Вірокомб таблетки, в/о №60 у флак. пласт.

діючі речовини: zidovudine, lamivudine;

1 таблетка містить зидовудину 300 мг, ламівудину 150 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна (РН102), натрію крохмальгліколят (тип А), кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат;

оболонка: опадрай 0ЗН58900 білий (гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), пропіленгліколь).

Таблетки, вкриті оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

білого або майже білого кольору таблетки, вкриті оболонкою, у формі капсули, з відбиттям «RX923» з одного боку та гладенькі – з іншого.

Противірусні засоби для системного застосування. Противірусні засоби для лікування ВІЛ-інфекції, комбінації. Код АТХ J05A R01.

Фармакодинаміка.

Це комбінований противірусний препарат. Активні інгредієнти препарату – ламівудин і зидовудин – є селективними інгібіторами реплікації вірусу імунодефіциту людини – 1 (ВІЛ-1) і вірусу імунодефіциту людини – 2 (ВІЛ-2). Крім того, ламівудин має активність проти вірусу гепатиту В (HBV). Обидва активні інгредієнти препарату перетворюються у клітині на активні форми: Ламівудин-5’-трифосфат (TP) і зидовудин-5’-трифосфат (TP). Їхні основні механізми дії – це термінатори ланцюга зворотної транскрипції вірусу.

Ламівудин-TP та зидовудин-TP мають селективну інгібуючу активність проти реплікації ВІЛ-1 та ВІЛ-2 in vitro; ламівудин також активний проти клінічних ізолятів ВІЛ, стійких до зидовудину. Антагоністичних ефектів in vitro з ламівудином та іншими антиретровірусними препаратами (тестовані агенти: абакавір, диданозин та невірапін) не спостерігалося.

Антагоністичних ефектів in vitro при застосуванні зидовудину та інших антиретровірусних препаратів (тестовані агенти: абакавір, диданозин та інтерферон-альфа) не спостерігалося.

Резистентність ВІЛ-1 до ламівудину передбачає розвиток зміни амінокислоти M184V поблизу активного центру вірусної зворотної транскриптази (ЗТ). Цей варіант виникає як in vitro, так і у ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів, які отримують антиретровірусну терапію, що містить ламівудин. Мутанти M184V демонструють значно знижену чутливість до ламівудину та демонструють знижену реплікаційну здатність вірусу in vitro. Дослідження in vitro показують, що ізоляти вірусу, стійкі до зидовудину, можуть стати чутливими до зидовудину, коли вони одночасно набувають резистентності до ламівудину. Клінічна значущість таких висновків, однак, залишається нечітко визначеною.

Дані in vitro свідчать про те, що продовження застосування ламівудину в антиретровірусному режимі, незважаючи на розвиток M184V, може забезпечити залишкову антиретровірусну активність (ймовірно, через порушення вірусної придатності). Клінічна значущість цих висновків не встановлена. Дійсно, наявні клінічні дані дуже обмежені та виключають будь-які достовірні висновки в цій галузі. У будь-якому випадку, початок прийому чутливих нуклеозидних аналогових інгібіторів зворотної транскриптази (НІЗТ) завжди має бути кращим за підтримку терапії ламівудином. Тому підтримка терапії ламівудином, незважаючи на появу мутації M184V, повинна розглядатися лише у випадках, коли немає інших активних НІЗТ.

Перехресна резистентність, що виникає внаслідок зворотної транскриптази M184V, обмежена класом антиретровірусних препаратів, що надаються нуклеозидними інгібіторами.

Зидовудин та ставудин зберігають свою антиретровірусну активність проти ВІЛ-1, резистентного до ламівудину. Абакавір зберігає свою антиретровірусну активність проти ВІЛ-1, резистентного до ламівудину, який містить лише мутацію M184V. Мутант РТ M184V демонструє зниження чутливості до диданозину <4-кратне; клінічне значення цих результатів невідоме. Тестування на чутливість in vitro не стандартизоване, і результати можуть відрізнятися залежно від методологічних факторів.

Ламівудин демонструє низьку цитотоксичність для лімфоцитів периферичної крові, для усталених ліній лімфоцитів та моноцитарних макрофагальних клітин, а також для різноманітних клітин-попередників кісткового мозку in vitro. Резистентність до аналогів тимідину (одним з яких є зидовудин) добре охарактеризована та забезпечується поступовим накопиченням до шести специфічних мутацій у зворотній транскриптазі ВІЛ у кодонах 41, 67, 70, 210, 215 та 219. Віруси набувають фенотипову резистентність до аналогів тимідину шляхом комбінації мутацій у кодонах 41 та 215 або шляхом накопичення щонайменше чотирьох із шести мутацій. Ці мутації аналогів тимідину самі по собі не викликають високого рівня перехресної резистентності до будь-якого з інших нуклеозидів, що дозволяє подальше використання будь-якого з інших схвалених інгібіторів зворотної транскриптази. Два патерни мутацій мультирезистентності, перший з яких характеризується мутаціями у зворотній транскриптазі ВІЛ у кодонах 62, 75, 77, 116 та 151, а другий включає мутацію T69S плюс вставку з 6 пар основ у тому ж положенні, призводять до фенотипової резистентності до AZT, а також до інших схвалених нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (НІЗТ). Будь-який з цих двох патернів мутацій мультинуклеозидної резистентності суттєво обмежує майбутні терапевтичні можливості.

