Лінекок таблетки, в/плів. обол. по 600 мг №10

діюча речовина: лінезолід;

1 таблетка містить 600 мг лінезоліду;

допоміжні речовини: полоксамер 407, натрію крохмальгліколят (тип А), повідон K30, кремнію діоксид колоїдний безводний, целюлоза мікрокристалічна (тип 102), лактоза моногідрат, тальк, магнію стеарат;

плівкове покриття Орadry White YS-1-18202-A: гіпромелоза (Е464), титану діоксид (Е171), макрогол (MW 400) / поліетиленгліколь;

синя фарба для друку етанол, вода, очищений шелак (Е904), пропіленгліколь, FD&C Blue No.1 (E133 Brilliant Blue FCF), амонію гідроксид (Е527).

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: білі овальні двоопуклі таблетки з написом «600» з одного боку.

Антибактеріальні засоби для системного застосування. Код АТХ J01X X08.

Фармакодинаміка

Лінезолід — синтетичний антибактеріальний лікарський засіб, що належить до нового класу антимікробних засобів – оксазолідинонів. Він виявляє активність in vitro проти аеробних грампозитивних бактерій та анаеробних мікроорганізмів. Лінезолід вибірково пригнічує синтез білків бактерій через унікальний механізм дії. Він безпосередньо зв’язується із рибосомами бактерій (23S з 50S субодиниць) та перешкоджає утворенню функціонального початкового комплексу 70S (важливого компонента процесу трансляції). 

Постантибіотичний ефект (ПАЕ) лінезоліду in vitro щодо Staphylococcus aureus становив приблизно 2 години. При визначенні на тваринних моделях in vivo ПАЕ становив 3,6 години для Staphylococcus aureus та 3,9 години для Streptococcus pneumoniae. У дослідженнях на тваринах ключовим фармакодинамічним параметром ефективності був час, протягом якого рівень лінезоліду в плазмі перевищував мінімальну інгібувальну концентрацію (МІК) для збудника інфекції.

Порогові значення

Порогові значення мінімальної інгібувальної концентрації (МІК), встановлені Європейським комітетом з тестування чутливості до антимікробних препаратів (EUCAST) для стафілококів та ентерококів, становлять: чутливі ізоляти — ≤ 4 мг/л, резистентні ізоляти — > 4 мг/л. Для стрептококів (зокрема S. pneumoniae) граничні значення становлять: чутливі — ≤ 2 мг/л, резистентні — > 4 мг/л.

Невидові граничні значення мінімальної інгібувальної концентрації (МІК): чутливі — ≤ 2 мг/л, резистентні — > 4 мг/л. Невидові граничні значення встановлюються переважно на основі даних фармакокінетики/фармакодинаміки та не залежать від розподілу МІК конкретних видів. Вони призначені лише для організмів, для яких не встановлено специфічних граничних значень, а не для тих видів, для яких тестування на чутливість не рекомендується.

Чутливість

Поширеність набутої резистентності окремих видів може змінюватися географічно та у часі, тому бажано враховувати місцеву інформацію щодо резистентності мікроорганізмів, особливо при лікуванні тяжких інфекцій. У разі необхідності, коли рівень поширеності резистентності мікроорганізмів на місцевому рівні є таким, що користь від застосування лікарського засобу, принаймні щодо деяких видів інфекцій, викликає сумніви, слід звернутися за консультацією до експерта.

Чутливі мікроорганізми

Грампозитивні аеробні мікроорганізми: Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium*,Staphylococcus aureus*, коагулазонегативні стафілококи, Streptococcus agalactiae*,Streptococcus pneumoniae*, Streptococcus pyogenes*, Group C streptococci, Group G streptococci.

Грампозитивні анаеробні мікроорганізми: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus species.

Резистентні мікроорганізми: Haemophilus influenza, Moraxella catarrhalis, Neisseria species, Enterobacteriaceae, Pseudomonas species.

* Клінічна ефективність була продемонстрована стосовно чутливих штамів згідно із затвердженими показаннями.

Хоча лінезолід демонструє деяку активність in vitro проти Legionella, Chlamydia pneumoniae та Mycoplasma pneumoniae, недостатньо даних для підтвердження клінічної ефективності в цих випадках.

Резистентність

Перехресна резистентність

Механізм дії лінезоліду відрізняється від такого інших класів антибіотиків. Дослідження клінічних штамів (метицилінрезистентних стафілококів, ванкоміцинрезистентних ентерококів, а також пеніцилін- і еритроміцинрезистентних стрептококів) іn vitro показують, що лінезолід зазвичай активний щодо мікроорганізмів, стійких до одного або декількох інших класів антимікробних агентів. Резистентність до лінезоліду пов’язана з точковими мутаціями в 23S рРНК.

Як і у випадках з іншими антибіотиками, при застосуванні лінезоліду пацієнтам із тяжкими інфекціями, що важко піддаються лікуванню, та/або при тривалому курсі терапії спостерігалося значне зниження чутливості мікроорганізмів до препарату. Повідомлялося про випадки резистентності до лінезоліду у ентерококів, Staphylococcus aureus та коагулазонегативних стафілококів. Зазвичай це пов’язано з тривалими курсами терапії та наявністю протезних матеріалів або абсцесів, які не були дреновані. У разі виявлення у лікарні мікроорганізмів, стійких до антибіотиків, важливо суворо дотримуватися правил інфекційного контролю. 

