Блеонко ліофілізат для р-ну д/ін. по 15 МО №1 у флак.

діюча речовина: блеоміцин;

1 флакон містить блеоміцину сульфату еквівалентно блеоміцину 15 ОД;

допоміжна речовина: маніт (Е 421).

Ліофілізат для розчину для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: білий або кремовий порошок.

Протипухлинні та імуномодулювальні засоби. Цитотоксичні антибіотики та споріднені препарати. Інші цитотоксичні антибіотики. Блеоміцин.

Код АТХ L01D C01.

Фармакодинаміка

Блеоміцин належить до групи цитотоксичних антибіотиків. Дія блеоміцину пояснюється інтеркаляцією у одинарні та подвійні ланцюги ДНК, що спричиняє утворення в них одно- та дволанцюгових розривів. Внаслідок цього блокується синтез ДНК і поділ клітин. Блеоміцин також діє на РНК і синтез білків, проте меншою мірою. Найважливішим фактором, який визначає селективність дії блеоміцину на різні тканини, є внутрішньоклітинна інактивація. Клітини плоского епітелію мають низький вміст блеоміцин-гідролази і є найбільш чутливими до блеоміцину. У чутливих тканинах (як нормальних, так і неопластичних) часто відзначаються хромосомні аберації (фрагментація, хроматидні розриви і транслокації).

Блеоміцин може мати пірогенну дію. Він чинить незначний вплив на кістковий мозок або взагалі не виявляє мієлотоксичності, а також не спричиняє імуносупресії. Такий профіль токсичності блеоміцину дає змогу застосовувати його у комбінації з іншими протипухлинними препаратами.

Фармакокінетика

Абсорбція. Блеоміцин майже не абсорбується при пероральному застосуванні. Після внутрішньовенної болюсної ін’єкції 15 ОД / м² площі поверхні тіла пікова концентрація в плазмі 10^–3–10^–2 ОД досягається приблизно через 10 хвилин. Після внутрішньом’язової ін’єкції 15 ОД максимальна концентрація в плазмі близько 10^–3 ОД досягається через 30 хвилин. Безперервна інфузія 30 ОД блеоміцину протягом 4–5 днів дозволяє досягти середньої рівноважної концентрації в плазмі 10^–3–3×10^–3 ОД/мл. Після внутрішньоплеврального або внутрішньочеревного введення блеоміцин абсорбується системно, зокрема після внутрішньоплеврального введення приблизно 45 % дози потрапляє в кровообіг.

Розподіл. Блеоміцин швидко розподіляється у тканинах організму, найвищі концентрації відзначаються у шкірі, легенях, очеревині і лімфатичних вузлах. Низькі концентрації — у кістковому мозку. Блеоміцин не виявлявся у цереброспінальній рідині після внутрішньовенного введення. Блеоміцин проникає через плацентарний бар’єр. Видимий об’єм розподілу (V_d)_β блеоміцину у людини становить близько 0,27 ± 0,09 л/кг. Блеоміцин зв’язується з білками плазми тільки незначною мірою.

Біотрансформація. Інактивація блеоміцину відбувається шляхом ферментативного розщеплення з допомогою блеоміцин-гідролази, переважно у плазмі крові, печінці, селезінці, кишечнику та кістковому мозку, і меншою мірою — у шкірі та легенях.

Виведення. Період напіввиведення (T½ β) становить приблизно 3 години після внутрішньовенної болюсної ін’єкції. Розрізняють дві фази виведення: коротку початкову фазу (t_1/2α; 24 хв), за якою йде триваліша термінальна фаза (t_1/2β; 2–4 години). Після безперервної внутрішньовенної інфузії період напіввиведення може збільшитися до 9 годин. Системний плазмовий кліренс (Cl_s) становить приблизно 1,1 мл / хв / кг маси тіла. Близько ⅔ введеної дози виводиться із сечею в незміненому вигляді шляхом клубочкової фільтрації.

Після внутрішньовенного або внутрішньом’язового введення приблизно 50 % активної речовини виводиться із сечею. У пацієнтів із порушенням функції нирок період напіввиведення препарату значно подовжується, що вимагає відповідного зниження дози.

При кліренсі креатиніну 35 мл/хв ниркова екскреція падає нижче 20 %, що створює ризик підвищення рівня препарату в плазмі крові. Попередні спостереження вказують на те, що блеоміцин погано виводиться за допомогою діалізу.