Клінічний досвід

У клінічних випробуваннях було показано, що ламівудин у поєднанні із зидовудином знижує вірусне навантаження ВІЛ-1 та збільшує кількість CD4 клітин. Клінічні дані кінцевих точок вказують на те, що ламівудин у поєднанні із зидовудином призводить до значного зниження ризику прогресування захворювання та летальності.

Ламівудин та зидовудин широко використовуються як компоненти комбінованої антиретровірусної терапії з іншими антиретровірусними препаратами того ж класу (нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази) або різних класів (інгібітори протеази, ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази).

Кілька препаратів, що містять антиретровірусну терапію, виявилися ефективними у пацієнтів, які раніше не отримували антиретровірусну терапію, а також у пацієнтів з вірусами, що містять мутації M184V. Дані клінічних досліджень показують, що ламівудин плюс зидовудин затримують появу резистентних до зидовудину ізолятів в осіб, які попередньо не отримували антиретровірусну терапію. У пацієнтів, які отримують ламівудин та зидовудин з або без додаткової супутньої антиретровірусної терапії та у яких вже виявлено мутантний вірус M184V, також спостерігається затримка початку мутацій, що надають стійкості до зидовудину та ставудину (мутації аналогів тимідину; TAM). Зв'язок між чутливістю ВІЛ до ламівудину та зидовудину in vitro та клінічною відповіддю на терапію, що містить ламівудин / зидовудин, залишається предметом дослідження. Ламівудин у дозі 100 мг 1 раз на добу також виявився ефективним для лікування дорослих пацієнтів з хронічною інфекцією HBV. Однак для лікування ВІЛ-інфекції лише добова доза ламівудину 300 мг (у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами) була показана ефективною.

Ламівудин окремо не досліджували у пацієнтів з ВІЛ, коінфікованих HBV.

Фармакокінетика.

Всмоктування. Після застосування внутрішньо ламівудин та зидовудин добре всмоктуються зі шлунково-кишкового тракту. Біодоступність ламівудину у дорослих становить 80-85 %, зидовудину – 60-70 %.

Середні величини максимальної концентрації у плазмі крові для ламівудину та зидовудину після одноразового застосування здоровим добровольцям були 1,6 мкг/мл (32 %) і 2 мкг/мл (40 %), відповідно. Відповідні значення площі під кривою «концентрація-час» 6,1 мкг ´ год/мл (20 %) і 2,4 мкг ´ год/мл (29 %). Період напіввиведення для ламівудину і зидовудину – 0,75 (0,5-2) години і 0,5 (0,25-2) години відповідно. Ступінь абсорбції ламівудину та зидовудину (AUC∞) та оцінки періоду напіввиведення після прийому ламівудину та зидовудину з їжею були подібними порівняно з пацієнтами натщесерце, хоча швидкість абсорбції (Cmax, tmax) була уповільненою. На основі цих даних Вірокомб можна приймати незалежно від прийому їжі. Не очікується, що прийом подрібнених таблеток з невеликою кількістю напівтвердої їжі або рідини вплине на фармацевтичну якість, а отже, не змінить клінічний ефект. Цей висновок ґрунтується на фізико-хімічних та фармакокінетичних даних, припускаючи, що пацієнт подрібнює та переміщує 100 % таблетки та негайно її ковтає.

Розподіл. При застосуванні внутрішньо ламівудину і зидовудину середній об’єм видимого розподілу становить 1,3 і 1,6 л/кг відповідно. Ламівудин демонструє лінійну фармакокінетику у терапевтичному діапазоні доз і обмежене зв’язування з головним білком плазми крові – альбуміном (менше 36 %). Зв’язування зидовудину з білками плазми крові досягає 34-38 %. Взаємодії, що включають заміщення місця зв'язування, не очікуються. Ламівудин і зидовудин проникають у центральну нервову систему і спинномозкову рідину. Середнє співвідношення між концентраціями ламівудину і зидовудину у лікворі та сироватці крові через 2-4 години після застосування внутрішньо становить приблизно 0,12 і 0,5 відповідно. Справжній ступінь проникнення ламівудину в ЦНС та його зв'язок з будь-якою клінічною ефективністю невідомі.

Метаболізм. Метаболізм ламівудину є другорядним шляхом виведення. Ламівудин переважно виводиться у незміненому вигляді нирками. Ймовірність метаболічної лікарської взаємодії з ламівудином низька через невеликий ступінь печінкового метаболізму (5-10 %) та низький рівень зв'язування з плазмою крові. 5'-глюкуронід зидовудину є основним метаболітом як у плазмі, так і в сечі, що становить приблизно 50-80 % введеної дози, що виводиться нирками. 3'-аміно-3'-дезокситимідин (АМТ) був ідентифікований як метаболіт зидовудину після внутрішньовенного введення.