Інформація з клінічних досліджень

Дослідження у педіатричній популяції

Відкрите дослідження порівнювало ефективність лінезоліду (10 мг/кг кожні 8 годин) та ванкоміцину (10–15 мг/кг кожні 6–24 години) у лікуванні інфекцій, спричинених підозрюваними або підтвердженими резистентними грампозитивними патогенами (включно з нозокоміальною пневмонією, ускладненими інфекціями шкіри та структур шкіри, бактеремією, що виникла у зв’язку з використанням катетера, бактеремією невідомого походження та іншими інфекціями), у дітей від народження до 11 років. Клінічні показники виліковності у клінічно оцінюваній популяції становили 89,3% (134/150) для лінезоліду та 84,5% (60/71) для ванкоміцину (95% ДІ: -4,9; 14,6).

Фармакокінетика

Лікарський засіб містить лінезолід, що є біологічно активною речовиною та метаболізується до неактивних похідних.

Абсорбція

Лінезолід інтенсивно всмоктується після перорального застосування. Максимальна концентрація у плазмі крові (C_max) досягається приблизно через 1–2 години після застосування, а абсолютна біодоступність становить приблизно 100 %. Тому лінезолід можна застосовувати перорально або внутрішньовенно без корекції дози. Лінезолід можна застосовувати незалежно від вживання їжі. 

У дослідженні після перорального введення 600 мг лінезоліду двічі на день до досягнення рівноважного стану C_max та C_min становили 21,2 [5,8] мг/л та 6,15 [2,94] мг/л відповідно. Рівноважний стан досягається на другий день прийому лінезоліду.

Розподіл

Об’єм розподілу лінезоліду в рівноважному стані у здорових дорослих добровольців становить у середньому 40–50 л та приблизно дорівнює загальному об’єму води в організмі. Приблизно 31 % лінезоліду зв’язується з білками плазми крові, і не залежить від концентрації лікарського засобу. 

Концентрація лінезоліду визначалася в різних рідинах за участю обмеженої кількості учасників у дослідженнях фази 1 після багаторазового введення лінезоліду. Співвідношення концентрації лінезоліду в слині до концентрації у плазмі крові становило 1,2:1:0.

Співвідношення для епітеліальної вистилки дихальних шляхів і альвеолярних клітин легень становило відповідно 4,5:1,0 і 0,15:1,0 при вимірюванні C_max у рівноважному стані. У невеликому дослідженні за участю пацієнтів із вентрикуло-перитонеальними (шлуночково-перитонеальними) шунтами та практично без ознак запалення мозкових оболонок співвідношення концентрації лінезоліду в спинномозковій рідині до концентрації в плазмі при C_max становило 0,7:1,0 після багаторазового застосування лінезоліду. 

Метаболізм

Лінезолід метаболізується переважно шляхом окиснення морфолінового кільця з утворенням двох неактивних похідних карбонової кислоти з розімкненим кільцем: метаболіту аміноетоксіоцтової кислоти (PNU-142300) та метаболіту гідроксіетилгліцину (PNU-142586). Метаболіт гідроксіетилгліцину (PNU-142586) є основним у людини і, як вважається, утворюється в результаті неензимного процесу. Метаболіт аміноетоксіоцтової кислоти визначається в меншій кількості. Також встановлено наявність інших метаболітів у малих концентраціях, які не мають фармакологічної активності.

Передбачається, що метаболіт PNU-142300 утворюється ферментативним шляхом, тоді як утворення метаболіту PNU-142586 опосередковується неферментативним механізмом, що включає хімічне окиснення в умовах in vitro. 

Виведення

У пацієнтів із нормальною функцією нирок або легкою чи помірною нирковою недостатністю, за умов рівноважної концентрації, лінезолід виводиться переважно із сечею у вигляді метаболіту PNU-142586 (близько 40 %), у незміненому вигляді (близько 30 %) та у вигляді метаболіту PNU-142300 (близько 10 %). 

Лінезолід у калі майже не визначається, тоді як приблизно 6 % дози лікарського засобу виявляється в калі у вигляді метаболіту PNU-142300 і 3 % — у вигляді метаболіту PNU‑142586. Середній період напіввиведення лінезоліду становить приблизно 5–7 годин.

Нирковий кліренс не є основним шляхом виведення лінезоліду, оскільки ненирковий кліренс становить приблизно 65 % від загального кліренсу лінезоліду. Незначна нелінійність кліренсу спостерігалася при підвищенні дози лінезоліду, що, очевидно, є наслідком нижчого ниркового і нениркового кліренсу цього лікарського засобу при його вищих концентраціях. Проте ця різниця у кліренсі була незначна і не впливала на уявний період напіввиведення.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти з нирковою недостатністю. Після одноразового застосування дози 600 мг у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) спостерігалося підвищення експозиції двох основних метаболітів лінезоліду в плазмі у 7–8 разів. Однак збільшення AUC для вихідної сполуки не спостерігалось. Хоча під час гемодіалізу відбувається часткове виведення основних метаболітів лінезоліду, їх концентрації в плазмі після одноразового прийому 600 мг залишалися значно вищими після діалізу, ніж у пацієнтів із нормальною функцією нирок або з легкою чи помірною нирковою недостатністю. 

У 24 пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю, з яких 21 пацієнт перебував на регулярному гемодіалізі, пікові концентрації в плазмі двох основних метаболітів після кількох днів застосування були приблизно у 10 разів вищими, ніж у пацієнтів із нормальною функцією нирок. Пікові концентрації лінезоліду в плазмі при цьому не змінювалися. Клінічне значення цих спостережень наразі не встановлено, оскільки на сьогодні доступні лише обмежені дані щодо безпеки (див. розділи «Спосіб застосування та дози» й «Особливості застосування»).

Пацієнти з печінковою недостатністю. Обмежені дані свідчать, що фармакокінетика лінезоліду, PNU-142300 та PNU-142586 не змінюється у пацієнтів із порушеннями функції печінки від легкого до середнього ступеня тяжкості (клас А або В за шкалою Чайлда - П’ю). На підставі наявних даних для пацієнтів із ураженням функції печінки від легкого до середнього ступеня тяжкості коригування дози не рекомендоване. Фармакокінетика лінезоліду у пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлда - П’ю) не оцінювалася. Оскільки лінезолід метаболізується шляхом неферментативних процесів, не очікується, що порушення функції печінки суттєво змінить його метаболізм (див. розділи «Спосіб застосування та дози» й «Особливості застосування»).

