Дифіклір - інструкція, показання, склад, спосіб застосування

діюча речовина: fidaxomicin;

1 таблетка містить фідаксоміцину 200 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, крохмаль прежелатинізований, гідроксипропілцелюлоза, бутилгідрокситолуол (Е 321), натрію крохмальгліколят, магнію стеарат; оболонка: Опадрай II білий 85G18490.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки капсулоподібної форми, вкриті плівковою оболонкою, білого або майже білого кольору, з гравіруванням «FDX» на одній стороні і «200» на іншій.

Протидіарейні лікарські засоби, кишкові протизапальні/протиінфекційні засоби. Код АТХ A07A A12.

Фармакодинаміка.

Фідаксоміцин ̶ це антибіотик, який належить до класу макроциклічних антибактеріальних засобів. Фідаксоміцин чинить бактерицидну дію та гальмує синтез РНК бактеріальною РНК-полімеразою. Перешкоджає дії РНК-полімерази в ділянці, відмінній від ділянки дії рифаміцинів. Пригнічення дії РНК-полімерази клостридії відбувається при концентрації, в 20 разів нижчій від концентрації, необхідної для пригнічення дії ферментів кишкової палички E.Coli (1 мкМ проти 20 мкМ); це частково пояснює виражену специфічність дії фідаксоміцину. In vitro фідаксоміцин пригнічує спороутворення C. difficile.  

Фідаксоміцин є лікарським засобом місцевої дії. Тому оцінка системної фармакокінетики/фармакодинаміки не проводилась, хоча дані, отримані in vitro, свідчать про те, що для фідаксоміцину характерна бактерицидна дія, що залежить від часу, і термін, протягом якого концентрація перевищує мінімальну пригнічуючу концентрацію (МПК), може бути найкращим прогностичним параметром клінічної ефективності.

Фідаксоміцин є лікарським засобом місцевої дії і не може застосовуватись для лікування системних інфекцій, тому не має значення встановлення меж клінічного порога. Епідеміологічне порогове значення для фідаксоміцину і C. difficile, що відділяє популяцію дикого типу від штамів з набутою резистентністю, становить ≥ 1,0 мг/л.

Спектр протимікробної дії.

Фідаксоміцин є протимікробним лікарським засобом з вузьким спектром дії, що чинить бактерицидну дію відносно C. difficile. МПК₉₀ фідаксоміцину відносно C. difficile становить 0,25 мг/л, а відносно його основного метаболіту ОР-1118 ̶ 8 мг/л. Грамнегативні мікроорганізми нечутливі до фідаксоміцину.

Вплив на мікрофлору кишечнику.

Під час проведення досліджень показано, що лікування фідаксоміцином не впливає на концентрацію бактероїдів та інших основних компонентів мікробіоти калу у пацієнтів з інфекціями, зумовленими C. difficile.

Механізм розвитку резистентності.

Механізми розвитку резистентності невідомі. Не було виявлено також перехресної стійкості до будь-якого іншого класу антибіотиків, включаючи β-лактамні антибіотики, макроліди, метронідазол, хінолони, рифампіцин і ванкоміцин. Зниження чутливості до фідаксоміцину пов’язане зі специфічними мутаціями РНК-полімерази.

Клінічна ефективність.

В ключових клінічних дослідженнях частота рецидивів протягом 30 днів після закінчення лікування оцінювалась як вторинна кінцева точка.

Випадки рецидивів (включаючи загострення) відмічалися значно рідше при лікуванні фідаксоміцином (14,1% в порівнянні з 26,0% при довірчому інтервалі (ДІ) 95% [-16,8 %; - 6,8 %]), хоча план цих досліджень не давав змоги запобігти повторному інфікуванню новим штамом.

Фармакокінетика.