Виведення. Ламівудин виводиться з організму переважно нирками у незміненому вигляді. Період напіввиведення ламівудину з клітин становить 5-7 годин. Період напіввиведення зидовудину – 1,1 години, а середній системний кліренс – 1,6 л/год/кг. Нирковий кліренс зидовудину оцінюється як 0,34 л/год/кг, що вказує на гломерулярну фільтрацію та активну канальцеву секрецію нирками.

Виведення

Спостережуваний період напіввиведення ламівудину становить від 18 до 19 годин. Середній системний кліренс ламівудину становить приблизно 0,32 л/год/кг, переважно нирковий кліренс (>70 %) здійснюється через органічну катіонну транспортну систему. Дослідження у пацієнтів з порушенням функції нирок показують, що на виведення ламівудину впливає ниркова дисфункція. Зниження дози необхідне для пацієнтів з кліренсом креатиніну ≤30 мл/хв (див. розділ 4.2).

Згідно з дослідженнями з внутрішньовенним введенням зидовудину, середній кінцевий період напіввиведення з плазми становив 1,1 години, а середній системний кліренс – 1,6 л/год/кг. Нирковий кліренс зидовудину оцінюється в 0,34 л/год/кг, що вказує на клубочкову фільтрацію та активну канальцеву секрецію нирками. Концентрації зидовудину підвищуються у пацієнтів з прогресуючою нирковою недостатністю.

Фармакокінетика в особливих клінічних випадках.

Фармакокінетика у дітей

У дітей віком від 5-6 місяців фармакокінетичний профіль зидовудину подібний до профілю у дорослих. Зидовудин добре всмоктується з кишечнику, і при всіх рівнях дозування, що досліджувалися у дорослих та дітей, біодоступність становила від 60 до 74 % із середнім значенням 65 %. Рівень Cssmax становив 4,45 мкМ (1,19 мкг/мл) після прийому 120 мг зидовудину (у розчині)/м² площі поверхні тіла та 7,7 мкМ (2,06 мкг/мл) при прийомі 180 мг/м² площі поверхні тіла. Дозування 180 мг/м² чотири рази на добу у дітей призводило до подібної системної експозиції (24-годинна AUC 40,0 год мкМ або 10,7 год мкг/мл), як і дози 200 мг шість разів на добу у дорослих (40,7 год мкМ або 10,9 год мкг/мл).

У шести ВІЛ-інфікованих дітей віком від 2 до 13 років фармакокінетику зидовудину у плазмі крові оцінювали, коли суб'єкти отримували 120 мг/м² зидовудину тричі на добу та знову після переходу на 180 мг/м² двічі на добу.

Системна експозиція (добова AUC та Cmax) у плазмі крові при режимі прийому двічі на добу виявилася еквівалентною такій при тій самій загальній добовій дозі, що приймалася у три прийоми [Bergshoeff, 2004].

Загалом, фармакокінетика ламівудину у дітей подібна до дорослих. Однак абсолютна біодоступність (приблизно 55-65 %) була знижена у дітей віком до 12 років. Крім того, значення системного кліренсу були вищими у молодших дітей та знижувалися з віком, наближаючись до значень для дорослих приблизно до 12 років.

Через ці відмінності рекомендована доза ламівудину для дітей (віком від 3 місяців та масою тіла менше 30 кг) становить 4 мг/кг двічі на добу. Ця доза досягне середньої AUC0-12 в діапазоні приблизно від 3800 до 5300 нг год/мл. Нещодавні дані свідчать про те, що експозиція у дітей віком до 6 років може бути знижена приблизно на 30 % порівняно з іншими віковими групами. Наразі очікуються додаткові дані щодо цього питання.

Наразі наявні дані не свідчать про те, що ламівудин менш ефективний у цій віковій групі.

Фармакокінетика у період вагітності

Фармакокінетика ламівудину та зидовудину була подібною до такої у невагітних жінок.

Лікування інфекції, спричиненої вірусами імунодефіциту людини (ВІЛ), у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.

Підвищена чутливість до будь-яких компонентів препарату. Тяжкий ступінь нейтропенії (кількість нейтрофілів менше 0,75 ´ 10⁹/л) або анемії (рівень гемоглобіну менше 7,5 г/дл або 4,65 ммоль/л), порушення функції нирок (з кліренсом креатиніну 50 мл/хв та нижче).

Оскільки препарат містить ламівудин та зидовудин, будь-які форми взаємодії, характерні для кожного з цих препаратів, будуть характерні також для даного препарату. Клінічні дослідження показали, що немає клінічно значущих взаємодій між ламівудином та зидовудином. Зидовудин метаболізується переважно ферментами UGT; одночасне застосування індукторів або інгібіторів ферментів UGT може змінити експозицію зидовудину. Ламівудин виводиться нирками. Активна ниркова секреція ламівудину з сечею здійснюється через транспортери органічних катіонів (ОКТ); одночасне застосування ламівудину з інгібіторами ОКТ або нефротоксичними препаратами може збільшити експозицію ламівудину.