Педіатрична популяція (< 18 років). Наявних даних щодо безпеки й ефективності лінезоліду для дітей та підлітків (віком до 18 років) недостатньо, тому застосування лінезоліду в цій віковій групі не рекомендується (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Для визначення безпечних та ефективних режимів дозування потрібні подальші клінічні дослідження.

У фармакокінетичних дослідженнях після одноразового та багаторазового застосування лінезоліду у дітей віком від 1 тижня до 12 років кліренс лінезоліду (у перерахунку на кілограм маси тіла) був вищим, ніж у дорослих, проте зменшувався зі збільшенням віку.

У дітей віком від 1 тижня до 12 років застосування лінезоліду у дозі 10 мг/кг кожні 8 годин забезпечувало експозицію, наближену до такої, що спостерігається у дорослих пацієнтів при застосуванні дози 600 мг двічі на добу.

У новонароджених віком до 1 тижня системний кліренс лінезоліду (у перерахунку на кілограм маси тіла) швидко зростає протягом першого тижня життя. Тому новонароджені, яким вводять лінезолід у дозі 10 мг/кг кожні 8 годин, матимуть найвищу системну експозицію в перший день життя. Однак надмірного накопичення лінезоліду при такому режимі дозування протягом першого тижня життя не очікується, оскільки кліренс лінезоліду швидко зростає у цей період.

У підлітків віком від 12 до 17 років фармакокінетика лінезоліду після застосування дози 600 мг була подібною до такої у дорослих. Отже, при застосуванні лінезоліду у дозі 600 мг кожні 12 годин у підлітків досягається експозиція, подібна до експозиції у дорослих при аналогічному режимі дозування.

У дітей з вентрикуло-перитонеальними шунтами, яким вводили лінезолід у дозуванні 10 мг/кг кожні 12 або 8 годин, спостерігалися варіабельні концентрації лінезоліду у спинномозковій рідині (СМР) як після одноразового, так і після багаторазового застосування. Терапевтичні концентрації у СМР не досягалися та не підтримувалися стабільно. У зв’язку з цим застосування лінезоліду для емпіричного лікування дітей з інфекціями центральної нервової системи не рекомендується.

Літні пацієнти. Фармакокінетика лінезоліду суттєво не змінюється у пацієнтів віком від 65 років.

Жінки. У жінок об’єм розподілу лінезоліду менший, ніж у чоловіків, а середній кліренс лінезоліду після корекції за масою тіла зменшується приблизно на 20 %. Концентрації лінезоліду у плазмі крові у жінок є вищими, що частково пояснюється різницею у масі тіла. Однак, оскільки середній період напіввиведення лінезоліду суттєво не відрізняється між чоловіками і жінками, не очікується, що концентрації у плазмі крові у жінок перевищуватимуть рівні, які добре переносяться. Корекція дози не потрібна.

• Нозокоміальна пневмонія.
• Негоспітальна пневмонія.

Лікарський засіб Лінекок показаний дорослим для лікування негоспітальної та нозокоміальної пневмонії у випадках, коли відомо або є підозра, що захворювання спричинене чутливими грампозитивними бактеріями. Визначаючи доцільність застосування лікарського засобу Лінекок, слід враховувати результати мікробіологічних досліджень або інформацію про поширеність резистентності грампозитивних бактерій до антибактеріальних засобів (див. розділ «Фармакологічні властивості») для відповідних мікроорганізмів.

Лінезолід не ефективний при інфекціях, спричинених грамнегативними патогенами. У разі підтвердженої або ймовірної наявності грамнегативного збудника слід одночасно призначати специфічну антимікробну терапію, спрямовану проти грамнегативних бактерій.

• Ускладнені інфекції шкіри та м’яких тканин (див. розділ «Особливості застосування»).

Лікарський засіб Лінекок показаний дорослим для лікування ускладнених інфекцій шкіри та м’яких тканин лише за наявності результатів мікробіологічного дослідження, які підтверджують, що інфекцію спричинено чутливими грампозитивними бактеріями. 

Лінезолід не показаний для лікування інфекцій, спричинених грамнегативними мікроорганізмами.

Лікарський засіб Лінекок слід застосовувати пацієнтам із ускладненими інфекціями шкіри та м’яких тканин із підтвердженою або ймовірною коінфекцією грамнегативними мікроорганізмами, лише коли немає альтернативних варіантів лікування (див. розділ «Особливості застосування»). У разі підозри або виявлення грамнегативного збудника потрібно негайно розпочати специфічну терапію грамнегативної інфекції.

Лінезолід слід призначати лише в умовах стаціонару; перед початком терапії рекомендовано отримати консультацію відповідного спеціаліста — мікробіолога або інфекціоніста. Також необхідно враховувати офіційні рекомендації щодо правильного застосування антибактеріальних засобів.

Гіперчутливість до лінезоліду або до будь-якого іншого компонента лікарського засобу. Лінезолід не слід застосовувати під час прийому будь-яких медичних препаратів, що пригнічують моноаміноксидазу А та В (наприклад, фенелзин, ізокарбоксазид, селегілін, моклобемід), та протягом 2 тижнів після прийому таких препаратів. 

