, які внутрішньоутробно або постнатально зазнали впливу нуклеозидних аналогів; в основному це стосується терапії, що містить зидовудин. Основними побічними реакціями є гематологічні (анемія, нейтропенія) та метаболічні (гіперлактатемія, гіперліпасемія). Ці реакції часто є минущими. Повідомлялося про деякі неврологічні порушення пізнього початку (гіпертонія, судоми, порушення поведінки). Наскільки неврологічні порушення тимчасові або постійні, наразі невідомо. Будь-яка дитина, яка внутрішньоутробно піддавалася впливу нуклеозидних і нуклеотидних аналогів, навіть ВІЛ-негативна, повинна пройти клінічне та лабораторне обстеження щодо можливої мітохондріальної дисфункції у разі наявності відповідних ознак або симптомів. Ці результати не впливають на національні рекомендації з антиретровірусної терапії вагітних щодо запобігання вертикальній передачі ВІЛ.

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на таблетку, тобто практично не містить натрію.

Вагітність

Долутегравір

Долутегравір можна застосовувати під час вагітності, якщо це клінічно необхідно.

Велика кількість даних щодо вагітних жінок (понад 1000 випадків впливу) вказує на відсутність мальформативної чи фето/неонатальної токсичності.

Два великі дослідження щодо результатів пологів (понад 14000 випадків вагітності), а також інші джерела не вказують на підвищений ризик дефектів нервової трубки після впливу долутегравіру.

Частота дефектів нервової трубки в загальній популяції коливається від 0,5 до 1 випадку на 1000 живонароджених (0,05–0,1 %).

Дані першого дослідження не показують суттєвої різниці в поширеності дефектів нервової трубки (0,11 %) у немовлят, матері яких приймали долутегравір під час зачаття (більше 9400 випадків), порівняно з тими, хто приймав антиретровірусні схеми лікування, що не містять долутегравіру, під час зачаття (0,11 %), або порівняно з жінками без ВІЛ (0,07 %).

Дані другого дослідження показують таку ж поширеність дефектів нервової трубки (0,08 %) у немовлят, матері яких приймали долутегравір під час зачаття (понад 4800 випадків), як і у немовлят жінок без ВІЛ (0,08 %).

Дані, проаналізовані з Антиретровірусного реєстру вагітних (Antiretroviral Pregnancy Registry (APR)) щодо понад 1000 вагітностей, коли долутегравір застосовували у першому триместрі, не вказують на підвищений ризик серйозних вроджених вад розвитку порівняно з фоновим показником або з відповідним показником у жінок з ВІЛ.

У дослідженнях репродуктивної токсичності на тваринах не було виявлено жодних несприятливих наслідків для розвитку, включаючи дефекти нервової трубки.

Долутегравір проникає через плаценту у людей. У вагітних жінок з ВІЛ середня концентрація долутегравіру в пуповині плода була приблизно в 1,3 раза вищою порівняно з периферичною концентрацією в плазмі крові вагітної.

Немає достатньо інформації про вплив долутегравіру на новонароджених.

Ламівудин

Більше 1000 результатів застосування препарату у першому триместрі та понад 1000 результатів застосування препарату у другому та третьому триместрі вагітності вказують на відсутність мальформативного та фето/неонатального впливу. Ламівудин можна застосовувати під час вагітності, якщо це клінічно необхідно. Ризик мальформативності у людей є малоймовірним на основі цих даних. Ламівудин проникає через плаценту у людей.

Тенофовіру дизопроксил

Велика кількість даних щодо вагітних жінок (понад 1000 результатів вагітності) вказує на відсутність вад розвитку або фетальної/неонатальної токсичності, пов’язаної з тенофовіру дизопроксилом. Дослідження на тваринах не вказують на репродуктивну токсичність. За потреби можна розглянути застосування тенофовіру дизопроксилу під час вагітності.

У публікаціях було показано, що вплив тенофовіру дизопроксилу у третьому триместрі вагітності знижує ризик передачі ВГВ від матері до немовляти, якщо тенофовіру дизопроксил вводять матерям на додаток до імуноглобуліну проти гепатиту В та вакцини проти гепатиту В немовлят.