• Плоскоклітинний рак голови та шиї, шийки матки і зовнішніх статевих органів.
• Хвороба Ходжкіна і неходжкінські лімфоми середнього та високого ступеня злоякісності у дорослих.
• Карцинома яєчка (несеміномні та семіномні пухлини).
• Злоякісний плевральний випіт — паліативна внутрішньоплевральна терапія.

Блеоміцин можна застосовувати як монотерапію, проте майже завжди його призначають у комбінації з іншими протипухлинними препаратами та/або променевою терапією.

• Гострі легеневі інфекції.
• Виражені порушення функції легенів та ураження легень блеоміцином в анамнезі.
• Атаксія-телеангіектазія.
• Підвищена чутливість до блеоміцину або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Грудне вигодовування.

Комбінована хіміотерапія

Якщо блеоміцин використовується як частина комбінованої хіміотерапії, його токсичність слід враховувати для вибору та дозування інших засобів із подібним спектром токсичності.

При комбінованому застосуванні блеоміцину з кармустином, мітоміцином С, циклофосфамідом, гемцитабіном та метотрексатом зростає ймовірність легеневої токсичності.

Легенева токсичність блеоміцину посилюється, зокрема, при комбінованому лікуванні цисплатином. Тому слід особливо обережно ставитися до цієї комбінації. Дані наукової літератури вказують на те, що цисплатин слід вводити тільки після блеоміцину.

При комбінованій терапії блеоміцином і алкалоїдами барвінку у пацієнтів з раком яєчка відзначався синдром, схожий на хворобу Рейно: ішемія периферичних частин тіла, яка з часом могла призвести до некрозу цих частин (пальців рук і ніг, носа).

У пацієнтів, які отримували комбіновану терапію цисплатином, вінбластином та блеоміцином, спостерігалася позитивна кореляція між ШКФ (швидкістю клубочкової фільтрації) та функцією легенів. Тому блеоміцин слід застосовувати з обережністю пацієнтам із тяжким порушенням функції нирок. В іншому дослідженні було виявлено, що збільшення доз цисплатину пов’язане зі зниженням кліренсу креатиніну, а отже і з виведенням блеоміцину.

Променева терапія

Попередня або супутня променева терапія на ділянку грудної клітки збільшує частоту і тяжкість токсичних уражень легенів.

Попередня або супутня променева терапія на ділянку голови або шиї є фактором, що збільшує імовірність появи стоматиту, погіршання проявів ангулярного стоматиту. Це може нечасто викликати запалення слизової оболонки глотки, що призводить до захриплості голосу.

Киснева терапія

У пацієнтів, які лікувалися блеоміцином, ризик розвитку легеневої токсичності зростає при введенні кисню під час оперативних втручань. Тому концентрації кисню в дихальних сумішах рекомендується знижувати як під час операції, так і у післяопераційний період.

Гранулоцитарний колонієстимулювальний фактор (ГКСФ)

Збільшення кількості нейтрофільних гранулоцитів та стимуляція здатності генерувати вільні радикали кисню після введення ГКСФ можуть потенціювати ураження.

Дигоксин

Повідомляли про випадки зменшення ефекту дигоксину внаслідок зниженої пероральної біодоступності при сумісному застосуванні з блеоміцином.

Фенітоїн та фосфофентоїн

Повідомляли про випадки зниження рівня фенітоїну при сумісному застосуванні з блеоміцином. Можливе загострення судом через зниження абсорбції фенітоїну внаслідок дії цитотоксичних лікарських засобів, а також можливе збільшення токсичності або втрата ефективності цитотоксичного лікарського засобу через посилення печінкового обміну, обумовленого фенітоїном. Одночасне використання не рекомендується.

Клозапін

Слід уникати одночасного застосування блеоміцину з клозапіном через підвищений ризик агранулоцитозу.

Антибіотики

Бактеріостатична ефективність гентаміцину, амікацину та тикарциліну може бути знижена.

Циклоспорин, такролімус

Можливий розвиток надмірної імуносупресії з ризиком лімфопроліферації.

Живі вакцини

Введення живих вакцин може призвести до серйозних або небезпечних для життя інфекцій у пацієнтів, імунна система яких ослаблена хіміотерапевтичними препаратами, включаючи блеоміцин. Якщо пацієнт отримує блеоміцин, слід уникати вакцинації живою вакциною. В таких випадках потрібно використовувати інактивовану вакцину, якщо така є (поліомієліт). Введення вакцин проти жовтої лихоманки на тлі застосування імуносупресивних хіміотерапевтичних препаратів призводило до тяжких та смертельних інфекцій. Цей ризик збільшується у суб’єктів, які вже мають імунодепресію від основного захворювання. Цю комбінацію не можна використовувати.