За винятком випадків, коли є можливість ретельного спостереження та моніторингу артеріального тиску, лінезолід не слід призначати пацієнтам:

• із неконтрольованою артеріальною гіпертензією, феохромоцитомою, карциноїдним синдромом, тиреотоксикозом, біполярною депресією, шизоафективним розладом, гострими станами сплутаності свідомості; 
• які приймають будь-який із нижчевказаних препаратів: інгібітори зворотного захоплення серотоніну (див. розділ «Особливості застосування»), трициклічні антидепресанти, агоністи 5-НТ₁-рецепторів серотоніну (триптани), прямі та непрямі симпатоміметики (включаючи адренергічні бронходилататори, псевдоефедрин, фенілпропаноламін), вазопресори (епінефрин, норепінефрин), допамінергічні сполуки (допамін, добутамін), петидин або буспірон. 

Дані експериментальних досліджень на тваринах свідчать, що лінезолід та його метаболіти можуть проникати у грудне молоко. Тому грудне вигодовування слід припинити до початку та на весь період лікування (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Інгібітори моноаміноксидази (МАО)

Лінезолід є неселективним інгібітором МАО зворотної дії. У дослідженнях взаємодії лікарських засобів та дослідженнях безпеки лінезоліду було отримано дуже обмежену кількість даних про застосування лінезоліду пацієнтам, які отримують супутню терапію препаратами, що створюють певні ризики внаслідок пригнічення МАО. Тому застосування лінезоліду за таких обставин не рекомендоване, якщо неможливо проводити ретельне спостереження та моніторинг стану пацієнта (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Потенційні взаємодії, що призводять до підвищення артеріального тиску

У здорових добровольців з нормальним артеріальним тиском лінезолід збільшував підвищення артеріального тиску, спричинене псевдоефедрином та фенілпропаноламіну гідрохлоридом. Супутнє застосування лінезоліду із псевдоефедрином або фенілпропаноламіну гідрохлоридом призводило до зростання систолічного артеріального тиску в середньому на 30–40 мм. рт. ст. порівняно зі зростанням на 11–15 мм. рт. ст. під впливом виключно лінезоліду, на 14–18 мм. рт. ст. під впливом виключно псевдоефедрину або фенілпропаноламіну та на 8–11 мм. рт. ст. при застосуванні плацебо. 

Аналогічних досліджень за участю пацієнтів з артеріальною гіпертензією не проводили. Рекомендовано ретельно підбирати дози лікарських засобів, які виявляють вазопресорний вплив, включаючи дофамінергічні препарати, щоб отримати бажаний результат при комбінованому застосуванні лінезоліду з цими лікарськими засобами.

Потенційні серотонінергічні взаємодії

Потенційні взаємодії між лінезолідом і декстрометорфаном вивчали у дослідженні за участю здорових добровольців. Учасники отримували декстрометорфан (дві дози по 20 мг з інтервалом у 4 години) у комбінації з лінезолідом або без нього. У здорових добровольців, які отримували лінезолід і декстрометорфан, не спостерігали проявів серотонінового синдрому (сплутаність свідомості, марення, занепокоєння, тремор, почервоніння, посилене потовиділення, гіперпірексія).

Досвід післяреєстраційного застосування: було отримано одне повідомлення щодо виникнення проявів, подібних до проявів серотонінового синдрому, у пацієнта, який приймав лінезолід і декстрометорфан; ці прояви зникли після відміни обох препаратів. Протягом клінічного застосування лінезоліду і серотонінергічних препаратів, включаючи антидепресанти (такі як селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну [СІЗЗС]), повідомлялося про випадки розвитку серотонінового синдрому. Таким чином, хоча комбіноване застосування цих препаратів протипоказане (див. розділ «Протипоказання»), лікування пацієнтів, для яких лікування як лінезолідом, так і серотонінергічними препаратами має вирішальне значення, описано у розділі «Особливості застосування». 

Застосування у поєднанні з насиченими тираміном продуктами

У пацієнтів, які отримували лінезолід і тирамін у кількості менш ніж 100 мг, не спостерігали значного вазопресорного ефекту. Це свідчить про необхідність уникати лише надлишкового споживання продуктів та напоїв з великим вмістом тираміну (зрілих сирів, дріжджових екстрактів, недистильованих алкогольних напоїв та ферментованих продуктів із соєвих бобів, таких як соєвий соус).

Лікарські засоби, які метаболізуються за допомогою цитохрому P₄₅₀

Лінезолід не зазнає метаболічних перетворень під впливом ферментативної системи цитохромів Р₄₅₀ та не пригнічує функції жодного з клінічно значущих ізоформ цитохрому Р₄₅₀людини (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Аналогічно лінезолід не спричиняє індукції ізоферментів цитохромів Р₄₅₀ у щурів. Тому не очікується впливу лінезоліду на фармакокінетику інших лікарських засобів, які метаболізуються СYP₄₅₀.

Рифампіцин. Вплив рифампіцину на фармакокінетику лінезоліду вивчали у шістнадцяти здорових дорослих добровольців чоловічої статі, яким вводили лінезолід (600 мг 2 рази на добу протягом 2,5 дня), у комбінації з рифампіцином (600 мг 1 раз на добу протягом 8 днів) та без рифампіцину. Рифампіцин знижував C_max та площу під фармакокінетичною кривою «концентрація — час» (AUC) лінезоліду в середньому на 21 % (90 % ДІ [довірчий інтервал] 15–27) та на 32 % (90 % ДІ 27–37) відповідно. 

Механізм такої взаємодії та її клінічне значення невідомі. 

Варфарин. При додаванні варфарину до курсу лікування лінезолідом у рівноважному стані спостерігали 10 % зниження середнього максимального міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) при одночасному застосуванні, при цьому AUC МНВ знижувалася на 5 %. Даних про пацієнтів, які одночасно отримували варфарин і лінезолід, недостатньо для оцінки клінічного значення цих результатів.