Дані щодо біодоступності у людини відсутні. У здорових дорослих добровольців С_макс після прийому 200 мг фідаксоміцину становить приблизно 9,88 нг/мл, а AUC₀-t ̶ 69,5 нг × год/мл, при цьому Т_макс становить 1,75 год. У пацієнтів з інфекцією C. difficile середні значення максимальних концентрацій фідаксоміцину і його метаболіту ОР-1118 в плазмі крові в 2 ̶ 6 раз перевищують концентрації у дорослих здорових добровольців. Після прийому 200 мг фідаксоміцину кожні 12 годин протягом 10 днів відмічались зовсім незначне накопичення фідаксоміцину і ОР-1118 в плазмі крові.

При одночасному прийомі фідаксоміцину із їжею з високим вмістом жиру концентрація фідаксоміцину та ОР-1118 (С_макс ) в плазмі крові була нижча (22 %), ніж при прийомі натще, де концентрація в крові становила 33 %, хоча показники AUC₀-t були однаковими.

Фідаксоміцин і метаболіт ОР-1118 є субстратами для P- глікопротеїнів.

У дослідженнях in vitro показано, що фідаксоміцин і його метаболіти ОР-1118 є інгібіторами транспортерів BCRP, MRP2 та OATP2B1, проте не зазначалося, що вони є їх субстратами.

Клінічна значимість інгібування MRP2 ще невідома.

Розподіл.

Через дуже обмежене всмоктування фідаксоміцину у людей об’єм розподілу невідомий.

Біотрансформація.

У зв’язку із низьким всмоктуванням фідаксоміцину не проводився розгорнутий аналіз щодо наявності метаболітів в плазмі крові.

Внаслідок гідролізу ефіру ізомасляної кислоти утворюється основний метаболіт ОР-1118.

Дослідження метаболізму in vitro показують, що утворення ОР-1118 не залежить від ферментів цитохрому Р450. Цей метаболіт чинить також протимікробну дію (див. розділ «Фармакодинаміка»)

Іn vitro фідаксоміцин не активує і не пригнічує ферменти цитохрому P450.

Виведення.

Після одноразового прийому 200 мг фідаксоміцину більша частина дози (понад 92%) виводиться з калом у вигляді фідаксоміцину та його метаболіту ОР-1118 (66 %).

Основні шляхи виведення фідаксоміцину із системного кровообігу не описані. Фідаксоміцин незначно виводиться з сечею (< 1 %). В сечі людей виявляли тільки дуже малу кількість ОР-1118, фідаксоміцин в сечі не виявлявся. Період напіввиведення фідаксоміцину становить приблизно 8 ̶ 10 годин. 

Особливі популяції.

Пацієнти літнього віку.

У пацієнтів літнього віку (≥ 65 років) в плазмі крові відмічаються більш високі концентрації фідаксоміцину. Концентрації фідаксоміцину і ОР-1118 були приблизно в 2 рази вищими у пацієнтів ≥ 65 років в порівнянні з пацієнтами < 65 років. Ця відмінність не вважається клінічно значущою.

Запальні захворювання кишечнику.

Дані відкритого неконтрольованого клінічного дослідження за участю пацієнтів з інфекцією, спричиненою C. difficile, і супутнім запальним захворюванням кишечнику вказують на відсутність істотних відмінностей концентрації фідаксоміцину або його головного метаболіту OP-1118 у пацієнтів із запальним захворюванням кишечнику у порівнянні з такою у пацієнтів з нормальною функцією кишечнику в інших дослідженнях. Максимальна концентрація фідаксоміцину та ОР-1118 в плазмі крові у пацієнтів з інфекцією, спричиненою C. difficile, з супутнім запальним захворюванням кишечнику була такою ж, як і у пацієнтів з нормальною функцією кишечнику.

Печінкова недостатність.

Деякі дані, отримані в дослідженнях ІІІ фази у пацієнтів з наявністю в анамнезі цирозу печінки, показують, що середні концентрації фідаксоміцину та ОР-1118 в плазмі крові можуть бути відповідно приблизно у 2 і 3 рази вищими ніж у пацієнтів без цирозу печінки.