Ламівудин та зидовудин суттєво не метаболізуються ферментами цитохрому P450 (такими як CYP 3A4, CYP2C9 або CYP 2D6), а також не інгібують та не індукують цю ферментну систему. Тому існує невеликий потенціал для взаємодії з інгібіторами антиретровірусної протеази, ненуклеозидами та іншими лікарськими засобами, що метаболізуються основними ферментами P450. Дослідження взаємодії проводили лише у дорослих. Взаємодії, описані нижче, не є вичерпними, але включають у себе головні класи препаратів, при призначенні яких рекомендується бути обережними.

Скорочення: ↑ = Збільшення; ↓ = Зменшення; ↔ = без суттєвих змін; AUC = площа під кривою «концентрація-час»; Cmax = максимальна спостережувана концентрація; CL/F = видимий пероральний кліренс.

Повідомлялося про загострення анемії, спричиненої рибавірином, коли зидовудин був частиною схеми лікування ВІЛ, хоча точний механізм не з’ясовано. Супутнє застосування рибавірину із зидовудином не рекомендується через підвищений ризик анемії (див. розділ «Особливості застосування»).

Слід розглянути можливість заміни зидовудину в КАРТ, якщо така вже встановлена. Це буде особливо важливо для пацієнтів з відомою анемією, спричиненою зидовудином, в анамнезі.

Супутнє лікування, особливо гостра терапія, потенційно нефротоксичними або мієлосупресивними лікарськими засобами (наприклад, системний пентамідин, дапсон, піриметамін, ко-тримоксазол, амфотерицин, флуцитозин, ганцикловір, інтерферон, вінкристин, вінбластин та доксорубіцин) також може збільшити ризик побічних реакцій на зидовудин. Якщо супутня терапія препаратом Вірокомб та будь-яким із цих лікарських засобів необхідна, слід особливо ретельно контролювати функцію нирок та гематологічні показники, а за потреби дозу одного або кількох препаратів слід зменшити.

Обмежені дані клінічних випробувань не вказують на значно підвищений ризик побічних реакцій на зидовудин з ко-тримоксазолом (див. інформацію про взаємодію вище щодо ламівудину та ко-тримоксазолу), аерозольним пентамідином, піриметаміном та ацикловіром у дозах, що використовуються для профілактики.

Спеціальні застереження відносяться до кожного зі складників препарату. Додаткових застережень стосовно комбінованого препарату не виявлено.

У разі якщо необхідна корекція дози, рекомендується застосовувати окремі препарати ламівудину та зидовудину. У таких випадках слід враховувати інформацію в інструкціях для медичного застосування кожного з цих препаратів. Слід уникати одночасного застосування ставудину із зидовудином (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Опортуністичні інфекції

У пацієнтів, які отримують Вірокомб або будь-яку іншу антиретровірусну терапію, може продовжуватися розвиток опортуністичних інфекцій та інших ускладнень ВІЛ-інфекції. Тому пацієнти повинні залишатися під пильним клінічним наглядом лікарів, які мають досвід лікування ВІЛ-інфекції.

Гематологічні побічні реакції. Анемія, нейтропенія, лейкопенія (зазвичай вторинна у результаті нейтропенії) можуть виникнути у хворих, які лікуються зидовудином. Найчастіше вони виникають при застосуванні високих доз зидовудину (1200-1500 мг на добу) у пацієнтів з пізніми стадіями ВІЛ-хвороби та у тих осіб, у яких до лікування був знижений резерв кісткового мозку (див. розділ «Побічні реакції») Тому пацієнтам, які отримують препарат, необхідно ретельно контролювати гематологічні параметри (див. розділ «Протипоказання»).

Ці гематологічні зміни зазвичай не спостерігаються протягом перших 4-6 тижнів терапії. Пацієнтам з пізніми стадіями ВІЛ-хвороби рекомендується робити аналізи крові не рідше 1 разу на

2 тижні протягом перших 3 місяців лікування та не рідше 1 разу на місяць у подальшому. У пацієнтів із ранніми стадіями ВІЛ-хвороби гематологічні побічні реакції виникають рідко. Залежно від загального стану пацієнта аналізи крові можна робити рідше, наприклад, 1 раз на 1-3 місяці.

У випадку тяжкої анемії або мієлосупресії під час лікування препаратом або для пацієнтів з уже скомпрометованим кістковим мозком (тобто гемоглобін менше 9 г/дл (5,59 ммоль/л) або кількість нейтрофілів менше 1х10⁹/л) може знадобитися зниження дози зидовудину (див. розділ «Протипоказання»). У зв'язку з неможливістю зниження дози препарату потрібно призначити зидовудин та ламівудин в ізольованих формах випуску.

Панкреатит. У пацієнтів, які лікувалися ламівудином та зидовудином, описані поодинокі випадки панкреатиту. Однак залишається нез’ясованим, чи пов’язані ці випадки з лікуванням медичними препаратами, чи вони є наслідком самої хвороби. При виникненні симптомів панкреатиту потрібно негайно припинити прийом лікарського засобу.