Мієлосупресія

Повідомлялося про виникнення мієлосупресії (зокрема про анемію, лейкопенію, панцитопенію та тромбоцитопенію) у пацієнтів під час застосування лінезоліду. У таких випадках після відміни лінезоліду порушені гематологічні показники поверталися до рівня, який спостерігався до початку лікування. Ймовірно, що ризик розвитку цих ефектів пов’язаний з тривалістю лікування. У пацієнтів літнього віку застосування лінезоліду супроводжується більш високим ризиком виникнення патологічних змін крові порівняно з молодшими пацієнтами. У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (незалежно від того, чи проходять вони процедури діалізу) можливе підвищення частоти розвитку тромбоцитопенії. Таким чином, ретельний моніторинг формули крові необхідний у таких пацієнтів: пацієнти з уже існуючою анемією, гранулоцитопенією або тромбоцитопенією; пацієнти, які отримують супутні препарати, здатні знижувати рівень гемоглобіну, зменшувати кількість формених елементів крові або негативно впливати на кількість або функціональну активність тромбоцитів; пацієнти з тяжкою формою ниркової недостатності; пацієнти, курс лікування яких триває більш ніж 10–14 днів. Застосовувати лінезолід для лікування таких пацієнтів бажано лише у поєднанні з ретельним контролем рівня гемоглобіну, показників загального аналізу крові та, по можливості, кількості тромбоцитів.

Якщо під час лікування лінезолідом розвивається значна мієлосупресія, лікування слід зупинити. Винятком є випадки, коли продовження лікування визнане абсолютно необхідним. У таких ситуаціях потрібно проводити ретельний моніторинг показників загального аналізу крові та застосовувати відповідні стратегії лікування.

Крім того, рекомендовано щотижня проводити моніторинг показників загального аналізу крові (включаючи визначення рівня гемоглобіну, кількості тромбоцитів, загальної кількості лейкоцитів та розгорнутої лейкоцитарної формули) у пацієнтів, які проходять лікування лінезолідом, незалежно від вихідних показників аналізу крові.

У дослідженнях із застосуванням незареєстрованого лікарського засобу за гуманітарною програмою у групі пацієнтів, які отримували лінезолід протягом більш ніж 28 днів (максимальна рекомендована тривалість лікування), спостерігали підвищення частоти виникнення тяжкої анемії. Такі пацієнти частіше потребували переливання крові. Про випадки анемії з потребою у переливанні крові також повідомляли у післяреєстраційний період. Така анемія частіше виникала у пацієнтів, які отримували лінезолід протягом більш ніж 28 днів.

Повідомлялося про випадки сидеробластної анемії у післяреєстраційному періоді. Серед випадків, у яких був відомий час виникнення анемії, більшість пацієнтів отримувала лінезолід протягом більше 28 днів. Після припинення застосування лінезоліду більшість пацієнтів повністю або частково одужували внаслідок проведення лікування анемії або навіть без лікування.

Дисбаланс показників смертності у клінічному дослідженні за участю пацієнтів з інфекціями кровотоку, пов’язаними з використанням катетерів та спричиненими грампозитивними збудниками

У процесі відкритого дослідження за участю пацієнтів із серйозними внутрішньосудинними інфекціями, спричиненими використанням катетерів, спостерігали зростання летальності у групі пацієнтів, яким застосовували лінезолід, порівняно з групами лікування ванкоміцином/диклоксациліном/оксациліном (78 із 363 [21,5 %] проти 58 з 363 [16,0 %]). Основним фактором впливу на показник смертності була наявність грампозитивної інфекції на вихідному рівні.

Показники смертності у пацієнтів з інфекціями, спричиненими виключно грампозитивними організмами, були схожі (переважне співвідношення 0,96; 95 % ДІ 0,58–1,59), але у групі лікування лінезолідом частота летальних випадків була значно вищою (p = 0,0162) у пацієнтів з будь-яким додатковим збудником або відсутністю збудників на вихідному рівні (переважне співвідношення 2,48; 95 % ДІ: 1,38–4,46). Найбільший дисбаланс спостерігався під час лікування та протягом 7 днів з моменту відміни досліджуваного препарату. Більшість пацієнтів у групі лікування лінезолідом заразилися грамнегативними інфекціями протягом дослідження і померли від інфекцій, спричинених грамнегативними збудниками, та від полімікробних інфекцій. Таким чином, при ускладнених інфекціях шкіри та м’яких тканин у пацієнтів зі встановленою або підозрюваною супутньою інфекцією, спричиненою грамнегативними збудниками, лінезолід слід застосовувати лише за відсутності інших варіантів лікування (див. розділ «Показання»). За таких обставин необхідно одночасно розпочинати лікування грамнегативної інфекції.

Діарея та коліт, пов’язані зі застосуванням антибіотиків

При застосуванні майже усіх антибіотиків, включаючи лінезолід, повідомлялося про виникнення діареї та коліту, пов’язаних зі застосуванням антибіотиків, включаючи псевдомембранозний коліт і спричинену Clostridium difficile діарею (CDAD), тяжкість проявів яких може варіювати від помірної діареї до коліту з летальним наслідком. Таким чином, важливо враховувати можливість цього діагнозу у пацієнтів, у яких під час або після застосування лінезоліду розвивається діарея. У разі наявності підозри на діарею чи коліт, що пов’язані зі застосуванням антибіотиків, або підтвердження цього діагнозу необхідно припинити поточне лікування антибактеріальними засобами (включаючи лінезолід) та негайно розпочати відповідні терапевтичні заходи. У таких ситуаціях протипоказане застосування лікарських засобів, які пригнічують перистальтику. 

Лактоацидоз

Повідомлялося про розвиток лактоацидозу при застосуванні лінезоліду. Пацієнти, у яких під час застосування лінезоліду виникають симптоми та прояви метаболічного ацидозу, включаючи рецидивну нудоту або блювання, біль у животі, низький рівень бікарбонатів або гіпервентиляцію, повинні негайно звернутися за медичною допомогою. У разі розвитку молочнокислого ацидозу необхідно зважити користь подальшого лікування лінезолідом і потенційні ризики.