Годування груддю

Долутегравір виділяється з грудним молоком у невеликих кількостях (було показано, що середнє співвідношення долутегравіру у грудному молоці та материнській плазмі становить 0,033). Немає достатньо інформації про вплив долутегравіру на новонароджених/немовлят. Жінкам, які живуть з ВІЛ, рекомендується не годувати груддю дітей, щоб уникнути передачі ВІЛ.

Ламівудин та тенофовіру дизопроксил виявляються у грудному молоці жінок.

ТЕЛДІ не слід застосовувати під час годування груддю.

Фертильність

Немає даних про вплив долутегравіру на фертильність чоловіків чи жінок. Дослідження на тваринах показують відсутність впливу долутегравіру на фертильність самців чи самок. Дослідження на тваринах показують відсутність шкідливого впливу долутегравіру, ламівудину та тенофовіру дизопроксилу на фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Пацієнтів слід поінформувати, що ТЕЛДІ може викликати запаморочення. Клінічний стан пацієнта та побічні ефекти ТЕЛДІ слід враховувати для оцінки здатності пацієнта керувати автомобілем або працювати з іншими механізмами.

ТЕЛДІ повинен призначати лікар, який має досвід лікування ВІЛ-інфекції.

Дози

Дорослі

Для пацієнтів з ВІЛ-1-інфекцією, не резистентною до інгібіторів інтегрази, доза становить 1 таблетку 1 раз на добу.

Якщо відомо або підозрюється, що ВІЛ-1-інфекція пацієнта резистентна до інгібіторів інтегрази, дорослим слід призначити додаткову добову дозу долутегравіру 50 мг.

Подібну додаткову добову дозу долутегравіру 50 мг також слід розглянути, якщо не можна уникнути одночасного застосування препарату ТЕЛДІ з лікарськими засобами, що знижують експозицію долутегравіру (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Для отримання додаткової інформації щодо застосування при потенційно резистентній інфекції або з лікарськими засобами, що знижують експозицію долутегравіру, потрібно звернутися до інструкції для медичного застосування долутегравіру.

Коригування дози

Якщо показано припинення терапії одним із компонентів ТЕЛДІ або необхідна зміна дози, слід застосовувати окремі препарати долутегравіру, ламівудину та тенофовіру дизопроксилу. Будь ласка, зверніться до відповідної інформації для цих лікарських засобів.

Діти віком від 12 років з масою тіла не менше 40 кг

Доза для дітей віком від 12 років з масою тіла не менше 40 кг з ВІЛ-1-інфекцією, не резистентною до інгібіторів інтегрази, становить 1 таблетку ТЕЛДІ 1 раз на добу. Недостатньо інформації про застосування долутегравіру дітям із ВІЛ-1-інфекцією, стійкою до інгібіторів інтегрази.

Діти

ТЕЛДІ не слід застосовувати дітям з масою тіла менше 40 кг, оскільки не можна досягти відповідних коригувань дози цього лікарського засобу. Потрібні окремі препарати, що містять менші кількості долутегравіру, тенофовіру дизопроксилу або ламівудину.

Пацієнти літнього віку

ТЕЛДІ слід застосовувати з обережністю пацієнтам літнього віку (див. розділ «Особливості застосування»).

Порушення функції нирок

Легке порушення функції нирок (кліренс креатиніну 50–80 мл/хв)

Коригувати дозу не потрібно пацієнтам із легким порушенням функції нирок.

Помірне або виражене порушення функції нирок (кліренс креатиніну > 50 мл/хв)

ТЕЛДІ не рекомендується застосовувати пацієнтам з кліренсом креатиніну < 50 мл/хв (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»), оскільки відповідні коригування дози неможливі. Таким пацієнтам слід застосовувати окремі препарати долутегравіру, ламівудину та тенофовіру дизопроксилу.