Мітохондріальні дисфункції. Було продемонстровано, що нуклеотидні та нуклеозидні аналоги можуть спричиняти мітохондріальні порушення різного ступеня, що найбільш виражено при застосуванні ставудину, диданозину та зидовудину. Були повідомлення про мітохондріальні дисфункції у ВІЛ-негативних немовлят, які підпали під вплив нуклеозидних аналогів, переважно зидовудину, внутрішньоутробно або у постнатальному періоді. Серед побічних реакцій головним чином повідомляли про гематологічні порушення (анемія, нейтропенія), метаболічні порушення (гіперлактатемія, гіперліпідемія). Ці явища часто мали транзиторний характер. Рідко повідомляли про пізні неврологічні порушення (гіпертонія, конвульсії, аномальна поведінка). Чи є неврологічні порушення транзиторними або постійними, наразі невідомо. Будь-яка дитина, навіть з ВІЛ-негативним статусом, яка підпала під вплив нуклеозидних або нуклеотидних аналогів внутрішньоутробно, повинна знаходитись під клінічним та лабораторним наглядом та повністю досліджена щодо виникнення мітохондріальних дисфункцій у разі появи відповідних ознак та симптомів. Ці дані не впливають на існуючі рекомендації щодо застосування антриретровірусної терапії вагітним жінкам для запобігання вертикальної трансмісії ВІЛ.

Ліпоатрофія. Лікування зидовудином асоційоване з втратою жирових відкладень на тілі, що пов'язано з мітохондріальною токсичністю. Частота та тяжкість ліпоатрофії залежать від кумулятивного впливу. Ця втрата жиру, яка найбільш помітна на обличчі, кінцівках та сідницях, може бути необоротною при переході на режим лікування без зидовудину. Під час лікування зидовудином пацієнтів слід регулярно обстежувати на наявність ознак ліпоатрофії. При підозрі на розвиток ліпоатрофії слід перейти на альтернативний режим.

Маса тіла та метаболічні параметри. Під час антиретровірусної терапії може спостерігатися збільшення маси тіла та рівня ліпідів і глюкози в крові. Такі зміни можуть частково бути пов'язані з контролем захворювання та зміною способу життя. У деяких випадках існують докази впливу лікування на зміну рівня ліпідів, тоді як збільшення маси тіла немає вагомих доказів зв’язку з будь-яким конкретним лікуванням. Моніторинг ліпідів крові та глюкози під час лікування слід проводити відповідно до діючих рекомендацій для лікування ВІЛ. При наявності ліпідних порушень необхідно враховувати клінічну доцільність їх корекції.

Синдром імунного відновлення. У ВІЛ-інфікованих хворих із тяжким імунодефіцитом на початку комбінованої ретровірусної терапії (КАРТ) може виникнути запальна реакція на асимптоматичну або резидуальну опортуністичну інфекцію, що може спричинити тяжкий клінічний стан або загострення симптомів. Зазвичай такі реакції виникають під час перших тижнів або місяців КАРТ. Відповідними прикладами цього є ретинит, спричинений цитомегаловірусом, генералізовані або фокальні інфекції, спричинені мікобактеріми або Pneumocystis jiroveci (P. Carinii) pneumonia (РСР) Будь-які запальні явища необхідно негайно дослідити, та при необхідності розпочати їх лікування. Під час імунного відновлення також повідомляли про виникнення аутоімунних порушень (таких як хвороба Грейвса, поліоміозит та синдром Гійєна-Барре), хоча їх початок є більш варіабельним та може виникати через багато місяців після початку лікування та інколи мати нетипову картину.

Захворювання печінки. Безпека та ефективність зидовудину не встановлені у пацієнтів зі тяжкими основними захворюваннями печінки. Пацієнти з хронічним гепатитом В або С, які отримують КАРТ, мають підвищений ризик тяжких та потенційно летальних побічних ефектів з боку печінки. У разі супутньої противірусної терапії гепатиту В або С необхідно враховувати інформацію в інструкціях для медичного застосування цих лікарських засобів.

При припиненні прийому Вірокомбу у пацієнтів, коінфікованих ВГВ, рекомендується періодичний моніторинг як показників функції печінки, так і маркерів реплікації ВГВ протягом 4 місяців, оскільки відміна ламівудину може призвести до загострення гепатиту.

У пацієнтів з існуючою дисфункцією печінки, включаючи хронічний активний гепатит, спостерігається підвищена частота порушень функції печінки під час КАРТ, і їх слід спостерігати відповідно до діючих стандартів лікування. Якщо у таких пацієнтів є ознаки погіршення захворювання печінки, слід розглянути можливість переривання або припинення лікування.

Пацієнтам, ко-інфікованим вірусом гепатиту С Не рекомендується сумісне застосування рибавірину та зидовудину у зв’язку з підвищеним ризиком розвитку анемії (див. розділ. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій») .