Дисфункція мітохондрій

Лінезолід пригнічує мітохондріальний синтез білків. У результаті цього пригнічення можуть розвиватись такі побічні реакції, як лактоацидоз, анемія та нейропатія (периферична і зорового нерва). Ці явища більш поширені при застосуванні лікарського засобу протягом більш ніж 28 днів.

Серотоніновий синдром

Надходили спонтанні повідомлення про розвиток серотонінового синдрому, пов’язаного з одночасним застосуванням лінезоліду і серотонінергічних препаратів, включаючи антидепресанти, такі як селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) та опіоїди (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Тому супутнє застосування лінезоліду і серотонінергічних засобів протипоказане (див. розділ «Протипоказання»), за винятком випадків, коли як застосування лінезоліду, так і одночасне з ним застосування серотонінергічних препаратів має вирішальне значення. У таких випадках пацієнт повинен знаходитись під пильним спостереженням з метою виявлення симптомів серотонінового синдрому, таких як порушення когнітивної функції, гіперпірексія, гіперрефлексія та порушення координації рухів. У разі виникнення таких симптомів лікар повинен розглянути можливість відміни того чи іншого лікарського засобу. Після відміни серотонінергічного препарату можливе виникнення симптоматики відміни.

Рабдоміоліз

При застосуванні лінезоліду повідомлялося про випадки рабдоміолізу. Лінезолід слід застосовувати з обережністю пацієнтам із факторами, що сприяють розвитку рабдоміолізу. Якщо спостерігаються ознаки або симптоми рабдоміолізу, прийом лінезоліду потрібно припинити та розпочати відповідну терапію.

Гіпонатріємія та/або синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону (СНСАДГ)

У пацієнтів, які отримували лінезолід у постмаркетинговий період, спостерігались випадки гіпонатріємії та/або СНСАДГ. Рекомендується регулярний контроль рівня натрію в сироватці крові у пацієнтів літнього віку з ризиком гіпонатріємії, а також у пацієнтів, які приймають лікарські засоби, що знижують рівень натрію в крові (тіазидні діуретики, такі як гідрохлоротіазид). 

Периферична нейропатія та нейропатія зорового нерва

Повідомлялося про розвиток периферичної нейропатії, а також нейропатії зорового нерва та неврит зорового нерва, які іноді прогресували до втрати зору, у пацієнтів, які отримували лінезолід. Такі порушення виникали насамперед пацієнтів, які отримували лікування протягом більше 28 днів (максимальна рекомендована тривалість лікування).

Усім пацієнтам необхідно рекомендувати повідомляти про виникнення симптомів порушення зору, таких як зміна гостроти зору, зміна кольорового сприйняття, нечіткість зору або випадіння частини поля зору. У подібних випадках рекомендовано терміново провести огляд з направленням до офтальмолога, якщо необхідно. Якщо пацієнт приймає лінезолід протягом більш ніж рекомендовані 28 днів, треба регулярно перевіряти зір. 

У разі розвитку периферичної нейропатії або нейропатії зорового нерва необхідно зважити користь подальшого лікування лінезолідом і потенційні ризики.

Можливе підвищення ризику розвитку нейропатії при застосуванні лінезоліду для лікування пацієнтів, які отримують або нещодавно отримували терапію антибактеріальними засобами для лікування туберкульозу.

Судоми

Зафіксовано випадки судом у пацієнтів, які отримували терапію лінезолідом. У більшості випадків повідомляли про такий фактор ризику, як судоми в анамнезі. Пацієнтам необхідно повідомляти лікарів, якщо у них раніше виникали судоми.

Інгібітори МАО

Лінезолід є неселективним інгібітором МАО зворотної дії. Проте в дозах, які застосовують для антибактеріальної терапії, він не виявляє антидепресивний ефект. У дослідженнях взаємодії лікарських засобів та дослідженнях безпеки застосування лінезоліду було отримано дуже обмежену кількість даних про застосування лінезоліду для лікування основного захворювання та/або одночасного лікування засобами, які можуть нести певні ризики внаслідок пригнічення МАО. Тому застосування лінезоліду за таких обставин не рекомендоване, якщо неможливо проводити пильне спостереження та моніторинг стану пацієнта (див. розділи «Протипоказання» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування у поєднанні з продуктами, насиченими тираміном

Пацієнтам слід рекомендувати уникати споживання великої кількості продуктів, збагачених тираміном (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). 

Суперінфекція

Вплив лінезоліду на нормальну мікрофлору не вивчався під час клінічних випробувань. Застосування антибіотиків іноді може призводити до надмірного росту нечутливих організмів. Наприклад, приблизно у 3 % пацієнтів, які отримували лінезолід у рекомендованих дозах, протягом клінічних досліджень спостерігали виникнення кандидозу, пов’язаного із застосуванням лінезоліду. У разі виникнення суперінфекцій під час лікування слід вживати відповідних заходів.

Особливі групи пацієнтів

Застосовувати лінезолід для лікування пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю слід з обережністю і лише у ситуаціях, коли очікувана користь перевищує теоретичний ризик (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Застосовувати лінезолід для лікування пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю рекомендується лише у ситуаціях, коли очікувана користь є більшою за теоретичний ризик (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення фертильної функції

Лінезолід знижував фертильність та спричиняв відхилення морфологічних показників якості сперми у здорових дорослих самців щурів при рівнях експозиції, приблизно таких, що очікуються у людей. Ці зміни мали оборотний характер. Можливий вплив лінезоліду на репродуктивну функцію чоловіків невідомий.