Ниркова недостатність.

Деякі дані вказують на відсутність істотних відмінностей концентрації фідаксоміцину чи ОР-1118 в плазмі крові у пацієнтів зі зниженою функцією нирок (кліренс креатиніну < 50 мл/хв) і у пацієнтів з нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну ≥ 50 мл/хв).

Стать, маса тіла і раса.

За даними досліджень стать, маса тіла і раса не впливають на концентрацію фідаксоміцину або його метаболіту ОР-1118 в плазмі крові.

Лікування у дорослих інфекцій, спричинених Clostridium difficile, відомих також як діарея, асоційована з C. difficile.

Підвищена чутливість до фідаксоміцину чи до будь-яких інших компонентів препарату.

Вплив інгібіторів Р-глікопротеїну на фідаксоміцин

Одночасне застосування однократних доз інгібітора Р-глікопротеїну циклоспорину А і лікарського засобу Дифіклір у здорових добровольців призводило до підвищення значень С_макс та AUC (Area Under the Curve – площі під фармакокінетичною кривою) фідаксоміцину, в 4 рази і 2 рази відповідно і до підвищення значень С_макс та AUC його основного метаболіту ОР-1118 в 9,5 раза і 4 рази відповідно. Оскільки клінічна значимість даного підвищення концентрацій незрозуміла, не рекомендується одночасне застосування фідаксоміцину з сильними інгібіторами Р-глікопротеїну, такими як циклоспорин, кетоконазол, еритроміцин, кларитроміцин, верапаміл, дронедарон та аміодарон (див. розділи «Особливості застосування», «Фармакокінетика»).

Вплив фідаксоміцину на субстрати Р-глікопротеїну

Фідаксоміцин є субстратом Р-глікопротеїну і може бути слабким або помірним інгібітором Р-глікопротеїну в кишечнику.

Дифіклір при прийомі в дозі 200 мг 2 рази на добу виявляє клінічно незначний вплив на концентрацію дигоксину в системному кровообігу.

Проте не можна виключити більш виражений вплив на субстрати Р-глікопротеїну з нижчою біодоступністю, які більш сприйнятливі до пригнічення Р-глікопротеїну в кишечнику, такі як дабігатрану етексилат.

Вплив фідаксоміцину на інші транспортери

Фідаксоміцин не має клінічно значущого впливу на експозицію розувастатину, субстрату транспортерів ОАТР2В1 та BCRP. Одночасне застосування фідаксоміцину два рази на добу в дозі 200 мг з розувастатином в дозі 10 мг у здорових добровольців не має клінічно значущого впливу на AUC_inf розувастатину.

Повідомлялось про випадки реакцій гіперчутливості, включаючи тяжкий ангіоневротичний набряк. Якщо протягом лікування Дифікліром виникають тяжкі алергічні реакції, прийом препарату необхідно припинити і вжити відповідних заходів.

У деяких пацієнтів з реакціями гіперчутливості відмічались в анамнезі алергічні реакції на макроліди. Слід з обережністю застосовувати фідаксоміцин пацієнтам з відомою алергією на макроліди.

У зв’язку з обмеженістю клінічних даних фідаксоміцин необхідно застосовувати з обережністю пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю або пацієнтам з помірною або тяжкою печінковою недостатністю (див. розділ «Фармакокінетика»).

В зв’язку з наявністю обмежених клінічних даних, фідаксоміцин необхідно з обережністю застосовувати пацієнтам з псевдомембранозним колітом, фульмінантною або загрожуючою життю інфекцією, спричиненою C. difficile.

Не рекомендується одночасний прийом фідаксоміцину із сильними інгібіторами Р-глікопротеїну, такими як циклоспорин, кетоконазол, еритроміцин, кларитроміцин, верапаміл, дронедарон і аміодарон.