Порушення функції печінки

Коригувати дозу не потрібно пацієнтам із легким або помірним порушенням функції печінки (клас А або В за класифікацією Чайлда – П’ю). Немає даних щодо застосування долутегравіру пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки (клас С за класифікацією Чайлда – П’ю); отже, ТЕЛДІ слід застосовувати з обережністю цим пацієнтам.

Припинення терапії

Якщо терапію ТЕЛДІ припинено у пацієнтів, коінфікованих ВІЛ та вірусом гепатиту В (ВГВ), за станом цих пацієнтів слід ретельно стежити щодо виникнення ознак загострення гепатиту (див. розділ «Особливості застосування»).

Пропущена доза і блювання після прийому дози

Важливо, щоб пацієнт регулярно приймав ліки, як призначено. Пропуск прийому препарату може збільшити ризик розвитку резистентності та знизити його ефективність.

Пацієнт повинен прийняти пропущену дозу, якщо вона мала бути прийнята менше ніж 12 годин тому. Якщо з моменту запланованого прийому дози минуло більше 12 годин, пацієнт повинен пропустити прийом та прийняти наступну заплановану дозу у звичайний час. Пацієнт не повинен приймати подвійну дозу.

Якщо у пацієнта виникає блювання протягом 1 години після прийому препарату ТЕЛДІ, йому слід прийняти додаткову дозу. Якщо блювання виникає більш ніж через годину після прийому дози, пацієнту не потрібно приймати додаткову дозу, а наступну дозу він має прийняти як було заплановано.

Спосіб застосування

Пероральне застосування.

Таблетку ТЕЛДІ рекомендується ковтати цілою, запиваючи водою.

ТЕЛДІ зазвичай можна приймати разом з їжею або між прийомами їжі.

Пацієнтам з ВІЛ-інфекцією, у яких відома або підозрюється резистентність до інгібіторів інтегрази, як препарат ТЕЛДІ, так і будь-яку додаткову дозу долутегравіру слід приймати під час їди.

ТЕЛДІ застосовують дітям віком від 12 років з масою тіла не менше 40 кг. ТЕЛДІ не слід застосовувати дітям з масою тіла менше 40 кг, оскільки не можна досягти відповідних коригувань дози цього лікарського засобу.

Не існує специфічного лікування передозування ТЕЛДІ. У разі передозування стан пацієнта необхідно контролювати щодо виявлення ознак токсичності (див. розділ «Побічні реакції») та застосовувати стандартне підтримуюче лікування.

Оскільки долутегравір сильно зв’язується з білками плазми, малоймовірно, що він виводиться під час діалізу. Оскільки незначну кількість ламівудину було видалено за допомогою (4-годинного) гемодіалізу, безперервного амбулаторного перитонеального діалізу та автоматизованого перитонеального діалізу, невідомо, чи буде постійний гемодіаліз клінічно сприятливим при передозуванні ламівудину. Тенофовіру дизопроксил можна видалити шляхом гемодіалізу; середній кліренс гемодіалізу тенофовіру дизопроксилу становить 134 мл/хв. Елімінація тенофовіру дизопроксилу методом перитонеального діалізу не вивчалася.

Дані клінічних випробувань використовувались для оцінки частоти побічних реакцій, пов’язаних із лікуванням компонентами ТЕЛДІ. Найбільш тяжкі побічні реакції при застосуванні долутегравіру – це реакції гіперчутливості, які включають висип і сильний вплив на печінку. Найбільш поширені побічні ефекти долутегравіру – це нудота (13 %), діарея (18 %) та головний біль (13 %).

Найпоширенішими побічними реакціями при застосуванні ламівудину є нездужання та втома, симптоми з боку верхніх дихальних шляхів, головний біль та шлунково-кишкові розлади.

Приблизно у третини пацієнтів можна очікувати на виникнення побічних реакцій після лікування тенофовіру дизопроксилом у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Ці реакції зазвичай є легкими або помірними шлунково-кишковими явищами. Приблизно 1 % дорослих пацієнтів, які отримували тенофовіру дизопроксил, припинили лікування через шлунково-кишкові явища.