Клінічні випробування

Безпека та ефективність лінезоліду при застосуванні його протягом більше 28 днів не встановлені.

У контрольованих клінічних випробуваннях не брали участь пацієнти із діабетичним ураженням стопи, з пролежнями або ішемічними ураженнями, тяжкими опіками чи гангреною. Відповідно, досвід застосування лінезоліду для лікування таких станів обмежений.

Допоміжні речовини:

• 1 таблетка лікарського засобу Лінекок містить 172,8 мг натрію. Слід бути обережним при застосуванні пацієнтам, які дотримуються дієти з контролем споживання натрію. 
• 1 таблетка лікарського засобу Лінекок містить 25,2 мг лактози моногідрату. Якщо у пацієнта встановлено непереносність деяких цукрів, треба проконсультуватися з лікарем, перш ніж приймати цей лікарський засіб.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність. Дані щодо застосування лікарського засобу вагітним жінкам обмежені. Результати досліджень на тваринах продемонстрували наявність репродуктивної токсичності. Існує потенційний ризик для людини. Лінезолід не слід застосовувати у період вагітності, окрім випадків крайньої потреби, коли очікувана користь перевищує потенційний ризик.

Період грудного годування. Результати досліджень на тваринах показали, що лінезолід та його метаболіти можуть проникати у грудне молоко. Тому годування груддю слід припинити до початку та на весь період застосування лікарського засобу.

Фертильність

У дослідженнях на тваринах лінезолід спричиняв зниження фертильності.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Необхідно попереджати пацієнтів про можливість розвитку запаморочення або симптомів порушення зору (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції») під час прийому лінезоліду і рекомендувати їм не керувати автомобілем та не працювати з іншими механізмами у разі виникнення цих симптомів.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, Лінекок можуть використовуватися як початкова терапія. Пацієнти, лікування яких було розпочато з призначення лінезоліду для внутрішньовенних інфузій, можуть бути переведені на лікування лінезолідом для перорального застосування. У такому разі підбір дози не потрібен, оскільки біодоступність лінезоліду при прийомі всередину становить майже 100 %.

Рекомендована доза та тривалість лікування для дорослих

Тривалість лікування залежить від збудника, локалізації та тяжкості інфекції, а також від клінічного ефекту.

Рекомендації щодо тривалості терапії, які наведено нижче, ґрунтуються на результатах клінічних досліджень. Для деяких видів інфекцій може бути доцільна коротша тривалість лікування, але це не було оцінено у клінічних дослідженнях.

Максимальна тривалість лікування - 28 днів.

Безпека та ефективність застосування лінезоліду довше ніж 28 днів не були вивчені. Не потрібне підвищення рекомендованих доз або тривалості лікування у випадках інфекцій, які супроводжуються бактеріємією.

Рекомендації щодо дозування відповідно до показань наведено в таблиці нижче.

Максимальна доза для дорослих та дітей не повинна перевищувати 600 мг 2 рази на добу. Застосування пацієнтам літнього віку. Немає потреби в корекції дози.

Застосування пацієнтам з нирковою недостатністю. Немає потреби в корекції дози.

Застосування пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю (CLCR < 30 мл/хв). Корекція дози не потрібна. Через те, що клінічне значення підвищення рівня (до 10-кратного) двох основних метаболітів лінезоліду у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю невідоме, лінезолід потрібно застосовувати з особливою обережністю, коли очікувана користь перевищує потенційний ризик. Оскільки приблизно 30 % дози виводиться протягом 3‑годинного сеансу гемодіалізу, розпочатого через 3 години після введення лікарського засобу, пацієнтам, які отримують подібне лікування, лінезолід слід призначати після гемодіалізу. Основні метаболіти лінезоліду також частково видаляються під час гемодіалізу, але концентрації цих метаболітів після діалізу залишаються значно вищими, ніж у пацієнтів із нормальною функцією нирок або легкою чи помірною нирковою недостатністю. Тому лінезолід слід застосовувати з особливою обережністю пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю, які проходять діаліз, лише у випадках, коли очікувана користь перевищує можливий ризик.

На цей час немає досвіду застосування лінезоліду пацієнтам, які проходять безперервний амбулаторний перитонеальний діаліз (БАПД) або отримують лікування ниркової недостатності іншими методами, окрім гемодіалізу.

Застосування пацієнтам із печінковою недостатністю. Немає потреби в корекції дози. Однак з огляду на обмеженість клінічних даних лінезолід слід застосовувати таким пацієнтам лише тоді, коли очікувана користь перевищує можливий ризик (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).

Спосіб застосування

Рекомендовану дозу лінезоліду слід приймати перорально двічі на добу.

Діти

Безпека та ефективність застосування лінезоліду дітям (віком до 18 років) не встановлені. Наявні на теперішній час дані наведені у розділах «Побічні реакції» і «Фармакологічні властивості», проте режим дозування для цієї вікової групи не визначено.

Симптоми. Не було зареєстровано випадків передозування.

Лікування. Специфічного антидоту немає. У разі передозування показане симптоматичне лікування разом із проведенням заходів для підтримки рівня клубочкової фільтрації. Приблизно 30 % прийнятої дози лікарського засобу виводиться протягом 3 годин гемодіалізу, але немає даних щодо виведення лінезоліду під час процедур перитонеального діалізу або гемоперфузії. Два основних метаболіти лінезоліду також виводяться шляхом гемодіалізу. Ознаками токсичності у щурів після введення лінезоліду в дозі 3000 мг/кг/день були зниження активності та атаксія, тоді як у собак, які отримували 2000 мг/кг/день, спостерігалося блювання та тремор.

Дані про побічні реакції отримано у процесі клінічних досліджень, у яких понад 6000 дорослих пацієнтів приймали рекомендовані дози лінезоліду протягом періоду до 28 днів.