Лікування блеоміцином слід здійснювати під пильним наглядом кваліфікованого лікаря-онколога, який має досвід застосування протипухлинних хіміотерапевтичних засобів, бажано у спеціалізованому медичному закладі.

Потрібно проводити ретельну оцінку співвідношення користі/ризику застосування лікарського засобу після променевої терапії легенів або середостіння. Блеоміцин слід застосовувати обережно та у зменшеній дозі у разі порушення функції нирок. Через можливий мутагенний вплив блеоміцину на статеві клітини чоловіків та жінок необхідно забезпечити надійну контрацепцію під час терапії і протягом 6 місяців після її закінчення. Повідомлялося про випадки розвитку гострого мієлоїдного лейкозу та мієлодиспластичного синдрому у пацієнтів, які отримували блеоміцин у комбінації з іншими протипухлинними засобами.

Легенева токсичність

В процесі лікування блеоміцином необхідно проводити систематичний контроль функції легенів.

Легеневі реакції є найсерйознішими побічними ефектами, які виникають приблизно у 10 % пацієнтів під час або після закінчення курсу лікування. Найпоширеніша форма — інтерстиціальний пневмоніт. Якщо він вчасно не діагностований і не призначене відповідне лікування, це може спричинити необоротний фіброз легенів Приблизно 1 % пацієнтів померли від наслідків легеневого фіброзу.

У пацієнтів, які отримують блеоміцин, слід щотижня проводити рентгенографію грудної клітки під час лікування, а також протягом 4 тижнів після його закінчення. Після закінчення лікування пацієнтів слід спостерігати приблизно 2 місяці. При супутній променевій терапії грудної клітки рентгенографію грудної клітки слід робити частіше.

Функціональні легеневі проби зі 100 % киснем не слід застосовувати пацієнтам, які проходили лікування блеоміцином. Як альтернатива рекомендуються функціональні легеневі проби, які використовують менше 21 % кисню. Щомісяця слід аналізувати дифузійну здатність легень для оксиду вуглецю. Дослідження функції легенів, зокрема вимірювання дифузії окису вуглецю та життєвої ємності легень, робить можливим ранню діагностику легеневої токсичності.

Легенева токсичність залежить як від дози препарату, так і від віку пацієнта: вона частіше розвивається в осіб віком понад 70 років та у пацієнтів, які отримали кумулятивну дозу понад 400 ОД. Ризик її виникнення значно зростає у хворих, які отримували променеву терапію на ділянку легенів, та у пацієнтів, що отримували кисень під час анестезії. Легенева токсичність також інколи спостерігалася у молодих пацієнтів, які отримували низькі дози блеоміцину.

Судинні зміни, що відбуваються в легенях, призводять до часткової втрати еластичності стінки судини. Найбільш раннім симптомом ураження легенів, спричиненим блеоміцином, є задишка, а першою клінічною ознакою — дрібнопухирчасті хрипи. У разі виявлення змін у легенях лікування блеоміцином слід припинити до встановлення їхнього походження. Пацієнтів потрібно лікувати антибіотиками широкого спектра дії та кортикостероїдами.

При появі кашлю, задишки, дрібнопухирчастих хрипів у базальних відділах легень або дифузного сітчастого малюнка на рентгенограмі грудної клітки (будь-якого з цих симптомів) слід припинити введення препарату до з’ясування причини зазначених вище явищ. Необхідно дотримуватись обережності при застосуванні високих концентрацій кисню. Якщо токсичний вплив блеоміцину на легені підтверджено, подальше застосування цього лікарського засобу протипоказане.

Незважаючи на те, що легенева токсичність блеоміцину пов’язана з перевищенням загальної дози 400 ОД (що відповідає приблизно 225 ОД / м² площі тіла), вона також може спостерігатися при застосуванні менших доз, зокрема у пацієнтів літнього віку, пацієнтів з порушеннями функції нирок, пацієнтів з наявними захворюваннями легенів, пацієнтів, що отримували супутню променеву терапію грудної клітки, та пацієнтів, які потребують введення кисню. За цими пацієнтами потрібно ретельно спостерігати та зменшувати дозу блеоміцину або збільшувати інтервал введення дози. Блеоміцин слід застосовувати з особливою обережністю пацієнтам з раком легенів, оскільки у цих пацієнтів спостерігається підвищена частота легеневої токсичності.