У пацієнтів, які отримували тенофовіру дизопроксил, повідомлялося про рідкісні випадки порушення функції нирок, ниркової недостатності та проксимальної ниркової тубулопатії (включаючи синдром Фанконі), що іноді призводять до порушення кісткової тканини (нечасто сприяючи переломам). Моніторинг функції нирок рекомендується пацієнтам, які отримують ТЕЛДІ (див. розділ «Особливості застосування»).

Побічні реакції, пов’язані із застосуванням долутегравіру, тенофовіру дизопроксилу та ламівудину, наведені нижче за класами систем органів та абсолютною частотою.

Частота визначається таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (≥ 1/10 000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10 000), невідомо (частота не може бути визначена з доступних даних).

¹ Повідомлялося про випадки оборотної сидеробластичної анемії при застосуванні схем лікування, що містять долутегравір. Вплив долутегравіру в цих випадках незрозумілий.

Опис окремих побічних реакцій, що виникають при застосуванні долутегравіру, ламівудину або тенофовіру дизопроксилу

Зміни креатиніну в сироватці крові

Сироватковий креатинін може збільшуватися в перший тиждень лікування долутегравіром, а потім залишатися стабільним. Середня зміна порівняно з базовим рівнем 10 мкмоль/л відбулася після 48 тижнів лікування. Збільшення креатиніну було порівнянним при різних схемах лікування. Ці зміни не вважаються клінічно значимими, оскільки не відображають зміни швидкості клубочкової фільтрації.

Синдром імунної реактивації

У хворих на ВІЛ з вираженою імунною недостатністю на початку комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може виникнути запальна реакція на безсимптомні або залишкові опортуністичні інфекції. Повідомлялося також про аутоімунні порушення (наприклад, хвороба Грейвса та аутоімунний гепатит); однак час настання є більш змінним, і ці події можуть відбутися через багато місяців після початку лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Порушення функції нирок

Оскільки ламівудин та тенофовіру дизопроксил можуть спричинити ураження нирок, рекомендується контролювати функцію нирок (див. розділ «Особливості застосування»).

Побічні реакції, що можуть виникнути внаслідок проксимальної ниркової тубулопатії: рабдоміоліз, остеомаляція (проявляється болем у кістках і нечасто сприяє переломам), гіпокаліємія, м’язова слабкість, міопатія та гіпофосфатемія. Ці реакції навряд чи пов’язані з терапією тенофовіру дизопроксилом за відсутності проксимальної ниркової тубулопатії.

Проксимальна ниркова тубулопатія зазвичай зникала або послаблювалася після припинення прийому тенофовіру дизопроксилу. Однак у деяких пацієнтів зниження кліренсу креатиніну не зникало повністю, незважаючи на припинення прийому тенофовіру дизопроксилу. Пацієнти з ризиком порушення функції нирок (такі як пацієнти з початковими факторами ризику розвитку ниркової недостатності, прогресуючою ВІЛ-інфекцією або пацієнти, які отримують супутні нефротоксичні препарати) мають підвищений ризик неповного відновлення функції нирок, незважаючи на припинення прийому тенофовіру дизопроксилу (див. розділ «Особливості застосування»).

Взаємодія з диданозином

Одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу та диданозину не рекомендується, оскільки це призводить до збільшення на 40–60 % системного впливу диданозину, що може підвищити ризик побічних реакцій, пов’язаних з диданозином (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Рідко повідомлялося про панкреатит та лактоацидоз, іноді летальний.

Лактоацидоз

Повідомлялося про випадки лактоацидозу при застосуванні тенофовіру дизопроксилу окремо або в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Пацієнти зі схильністю до захворювання печінки, такі як пацієнти з декомпенсованою хворобою печінки або пацієнти, які отримують супутні препарати, що можуть викликати лактоацидоз, мають підвищений ризик розвитку тяжкого лактацидозу під час лікування тенофовіру дизопроксилом, включаючи летальні наслідки.

Метаболічні параметри

Маса тіла і рівень ліпідів та глюкози в крові можуть збільшуватися під час антиретровірусної терапії (див. розділ «Особливості застосування»).