Остеонекроз. Хоча етіологія остенекрозу вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, зловживання алкоголем, тяжку імуносупресію, високий індекс маси тіла), про випадки остеонекрозу повідомляли головним чином у пацієнтів із запущеною хворобою та/або при довготривалому застосуванні КАРТ. Пацієнтів слід попередити про необхідність звертатися за медичною допомогою у разі появи болю, ригідності суглобів або рухових порушень.

Вірокомб не слід приймати з будь-якими іншими лікарськими засобами, що містять ламівудин, або лікарськими засобами, що містять емтрицитабін. Комбінація ламівудину з кладрибіном не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування пацієнтам з помірною нирковою недостатністю. У пацієнтів з кліренсом креатиніну від 30 до 49 мл/хв експозиція ламівудину (AUC) може бути в 1,6-3,3 раза вищою, ніж у пацієнтів з кліренсом креатиніну ≥50 мл/хв. Відсутні дані з безпеки отримані в рандомізованих контрольованих дослідженнях щодо порівняння Вірокомбу з окремими компонентами у пацієнтів з кліренсом креатиніну від 30 до 49 мл/хв, які отримували ламівудин з поправкою на дозу. У початкових реєстраційних дослідженнях ламівудину в комбінації із зидовудином вищі експозиції ламівудину були пов'язані з вищими показниками гематологічної токсичності (нейтропенія та анемія), хоча припинення прийому через нейтропенію або анемію спостерігалося менш ніж у 1 % пацієнтів. Можуть також виникнути інші побічні ефекти, пов'язані з ламівудином, такі як шлунково-кишкові та печінкові розлади.

Пацієнтів зі стійким кліренсом креатиніну від 30 до 49 мл/хв, які отримують Вірокомб, слід контролювати на предмет побічних ефектів, пов'язаних з ламівудином, зокрема гематологічної токсичності. Якщо розвивається нова або посилюється існуюча нейтропенія чи анемія, показана корекція дози ламівудину. Прийом Вірокомбу слід припинити, а використовувати окремі компоненти для підбору схеми лікування.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Фертильність

За даними досліджень на щурах не було виявлено ознак впливу, ні зидовудину ні ламівудину на жіночу та чоловічу фертильність. Даних щодо впливу цих двох препаратів на фертильність людини немає. Встановлено, що зидовудин не впливає на кількість, морфологію та рухливість сперматозоїдів у чоловіків.

Вагітність

Як правило, при прийнятті рішення про використання антиретровірусних препаратів для лікування ВІЛ-інфекції у вагітних жінок і, відповідно, для зниження ризику вертикальної передачі ВІЛ новонародженому враховуються дані досліджень на тваринах, а також клінічний досвід застосування у вагітних жінок. Застосування одного зидовудину вагітним жінкам з подальшим лікуванням новонародженого показало зниження рівня передачі ВІЛ від матері до дитини.

Велика кількість даних про вагітних жінок, що приймали ламівудин або зидовудин, вказує на відсутність мальформативної токсичності (понад 3000 результатів після І триместру вагітності, з яких понад 2000 результатів включали вплив як ламівудину, так і зидовудину). Враховуючи велику кількості таких даних, ризик мальформації у людей вважається малоймовірним.

Діючі речовини лікарського засобу Вірокомб можуть пригнічувати реплікацію клітинної ДНК, а зидовудин, як було показано в одному дослідженні на тваринах, є трансплацентарним канцерогеном (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Клінічна значущість цих висновків невідома.

Для пацієнток з коінфекцією гепатиту, які лікуються лікарськими засобами, що містять ламівудин, такими як Вірокомб, та завагітніли, слід враховувати можливість рецидиву гепатиту після припинення прийому ламівудину.

Мітохондріальна дисфункція: було продемонстровано, що нуклеозидні та нуклеотидні аналоги in vitro та in vivo спричиняють різний ступінь пошкодження мітохондрій. Повідомлялося про випадки мітохондріальної дисфункції у ВІЛ-негативних немовлят, які внутрішньоутробно та/або постнатально отримували нуклеозидні аналоги (див. розділ «Особливості застосування»).

Годування груддю

І ламівудин, і зидовудин екскретуються у грудне молоко людини в концентраціях, подібних до тих, які виявляються у сироватці крові. Виходячи з даних понад 200 пар мати / дитина, які лікувалися від ВІЛ, концентрації ламівудину в сироватці крові у немовлят, яких годують груддю матері, що лікуються від ВІЛ, є дуже низькими (< 4 % від концентрації в сироватці крові матері) і прогресивно знижуються до невизначеного рівня при досягненні немовлятами 24 тижнів. Немає даних щодо безпеки застосування ламівудину дітям віком до трьох місяців. Після введення одноразової дози 200 мг зидовудину ВІЛ-інфікованим жінкам середня концентрація зидовудину була подібною у грудному молоці та сироватці крові.

ВІЛ-інфікованим жінкам за будь-яких умов не слід годувати груддю, щоб уникнути передачі ВІЛ-інфекції.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Досліджень впливу на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами не проводилося.

Лікування препаратом має призначати спеціаліст, який має досвід лікування ВІЛ-інфекції.