Оскільки ⅔ введеної дози блеоміцину виводиться з сечею в незміненому вигляді, ниркова функція має великий вплив на швидкість виведення. Плазмові концентрації значно підвищуються при введенні звичайних доз пацієнтам із порушеннями функції нирок.

Інші клінічні стани, що потребують обережності застосування, включають тяжку хворобу серця, печінкову дисфункцію, оскільки токсичність може бути підвищена, а також інфікування Varicella-Zoster.

Ідіосинкратичні реакції / гіперчутливість

Повідомляли про ідіосинкратичні реакції, клінічно схожі на анафілаксію, приблизно у 1 % пацієнтів із лімфомою, які отримували блеоміцин. Реакція може бути негайною або виникати через кілька годин після введення і зазвичай після першої або другої дози. Вона може проявлятися гіпотонією, сплутаністю свідомості, лихоманкою, ознобом, появою хрипів і стридору. Лікування симптоматичне та включає відновлення об’єму циркулюючої крові, застосування вазопресорів, антигістамінних препаратів та кортикостероїдів.

Через можливість анафілактоїдної реакції (у 1 % пацієнтів із лімфомою, згідно з опублікованими даними) пацієнти повинні спочатку отримувати тестову дозу 1–2 одиниці. Якщо немає гострої реакції, можна ввести повну дозу.

Розлади з боку крові та лімфатичної системи

Повідомлялося про гостру мієлоїдну лейкемію та мієлодиспластичний синдром у пацієнтів, які отримували супутнє лікування блеоміцином та іншими протипухлинними засобами.

Загальні порушення

Повідомляли про судинну токсичність після застосування блеоміцину, зокрема у поєднанні з іншими протипухлинними засобами. Випадки були клінічно неоднорідними і включали інфаркт міокарда, порушення мозкового кровообігу, тромботичні мікроангіопатії, гемолітичний уремічний синдром та церебральний артеріїт.

Слід враховувати вплив лікарського засобу на статеві залози у пацієнтів репродуктивного віку.

Як і інші цитотоксичні речовини, блеоміцин може спровокувати синдром лізису пухлини у пацієнтів із швидко зростаючими пухлинами. Відповідне підтримувальне лікування та фармакологічні заходи можуть запобігти або зменшити інтенсивність таких ускладнень.

Слід обережно призначати лікарський засіб пацієнтам зі значеннями кліренсу креатиніну менше 50 мл/хв і проводити моніторування функції нирок під час прийому блеоміцину. Для цих пацієнтів може потребуватися зменшення дози блеоміцину.

Внутрішньовенне введення

Може виникнути судинний біль, тому важливо контролювати концентрацію препарату та швидкість його введення. Внутрішньовенне введення має бути якомога повільніше.

Внутрішньом’язове введення

Варто уникати повторних ін’єкцій на одній і тій самій ділянці, особливо у дітей. Якщо введення голки для ін’єкцій викликає сильний біль або якщо кров стікає назад у шприц, потрібно негайно вийняти голку та ввести її в іншому місці.

При роботі з цитостатиками слід дотримуватися загальноприйнятих правил безпеки. Необхідно запобігати попаданню розчинів блеоміцину на шкіру і слизові оболонки. Якщо препарат усе ж таки потрапив на шкіру або слизові оболонки, забруднену ділянку негайно промивають великою кількістю води.

Невикористані залишки лікарського засобу і відходи потрібно знищувати шляхом спалювання при температурі 800 °C.

Вагітність

Застосування блеоміцину у період вагітності протипоказано, оскільки його безпека не встановлена. Немає достатньо даних для оцінки потенційного ризику при застосуванні блеоміцину вагітним. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність препарату. З огляду на результати цих досліджень та механізм фармакологічної дії блеоміцину існує високий ризик ембріональних та фетальних аномалій. Блеоміцин проникає через плацентарний бар’єр. Тому слід уникати призначення блеоміцину в період вагітності, особливо в першому триместрі.

Якщо вагітність настає під час лікування, пацієнтку слід поінформувати про ризики для ненародженої дитини та ретельно контролювати стан. Слід розглянути можливість генетичного консультування.