Остеонекроз

Повідомлялося про випадки остеонекрозу, особливо у пацієнтів із загальновизнаними факторами ризику, прогресуючим захворюванням на ВІЛ або тривалим впливом КАРТ. Частота цього невідома (див. розділ «Особливості застосування»).

Коінфекція гепатитом В або С

У клінічних дослідженнях долутегравіру профіль побічних ефектів у пацієнтів, коінфікованих гепатитом В та/або С, був аналогічним такому у пацієнтів без гепатиту за умови, що базові показники функцій печінки не перевищували у 5 разів верхню межу норми. Однак відхилення від норми показників АСT та АЛT були більшими у пацієнтів із коінфекцією гепатитом В або С. Підвищення рівня печінкових ферментів, що відповідає синдрому імунної реактивації, відбулося у деяких осіб із коінфекцією гепатитом В або С на початку терапії долутегравіром, особливо у тих, у кого лікування гепатиту В було припинено.

Обмежені дані про пацієнтів, коінфікованих ВІЛ/ВГВ або ВІЛ/ВГС, свідчать про те, що профіль побічних ефектів емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу у пацієнтів, коінфікованих ВІЛ/ВГВ або ВІЛ/ВГС, був подібний до того у пацієнтів з ВІЛ без коінфекції. Однак, як і слід було очікувати, рівні АСТ та АЛТ підвищувалися частіше, ніж у загальній популяції ВІЛ-інфікованих.

Загострення гепатиту після припинення лікування

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів, коінфікованих ВГВ, клінічне та лабораторне підтвердження гепатиту можливе після припинення лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Особливі групи пацієнтів

Педіатрична популяція

Обмежені дані щодо застосування долутегравіру дітям (віком від 6 до 18 років та з масою тіла не менше 15 кг) свідчать про відсутність додаткових побічних реакцій, окрім тих, що спостерігалися у дорослих.

Побічні реакції, що спостерігалися у педіатричних пацієнтів, які отримували лікування тенофовіру дизопроксилом або ламівудином як окремими препаратами, відповідали тим, що спостерігалися в клінічних дослідженнях у дорослих.

Повідомлялося про зниження МЩКТ у дітей при застосуванні тенофовіру дизопроксилу. У ВІЛ-інфікованих дітей, які отримували тенофовіру дизопроксил, Z-показник МЩКТ був нижчим, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо. У ВІЛ-інфікованих дітей, які перейшли на тенофовіру дизопроксил, Z-показник МЩКТ був нижчим, ніж у пацієнтів, які залишились на терапії, що містить ставудин або зидовудин. Якщо у дітей виявлено або підозрюють аномалії кісток, слід проконсультуватися з ендокринологом та/або нефрологом.

В одному дослідженні 8 з 89 дітей, які отримували тенофовіру дизопроксил (медіана лікування тенофовіру дизопроксилом 331 тиждень), припинили лікування через побічні реакції, що відповідають проксимальній нирковій тубулопатії. У семи пацієнтів розрахункові значення швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) становили від 70 до 90 мл/хв/1,73 м². Серед них у 3 пацієнтів спостерігалося клінічно значуще зниження розрахункового значення ШКФ, яке покращилося після припинення прийому тенофовіру дизопроксилу.

Застосування тенофовіру дизопроксилу не рекомендується дітям з порушенням функції нирок.

Літні пацієнти

Слід проявляти обережність, оскільки у пацієнтів літнього віку частіше спостерігається зниження ниркової функції.

Повідомлення про побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь / ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

2 роки.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 ºС у недоступному для дітей місці.

По 30 таблеток у контейнері, по 1 контейнеру в картонній коробці.

За рецептом.

Гетеро Лабз Лімітед/ Hetero Labs Limited.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Юніт ІІІ, Формулейшн Плот № 22 - 110 ІДА, Джидіметла, Хайдерабад, 500 055 Телангана, Індія/ Unit ІІІ, Formulation Plot Nо 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.