Препарат застосовувати внутрішньо дорослим та дітям з масою тіла від 30 кг по 1 таблетці 2 рази на добу незалежно від прийому їжі. Таблетку ковтати цілою, запиваючи водою.

У ситуаціях, коли потрібно або припинити лікування одним зі складників Вірокомбу, або зменшити дозу, можна скористатись іншими формами випуску ламівудину та зидовудину, що представлені на ринку в ізольованих формах таблеток/капсул або розчину для внутрішнього застосування.

Ниркова недостатність

Концентрації ламівудину та зидовудину підвищуються у пацієнтів з порушенням функції нирок через зниження кліренсу (див. розділ «Особливості застосування»). У зв’язку з необхідністю корекції дози для хворих із нирковою недостатністю (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв) рекомендується застосовувати ламівудин та зидовудин в ізольованих формах.

Печінкова недостатність

Обмежені дані щодо пацієнтів з цирозом печінки свідчать про те, що у пацієнтів з порушенням функції печінки може відбуватися накопичення зидовудину через зниження глюкуронізації. Дані, отримані у пацієнтів з помірним та тяжким порушенням функції печінки, показують, що фармакокінетика ламівудину суттєво не залежить від порушення функції печінки. Однак у пацієнтів з печінковою недостатністю може виникнути необхідність у корекції дози зидовудину. Тому хворим на тяжку печінкову недостатність слід застосовувати ламівудин та зидовудин в ізольованих формах.

Корекція дози для пацієнтів з гематологічними побічними ефектами

Корекція дози зидовудину може бути необхідною у разі зниження гемоглобіну до рівня менше 9 г/дл, чи 5,59 ммоль/л, або ж зниження кількості нейтрофілів до рівня менше 1,0 х 10⁹/л. Внаслідок того, що коригування дози Вірокомбу неможливе, потрібно застосовувати ламівудин та зидовудин в ізольованих формах.

Дозування для пацієнтів літнього віку

Спеціальних даних немає, але рекомендується звертати особливу увагу на цю групу хворих у зв’язку з можливістю вікового зниження ниркової функції або зміни гематологічних показників.

При застосуванні інших або окремих форм випуску ламівудину та зидовудину лікарю необхідно враховувати інформацію, що міститься в інструкціях для медичного застосування цих лікарських засобів.

Діти.

Препарат застосовувати дітям з масою тіла від 30 кг.

Для лікування дітей з масою тіла менше 30 кг слід застосовувати інші форми випуску ламівудину та зидовудину згідно з Інструкціями для медичного застосування цих препаратів, враховуючи, що таблетки, вкриті оболонкою, розділяти не можна.

Існують обмежені дані щодо передозування препаратом. Специфічних ознак або симптомів гострого передозування зидовудину та ламівудину, крім тих, що описані у розділі «Побічні реакції», не виявлено. У разі передозування пацієнт має перебувати під наглядом з метою виявлення токсичності (див. розділ «Побічні реакції»), при необхідності проводити стандартну підтримуючу терапію. Ламівудин піддається діалізу, тому при передозуванні можна використати постійний гемодіаліз. Гемодіаліз та перитонеальний діаліз мають обмежений вплив на виведення зидовудину, але пришвидшують елімінацію його метаболіту. Для отримання додаткової інформації лікарю необхідно ознайомитися з інструкціями для медичного застосування ламівудину та зидовудину.

Були повідомлення про побічні ефекти під час терапії ВІЛ-інфікованих як при застосуванні окремо ламівудину і зидовудину, так і їх комбінації. Для багатьох із цих ефектів залишається нез’ясованим, чи пов’язані вони із застосуванням ламівудину, зидовудину або широкого спектра інших ліків, які застосовують при лікуванні ВІЛ-хвороб, чи є результатом самої хвороби. У зв’язку з тим, що Вірокомб містить комбінацію ламівудину та зидовудину, можна очікувати, що тип та тяжкість побічних ефектів будуть пов’язані з цими двома складниками. Даних про збільшення токсичності внаслідок сумісного прийому цих двох складників виявлено не було.

При застосуванні нуклеозидних аналогів повідомляли про випадки лактоацидозу, інколи летальні, асоційовані з тяжкою гепатомегалією та печінковим стеатозом (див. розділ «Особливості застосування»).

Лікування зидовудином асоційоване з втратою жирових відкладень на тілі, що найбільш помітно на обличчі, кінцівках та сідницях.

Пацієнтів, які отримують Вірокомб, слід часто обстежувати та опитувати щодо ознак ліпоатрофії. Якщо виявлено такі ознаки, лікування Вірокомбом не слід продовжувати (див. розділ «Особливості застосування»).

Під час антиретровірусної терапії можуть зростати маса тіла та рівень ліпідів і глюкози в крові (див. розділ «Особливості застосування»).

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із тяжким імунодефіцитом на початку КАРТ можуть виникати запальні реакції на безсимптомні та залишкові опортуністичні інфекції Також повідомлялося про аутоімунні захворювання (такі як хвороба Грейвса та аутоімунний гепатит) на тлі імунної реактивації; однак, час до початку захворювання більш варіабельний, і ці події можуть виникати через багато місяців після початку лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомляли про випадки остеонекрозу головним чином у пацієнтів з підтвердженими ризик-факторами, запущеною ВІЛ-хворобою або довготривалою КАРТ. Частота проявів невідома (див. розділ «Особливості застосування»).