Годування груддю

Невідомо, чи виводиться блеоміцин або його метаболіти з молоком матері. Через можливий шкідливий вплив на немовля годування груддю під час лікування блеоміцином протипоказано.

Під час лікування блеоміцином годування груддю слід припинити.

Вплив на репродуктивність

Як чоловіки, так і жінки повинні використовувати адекватні засоби контрацепції під час лікування та протягом шести місяців після припинення терапії.

Пацієнтам, які бажають мати дітей після лікування, рекомендується генетичне консультування.

Перед лікуванням слід звернутися за порадою щодо збереження сперми через можливість необоротного безпліддя внаслідок лікування блеоміцином.

Фертильність

Лікування блеоміцином може викликати необоротне безпліддя.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Можливі побічні ефекти хіміотерапії блеоміцином, наприклад нудота та блювання, можуть опосередковано впливати на здатність пацієнта керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами.

Лікарський засіб застосовувати парентерально: шляхом внутрішньом’язових, внутрішньовенних, внутрішньоартеріальних та внутрішньоплевральних ін’єкцій/інфузій, а також шляхом підшкірних ін’єкцій. Іноді може бути показано місцеве введення препарату безпосередньо в пухлину.

Дози розраховувати залежно від площі поверхні тіла пацієнта.

Дорослі пацієнти

Схема лікування плоскоклітинного раку

• Препарат вводити шляхом внутрішньом’язових або внутрішньовенних ін’єкцій у дозі 10–15 ОД / м² поверхні тіла один або два рази на тиждень з інтервалом 3–4 тижні до кумулятивної дози 360 ОД за весь період застосування.
• Препарат вводити шляхом внутрішньовенних інфузій тривалістю 6–24 години у дозі 10–15 ОД / м² поверхні тіла на добу 4–7 днів поспіль кожні 3–4 тижні.

Схема лікування хвороби Ходжкіна і неходжкінських лімфом

• При монотерапії блеоміцином препарат вводити шляхом внутрішньом’язових або внутрішньовенних ін’єкцій у дозі 5–15 ОД / м² поверхні тіла один або два рази на тиждень до кумулятивної дози 225 ОД. Через ризик розвитку анафілактичних реакцій початкову дозу для хворих на лімфому можна знизити до 2 ОД для перших двох введень препарату. У разі відсутності гострої реакції на введення препарату протягом перших 4 годин спостереження подальшу терапію можна продовжити у звичайній дозі.

Схема лікування раку яєчка (несеміномні та семіномні пухлини)

• Препарат вводити шляхом внутрішньом’язових або внутрішньовенних ін’єкцій у дозі 10–15 ОД / м² поверхні тіла один або два рази на тиждень з інтервалом 3–4 тижні до кумулятивної дози 400 ОД.
• Препарат вводити шляхом внутрішньовенних інфузій тривалістю 6–24 години у дозі 10–15 ОД / м² поверхні тіла на добу 5–6 днів поспіль кожні 3–4 тижні.

Паліативна внутрішньоплевральна терапія злоякісного плеврального випоту

• Препарат вводити внутрішньоплеврально одноразово у дозі до 60 ОД у 100 мл 0,9 % розчину натрію хлориду. Залежно від клінічної відповіді, введення можна повторити через 2–4 тижні. Оскільки приблизно 45 % блеоміцину підлягає системному всмоктуванню, це слід враховувати при розрахунку сукупної дози за весь період застосування (відповідно до площі поверхні тіла, функції нирок і функції легенів).

Поява стоматиту є найбільш показовим маркером для визначення індивідуальної переносності максимальної дози. Через підвищений ризик розвитку легеневої токсичності при всіх показаннях для пацієнтів віком до 60 років не слід перевищувати загальну кумулятивну дозу 400 ОД, що відповідає 225 ОД / м² поверхні тіла. Для пацієнтів із лімфомою загальна доза не повинна перевищувати 225 ОД.

У випадках хвороби Ходжкіна та пухлин яєчок поліпшення настає швидко і може бути помітним протягом двох тижнів. Якщо до цього часу позитивної динаміки не спостерігається, настання поліпшення малоймовірне. Плоскоклітинні карциноми відповідають на лікування повільніше. У деяких випадках може пройти до трьох тижнів, перш ніж буде помітне поліпшення.

Літні пацієнти (віком понад 60 років)

Рекомендації щодо корекції доз для літніх пацієнтів наведені у таблиці.