Вагітність

Дані щодо застосування фідаксоміцину вагітним жінкам відсутні. Результати досліджень на тваринах не вказували про пряму або опосередковану токсичну дію на репродуктивну систему. Як застережний захід бажано уникати застосування лікарського засобу Дифіклір під час вагітності.  

Годування груддю.

Невідомо, чи виводиться фідаксоміцин і його метаболіти з грудним молоком. У зв’язку з низькою концентрацією фідаксоміцину в системному кровообігу не очікується будь-якого впливу препарату на новонароджених або немовлят, що знаходяться на грудному годуванні, але не можна виключити ризику для новонароджених або немовлят. Слід вирішити питання щодо припинення годування груддю чи відміни/припинення лікування лікарським засобом Дифіклір, зважаючи на користь від лікування для жінки та користь грудного годування для дитини.

Фертильність

Не відмічався вплив фідаксоміцину на фертильність при проведенні досліджень на тваринах.

Дифіклір не впливає на здатність керувати автотранспортом чи іншими механізмами.

Дорослі, у т.ч. і пацієнти літнього віку (≥ 65 років)

Рекомендована доза ̶ 200 мг (1 таблетка) 2 рази на добу (кожні 12 годин) протягом 10 днів.

Ниркова недостатність.

Відсутня необхідність в корекції дози. У зв’язку з обмеженістю клінічних даних щодо застосування даній групі пацієнтів Дифіклір слід з обережністю застосовувати пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю. 

Печінкова недостатність.

Відсутня необхідність в корекції дози. У зв’язку з обмеженістю клінічних даних щодо застосування цій групі пацієнтів Дифіклір слід з обережністю застосовувати пацієнтам з помірною чи тяжкою печінковою недостатністю (див. розділи «Особливості застосування», «Фармакокінетика»). 

Дифіклір призначений для перорального застосування.

Дифіклір можна приймати під час чи незалежно від прийому їжі.

Діти.

Безпечність та ефективність застосування фідаксоміцину дітям (віком до 18 років) не оцінювались. Відсутні дані щодо застосування дітям.

Про випадки гострого передозування не повідомлялось під час клінічних досліджень та післяреєстраційного періоду. Хоча не можна виключити можливість виникнення побічних реакцій і рекомендацій щодо загальних підтримувальних заходів.

Найчастішими побічними реакціями, пов’язаними з лікуванням були блювання, нудота і запор.

В таблиці нижче подано побічні реакції, пов’язані із застосуванням фідаксоміцину 2 рази на добу для лікування інфекцій, спричинених C. difficile, які спостерігалися щонайменше у двох пацієнтів; побічні реакції розподілені за системами організму.

Частота побічних реакцій визначається таким чином: дуже часто (≥ 1/ 10); часто (≥ 1/ 100 - < 1/ 10); нечасто (≥ 1 000 - < 1/ 100); рідко (≥ 1/ 10 000 - < 1/1 000); дуже рідко (< 1/ 10 000), частота невідома (неможливо оцінити за доступними даними). В межах зазначеної частоти побічні реакції подаються в порядку зменшення серйозності.

Побічні реакції відповідно класифікації MedDRA

Опис окремих побічних реакцій

Про гострі реакції гіперчутливості, такі як ангіоневротичний набряк та задишка, повідомлялося в післяреєстраційний період (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування»).

3 роки.

Зберігати при температурі не вище 25 °С.

По 10 таблеток у блістері; по 2 або 10 блістерів у картонній коробці.

За рецептом.

Астеллас Фарма Юроп Б.В. / Astellas Pharma Europe B.V., the Netherlands. 

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Хогемат 2, 7942 ДЖ Меппел, Нідерланди / Hоgemaat 2, 7942 JG Meppel, the Netherlands. 

Тілотс Фарма ГмбХ, Німеччина/Tillotts Pharma GmbH, Germany.

Місцезнаходження заявника.

Вармбахер Штрассе 80, 79618 Райнфельден, Німеччина/

Warmbacher Strasse 80, 79618, Rheinfelden, Germany.