Найчастіше повідомлялося про діарею (8,9 %), нудоту (6,9 %), блювання (4,3 %) та головний біль (4,2 %).

Найчастішими побічними реакціями, які призводили до відміни лікарського засобу, були головний біль, діарея, нудота та блювання. Приблизно 3 % пацієнтів припинили лікування через розвиток обумовлених лінезолідом побічних реакцій.

Частоту виникнення побічних реакцій, про які повідомлялося після виходу лінезоліду на ринок, не можна встановити за наявними даними, тому вона зазначається як «частота невідома».

Побічні реакції наведено нижче за такою класифікацією частоти: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000); частота невідома (не можна встановити за наявними даними).

Інфекції та інвазії: часто - кандидоз, оральний кандидоз, вагінальний кандидоз, грибкові інфекції; нечасто - антибіотикоасоційовані коліти, зокрема псевдомембранозний коліт*, вагініт.

З боку системи крові та лімфатичної системи: часто - тромбоцитопенія*, анемія*†; нечасто -панцитопенія*, лейкопенія*, нейтропенія, еозинофілія; рідко - сидеробластна анемія*; частота невідома - мієлосупресія*.

З боку імунної системи: рідко - анафілаксія.

З боку метаболізму та харчування: нечасто - гіпонатріємія; рідко - лактоацидоз*.

З боку психіки: часто - безсоння.

З боку нервової системи: часто - головний біль, перверсії смаку (металевий присмак), запаморочення; нечасто - судоми*, периферична нейропатія*, гіпестезія, парестезія; частота невідома - серотоніновий синдром**.

З боку органів зору: нечасто - оптична нейропатія*, розмитість зору*; рідко - дефект поля зору*; частота невідома - неврит зорового нерва*, втрата зору*, зміна гостроти зору*, зміна сприйняття кольору*.

З боку органів слуху та рівноваги: нечасто - дзвін у вухах.

З боку серцево-судинної системи: часто - артеріальна гіпертензія; нечасто - аритмія (тахікардія), транзиторна ішемічна атака, флебіт, тромбофлебіт.

З боку шлунково-кишкового тракту: часто - діарея, нудота, блювання, локальний або генералізований біль у животі, запор, диспепсія; нечасто - панкреатит, гастрит, здуття живота, сухість у роті, глосит, часті рідкі випорожнення, стоматит, розлади або зміна кольору язика; рідко - знебарвлення поверхні зубів.

З боку гепатобіліарної системи: часто - відхилення від норм показників функціональних печінкових проб, збільшення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ) або лужної фосфатази; нечасто - підвищення загального білірубіну.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: часто - свербіж, висипання; нечасто - ангіоневротичний набряк, кропив’янка, бульозний дерматит, дерматит, надмірне потовиділення; рідко - токсичний епідермальний некроліз^#, синдром Стівенса - Джонсона^#, гіперчутливий васкуліт; частота невідома - алопеція.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини: рідко - рабдоміоліз*. 

З боку нирок і сечовидільної системи: часто - підвищення азоту сечовини крові; нечасто - ниркова недостатність, підвищення креатиніну, поліурія.

З боку репродуктивної системи: нечасто - вульвовагінальні порушення.

Загальні розлади та порушення в місці введення: часто - гарячка, локалізований біль; нечасто - озноб, втома, біль у місці ін’єкції, спрага.

Дослідження. Біохімія: часто - підвищення рівня лактатдегідрогенази, креатинінкінази, ліпази, амілази або постпрандіального (не натще) рівня глюкози, зниження рівня загального білка, альбуміну, натрію та кальцію, підвищення або зниження рівня калію або бікарбонату;нечасто - підвищення рівня натрію або кальцію, зниження рівня глюкози без голодування, підвищення або зниження рівня хлоридів.

Гематологія: часто - підвищення кількості нейтрофілів або еозинофілів, зниження рівня гемоглобіну, гематокриту або кількості еритроцитів, підвищення або зниження кількості тромбоцитів або лейкоцитів; нечасто - підвищення кількості ретикулоцитів, зниження кількості нейтрофілів.

* Див. розділ «Особливості застосування».

** Див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

^# Оцінка частоти побічних реакцій проведена на підставі обмеженої кількості повідомлень (≥ 3 подібних випадків).

† Див. нижче.

Під час контрольованих клінічних досліджень, у яких лінезолід застосовували у період до 28 днів, у 2,0 % пацієнтів відзначалася анемія. Під час застосування незареєстрованого лікарського засобу за гуманітарною програмою пацієнтам з інфекціями, що загрожують життю, та супутніми захворюваннями відсоток пацієнтів, у яких виникла анемія після прийому лінезоліду протягом ≤ 28 днів, становив 2,5 % (33 з 1326) порівняно з 12,3 % (53 з 430), які лікувалися > 28 днів. Співвідношення зафіксованих випадків тяжкої анемії, викликаної застосуванням лікарського засобу, що потребували переливання крові, становило 9 % (3 з 33) у пацієнтів, які лікувалися протягом ≤ 28 днів, і 15 % (8 з 53) у тих, хто лікувався протягом > 28 днів.

Педіатричні пацієнти

Дані щодо безпеки, отримані в клінічних дослідженнях за участю понад 500 пацієнтів дитячого віку (від народження до 17 років), не свідчать про відмінності профілю безпеки лінезоліду у дітей порівняно з дорослими пацієнтами.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

3 роки.

Не потребує спеціальних умов зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місці.

По 10 таблеток у блістері; по 1 блістеру в картонній коробці.

За рецептом.

ФАРМАТЕН СА

ФАРМАТЕН ІНТЕРНЕШНЛ СА

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Дервенакіон 6, Палліні Аттика, 15351, Греція

Індастріал Парк Сапес Префектура Родопі, Блок №5, Родопі, 69300, Греція