Пацієнти з нирковою недостатністю

У разі ниркової недостатності, особливо якщо кліренс креатиніну <35 мл/хв, уповільнюється елімінація блеоміцину. Не існує конкретних рекомендацій щодо коригування дози для цих пацієнтів. Пацієнти з помірною нирковою недостатністю (ШКФ 10–50 мл/хв) мають отримувати 75 % звичайної дози, що вводиться зі звичайними інтервалами, а пацієнти з тяжкою нирковою недостатністю (ШКФ нижче 10 мл/хв) мають отримувати 50 % звичайної дози зі звичайними інтервалами. Коригування дози пацієнтам із ШКФ більше 50 мл/хв не потрібне.

Комбінована терапія

При комбінованій терапії дози лікарського засобу потрібно коригувати. У разі одночасного проведення променевої терапії дози блеоміцину слід зменшувати, оскільки збільшується ризик ураження слизової оболонки. Дози препарату також необхідно коригувати при застосуванні у складі комбінованої хіміотерапії. Детальну інформацію щодо схем лікування, що застосовуються при певних показаннях, можна знайти в чинних клінічних протоколах та спеціалізованій медичній літературі.

Приготування розчину

Весь вміст флакона (15 ОД) розчинити у відповідній кількості розчинника. Отриманий розчин має бути прозорим та безбарвним. Після чого з приготовленого розчину відібрати потрібну кількість одиниць.

З мікробіологічної точки зору розведений препарат слід вводити негайно.

Внутрішньом’язові ін’єкції

Вміст флакона розчинити в 1–5 мл 0,9 % розчину натрію хлориду.

Внутрішньовенні ін’єкції

Вміст флакона розчинити у 5–10 мл 0,9 % розчину натрію хлориду та вводити повільно протягом 5–10 хвилин. Уникати швидкого болюсного введення, оскільки це призводить до утворення високих пікових концентрацій препарату в плазмі крові та легеневій тканині, що збільшує ризик ураження легенів.

Внутрішньовенні інфузії

Відповідну дозу препарату розчинити у 200–1000 мл 0,9 % розчину натрію хлориду.

Внутрішньоартеріальні ін’єкції

Вміст флакона розчинити у 5 мл або більшій кількості 0,9 % розчину натрію хлориду і вводити внутрішньоартеріально протягом 5–10 хвилин.

Внутрішньоартеріальні інфузії

Відповідну дозу препарату розчинити у 200–1000 мл 0,9 % розчину натрію хлориду і вводити шляхом внутрішньоартеріальної інфузії тривалістю від декількох годин до декількох днів. Для запобігання тромбозу у місці введення застосовувати гепарин, особливо у разі тривалої інфузії.

Ін’єкції або інфузії блеоміцину в артерію, яка живить пухлину, є більш ефективними порівняно з іншими шляхами системного застосування. Токсичні ефекти при цьому є такими ж, як і при внутрішньовенних ін’єкціях або інфузіях.

Підшкірні ін’єкції

Вміст флакона розчинити не більше ніж у 5 мл 0,9 % розчину натрію хлориду.

Абсорбція після підшкірного введення відбувається повільно і може нагадувати повільну внутрішньовенну інфузію — така форма введення застосовується рідко. Необхідно бути обережними, щоб уникнути внутрішньошкірного введення.

Повторні підшкірні ін’єкції в одне місце можуть спричинити місцеві реакції. Тому рекомендується змінювати місця введення блеоміцину. У разі виникнення сильних місцевих реакцій до ін’єкційного розчину можна додати місцевий анестетик, наприклад 1,5–2 мл 1 % розчину лідокаїну гідрохлориду.

Внутрішньопухлинні ін’єкції

Блеоміцин розчинити у 0,9 % розчину натрію до досягнення концентрації 1–3 ОД/мл. Приготований розчин ввести у пухлину та навколишні тканини.

Внутрішньоплевральні ін’єкції та інфузії

Після дренування плевральної порожнини блеоміцин, розчинений у 100 мл 0,9 % розчину натрію хлориду, ввести через канюлю для пункції або через дренажний катетер, після чого канюлю або катетер потрібно видалити. Для забезпечення рівномірного розподілу блеоміцину в серозній порожнині положення пацієнта необхідно змінювати кожні 5 хвилин протягом 20 хвилин. При розрахунку загальної дози (відповідно до площі поверхні тіла, функції нирок, функції легенів) слід враховувати, що приблизно 45 % введеної дози блеоміцину абсорбується системно.