Побічні реакції, які вважаються принаймні ймовірно пов'язаними з лікуванням, вказані нижче за системами організму, класами органів та абсолютною частотою. Частота визначена як дуже поширені (≥1/10), поширені (≥1/100 до <1/10), нечасті (≥1/1000 до <1/100), рідкісні (≥1/10 000 до <1/1000), дуже рідкісні (<1/10 000). У кожній групі частоти небажані ефекти представлені в порядку зменшення їхньої серйозності.

Ламівудин

З боку крові та лімфатичної системи: нечасті - анемія та нейтропенія (обидві можуть бути тяжкими), тромбоцитопенія; рідкісні - істинна еритроцитарна аплазія.

З боку метаболізму та травного тракту: дуже рідкісні - лактоацидоз.

З боку нервової системи: поширені - головний біль, безсоння, дуже рідкісні - периферична нейропатія (або парестезія).

З боку дихальної системи: поширені - кашель, симптоми застуди.

З боку шлунково-травного тракту: поширені - нудота, блювання, біль чи спазми у верхніх відділах живота, діарея; рідкісні - панкреатит, підвищення рівня амілази сироватки крові.

З боку гепатобіліарної системи: нечасті - транзиторне підвищення рівня печінкових ферментів (АСТ, АЛТ); рідкісні - гепатит.

З боку шкіри: поширені - висипання, алопеція, рідкісні - ангіоневротичний набряк.

З боку опорно-рухового апарату: поширені - артралгія, м’язові розлади; рідкісні - рабдоміоліз

Інші: поширені - підвищена втомлюваність, нездужання, гарячка.

Зидовудин

Профіль побічних реакцій для дорослих та підлітків є подібним. Найсерйозніші побічні реакції включають анемію (яка може вимагати переливання крові), нейтропенію та лейкопенію. Вони частіше траплялися при вищих дозах (1200-1500 мг/добу) та у пацієнтів з прогресуючою ВІЛ-інфекцією (особливо при низькому резерві кісткового мозку до лікування), та у пацієнтів з кількістю CD4-клітин менше 100/мм³ (див. розділ «Особливості застосування»).

Частота нейтропенії також була підвищена у тих пацієнтів, у яких кількість нейтрофілів, рівень гемоглобіну та рівень вітаміну B₁₂ у сироватці крові були низькими на початку терапії зидовудином.

З боку крові та лімфатичної системи: поширені - анемія, нейтропенія та лейкопенія. непоширені – тромбоцитопенія та панцитопенія з гіпоплазією кісткового мозку; рідкісні - істинна еритроцитарна анемія; дуже рідкісні - апластична анемія.

З боку метаболізму та травного тракту: рідкісні - гіперлактатемія; лактоацидоз, анорексія.

З боку психічних розладів: рідкісні - неспокій, депресія.

З боку нервової системи: дуже поширені - головний біль; поширені - запаморочення; рідкісні - безсоння, парестезія, сонливість, зниження розумової активності, судоми

З боку серцево-судинної системи: рідкісні - кардіоміопатія.

З боку дихальної системи: нечасті - задишка; рідкісні - кашель.

З боку шлунково-травного тракту: дуже поширені - нудота; поширені - блювання, біль у животі, діарея; нечасті - метеоризм; рідкісні - пігментація слизової оболонки рота, зміна смаку, диспепсія, панкреатит.

З боку гепатобіліарної системи: поширені - підвищення рівня печінкових ферментів та білірубіну; рідкісні - печінкові розлади (тяжка гепатомегалія зі стеатозом).

З боку шкіри: нечасті - висипання, свербіж; рідкісні - пігментація шкіри та нігтів, кропив’янка, підвищена пітливість

З боку опорно-рухового апарату: поширені - міалгія; нечасті - міопатія.

З боку нирок та сечовидільної системи: рідкісні - часте сечовипускання.

З боку репродуктивної системи: рідкісні - гінекомастія.

Інші: поширені - нездужання; нечасті - гарячка, генералізований біль, астенія; рідкісні - озноб, біль у грудях, грипоподібний синдром.

Наявні дані як плацебо-контрольованих, так і відкритих досліджень свідчать про те, що частота нудоти та інших часто зареєстрованих клінічних побічних ефектів послідовно зменшується з часом протягом перших кількох тижнів терапії зидовудином.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

3 роки.

Зберігати у сухому місці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

По 60 таблеток у пластиковому флаконі.

За рецептом.

Сан Фармасьютикал Індастріз Лімітед./ Sun Pharmaceutical Industries Limited.

с. Гангувала, Паонта Сахіб, Дістрікт Сірмоур, Хімачал Прадеш 173025, Індія.

V. Ganguwala, Paonta Sahib, District Sirmour, Himachal Pradesh 173025, India.