Екстравазація

Випадкове периваскулярне введення блеоміцину зазвичай не вимагає вжиття жодних спеціальних заходів. У разі виникнення сумнівів (потрапляння розчину високої концентрації, склеротизація тканини тощо) можна провести перфузію ділянки із застосуванням 0,9 % розчину натрію хлориду.

Наявного досвіду застосування блеоміцину дітям недостатньо. До отримання додаткових клінічних даних блеоміцин слід застосовувати дітям лише у виняткових випадках та в спеціалізованих установах. Якщо застосування препарату показане в складі комбінованої терапії, дозу зазвичай розраховують на основі площі поверхні тіла та коригують відповідно до індивідуальних потреб пацієнта. Для визначення оптимальної схеми лікування слід керуватися чинними спеціалізованими протоколами та клінічними настановами.

Не існує специфічного антидоту. Вивести блеоміцин з організму за допомогою діалізу практично неможливо.

Гостра реакція на передозування проявляється артеріальною гіпотензією, підвищенням температури тіла, тахікардією та загальними ознаками шоку. Лікування симптоматичне. При розвитку ускладнень з боку дихальної системи застосовують кортикостероїди та антибіотики широкого спектра дії. Зазвичай спричинені передозуванням реакції з боку легень (фіброз) є необоротними, якщо їх не було діагностовано на ранній стадії.

Як і більшість протипухлинних препаратів, блеоміцин може спричиняти гострі і відстрочені токсичні ефекти.

Лихоманка в день ін’єкції — це найбільш рання реакція. У 1613 пацієнтів, які отримували блеоміцин, найбільш часто спостерігались такі побічні реакції: легенева токсичність у вигляді інтерстиціальної пневмонії або легеневого фіброзу (10,2 %), склероз шкіри, пігментація (40,6 %), лихоманка і озноб (39,8 %), алопеція (29,5 %), анорексія та зниження ваги (28,7 %), загальне нездужання (16,0 %), нудота та блювання (14,6 %), стоматит (13,3 %) та зміни з боку нігтів (11,2 %). Можливий біль у місці ін’єкції або в ділянці пухлини, а також артеріальна гіпотензія і оклюзія вен при внутрішньовенному введенні.

Повідомляли про прояви хвороби Рейно — як при застосуванні монотерапії блеоміцином, так і при комбінованій терапії.

Нижче наведено побічні ефекти блеоміцину, класифіковані за системами органів і за частотою виникнення: дуже часто ³ 1/10; часто ³ 1/100 та < 1/10; нечасто ³ 1/1000 та < 1/100; рідко ³ 1/10000 та < 1/1000; дуже рідко < 1/10000; частота невідома.

Інфекції та інвазії

Частота невідома: сепсис.

Новоутворення, доброякісні, злоякісні та невизначені (включаючи кісти та поліпи)

Нечасто: пухлинний біль.

З боку крові та лімфатичної системи

Нечасто: мієлосупресія, лейкопенія, нейтропенія, тробоцитопенія, кровотечі.

Рідко: фебрильна нейтропенія.

Частота невідома: панцитопенія, анемія.

З боку імунної системи

Часто: анафілаксія, реакції гіперчутливості, ідіосинкратична реакція.

З боку нервової системи

Часто: головний біль.

Нечасто: запаморочення, сплутаність свідомості.

З боку серцевої системи

Рідко: інфаркт міокарда, перикардит, біль у ділянці грудної клітки.

З боку судин

Нечасто: гіпотензія.

Рідко: церебральний інфаркт, тромботична мікроангіопатія, гемолітико-уремічний синдром, церебральний артеріїт, феномен Рейно, артеріальний тромбоз, тромбоз глибоких вен.

Частота невідома: периферична ішемія.

З боку дихальної системи

Дуже часто: інтерстиціальний пневмоніт, легеневий фіброз, диспное.

Часто: гострий респіраторний дистрес-синдром, легенева недостатність, легенева емболія.

З боку шлунково-кишкового тракту

Дуже часто: зниження апетиту, зниження ваги, нудота, блювання, мукозит, стоматит.

Нечасто: ангулярний хейліт, діарея.

З боку гепатобіліарної системи

Рідко: печінкова недостатність.

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Дуже часто: еритема, свербіж, стрії, утворення міхурів, гіперпігментація, підвищена чутливість та набряк кінчиків пальців, гіперкератоз, випадіння волосся.

Часто: екзантема, кропив’янка, почервоніння шкіри, ущільнення, набряк, джгутиковий дерматит.

Нечасто: деформація та знебарвлення нігтів, набряк шкіри та утворення пухирів у місцях, які зазнають тиску.

Рідко: склеродерма.

З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини

Нечасто: біль у м’язах та суглобах.

З боку нирок та сечовидільної системи

Нечасто: олігурія, дизурія, поліурія, затримка сечовипускання.

Загальні порушення та порушення, пов’язані зі способом застосування

Часто: підвищення температури, озноб, нездужання.

Нечасто: біль у ділянці пухлини, флебіт, гіпертрофія стінки вен і звуження венозного доступу (при внутрішньовенному введенні), індукція (при внутрішньом’язовому введенні).

Дуже рідко: синдром лізису пухлин.

Опис окремих побічних реакцій

Гіпертермічна реакція

Лихоманка та озноб можуть розвиватися із затримкою 45 годин або більше після прийому лікарського засобу. Оскільки реакція є дозозалежною, при появі сильної лихоманки слід вжити відповідних заходів, таких як введення зменшеної дози через більш короткі проміжки часу, застосування антигістамінних та жарознижувальних засобів до та/або після введення лікарського засобу.

Реакції з боку шкіри і слизових оболонок

Найпоширенішими побічними ефектами при терапії блеоміцином (які відзначаються приблизно у половини пацієнтів) є реакції з боку шкіри і слизових оболонок (потовщення і ущільнення шкіри, гіперкератоз, набряк шкіри, почервоніння, свербіж, стрії, висипання, виразки, гіперпігментація, підвищення чутливості і набряк шкірних покривів кінчиків пальців, зміни кольору нігтів, набряк шкіри у місцях, які зазнають тиску, наприклад на ліктях, алопеція, стоматит). Ці побічні ефекти рідко є серйозними і зазвичай минають після завершення курсу лікування. Тяжкість уражень слизових оболонок може зростати при комбінованій хіміотерапії або супутній променевій терапії.

Виразки слизової оболонки частіше виникають при поєднанні блеоміцину з променевою терапією або іншим лікарським засобом, токсичним для слизових оболонок. Шкірна токсичність виникає на досить пізній стадії і корелює із загальною дозою. Зазвичай вона розвивається на другому та третьому тижні після введення від 150 до 200 одиниць блеоміцину.

Якщо у пацієнтів зі СНІДом виникають шкірні побічні ефекти, лікування слід припинити та не відновлювати.

Реакції з боку шлунково-кишкового тракту

Можуть відзначатися нудота і блювання, особливо при високодозовій терапії. В таких випадках призначають антиеметики. Втрата апетиту та втрата ваги є поширеними явищами і можуть тривати довгий час після закінчення лікування.

Реакції з боку системи кровотворення

При терапії блеоміцином відзначається лише незначне пригнічення функції кісткового мозку.

Тромбоцитопенія, що виникає у зв’язку з лікуванням блеоміцином, пояснюється не зниженням продукування тромбоцитів, а збільшенням їх руйнування.

Повідомлення про побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутність ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

2 роки.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі від 2 до 8 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Блеоміцин не можна змішувати з розчинами есенціальних амінокислот, рибофлавіну, аскорбінової кислоти, дексаметазону, амінофіліну, бензилпеніциліну, карбеніциліну, цефалотину, цефазоліну, діазепаму, фуросеміду, глутатіону, перекису водню, гідрокортизону сукцинату натрію, метотрексату, мітоміцину, нафциліну, пеніциліну G, речовин, що містять сульфгідрильні групи, тербуталіну або тіолів. Оскільки блеоміцин утворює хелатні сполуки з дво- та тривалентними катіонами, його не слід змішувати з розчинами, що містять такі іони (зокрема, іони міді).

Ліофілізат у флаконі; по 1 флакону у картонній коробці.

За рецептом.

ВЕНУС РЕМЕДІС ЛІМІТЕД / VENUS REMEDIES LIMITED.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності. Хілл Топ Індустріал Естейт, Джармаджрі, ЕРІР Фейз-І (Екстн.), Батолі Калан, Бадді, округ Солан, Хімачал Прадеш 173205, Індія / Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn.), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh 173205, India.