Лінезолід - інструкція, показання, склад, спосіб застосування

діюча речовина: лінезолід;

1 таблетка містить лінезоліду 600 мг;

допоміжні речовини: гідроксипропілцелюлоза, крохмаль кукурудзяний, целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят (тип А), магнію стеарат, гіпромелоза, поліетиленгліколь 400 (макрогол 400), титану діоксид (Е 171), віск карнаубський.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, видовженої форми, білого або майже білого кольору, торцеві поверхні яких опуклі, з рискою для поділу з однієї сторони.

Антибактеріальні засоби для системного застосування. Код АТХ J01X Х08.

Фармакодинаміка

Загальні характеристики

Лінезолід - це синтетичний антибактеріальний засіб, який належить до нового класу протимікробних препаратів - оксазолідинонів. Він має активність in vitro проти аеробних грампозитивних бактерій та анаеробних мікроорганізмів. Лінезолід вибірково пригнічує синтез білків завдяки унікальному механізму дії. Він безпосередньо зв’язується з рибосомами бактерій (23S з 50S субодиниць) і запобігає утворенню функціонального ініціюючого комплексу 70S, який є важливим компонентом процесу трансляції.

Постантибіотичний ефект in vitro (ПАЕ) лінезоліду на Staphylococcus aureus in vitro становив приблизно 2 години. При вимірюванні на тваринних моделях (ПАЕ) in vivo становив 3,6 та 3,9 години для Staphylococcus aureus та Streptococcus pneumoniae відповідно. У дослідженнях на тваринах ключовим фармакодинамічним параметром ефективності був час, протягом якого рівень лінезоліду у плазмі крові перевищував мінімальну інгібуючу концентрацію (МІК) для інфікованого організму.

Граничні значення

Мінімальна інгібуюча концентрація (МІК), встановлена Європейським комітетом з тестування антимікробної чутливості (EUCAST) для стафілококів та ентерококів, становить: чутливі ≤ 4 мг/л та резистентні > 4 мг/л. Для стрептококів (включаючи S. pneumoniae) граничними значеннями є чутливість ≤ 2 мг/л та резистентність > 4 мг/л.

Не пов’язані з видами граничні значення МІК є чутливими при ≤ 2 мг/л та резистентними при > 4 мг/л. Не пов’язані з видами граничні значення були визначені в основному на основі даних ФК/ФД і не залежать від розподілу МІК для конкретних видів. Вони призначені лише для організмів, для яких не встановлені граничні значення, а не для тих видів, для яких тестування на сприйнятливість не рекомендується.

Чутливість

Поширеність набутої резистентності може змінюватися з часом залежно від географічного регіону та з часом для окремих видів, тому бажано мати локальну інформацію про резистентність, особливо при лікуванні тяжких інфекцій. За необхідності слід звернутися за порадою до експерта, якщо місцева поширеність резистентності є такою, що корисність лікарського засобу принаймні для деяких типів інфекцій є сумнівною.

*Клінічна ефективність була продемонстрована для чутливих штамів згідно з затвердженими показаннями.

Хоча лінезолід демонструє деяку активність in vitro проти Legionella, Chlamydia pneumoniae та Mycoplasma pneumoniae, недостатньо даних для підтвердження клінічної ефективності в цих випадках.

Резистентність

Перехресна резистентність

Механізм дії лінезоліду відрізняється від механізму дії інших класів антибіотиків. Дослідження in vitro з клінічними штамами (включаючи метицилін-резистентні стафілококи, ванкоміцин-резистентні ентерококи та пеніцилін- і еритроміцин-резистентні стрептококи) показують, що лінезолід зазвичай активний відносно мікроорганізмів, стійких до одного або декількох інших класів антимікробних засобів.

Резистентність до лінезоліду пов’язана з точковими мутаціями в 23S рРНК.

Як задокументовано при застосуванні інших антибіотиків, при застосуванні лінезоліду у пацієнтів з інфекціями, що важко піддаються лікуванню та/або протягом тривалого часу, спостерігалося раптове зниження чутливості до нього. Повідомлялося про резистентність до лінезоліду в ентерококів, Staphylococcus aureus та коагулазонегативних стафілококів. Зазвичай це пов’язано з тривалими курсами терапії та наявністю протезних матеріалів або недренованих абсцесів. При виявленні в лікарні антибіотикорезистентних мікроорганізмів важливо наголосити на політиці інфекційного контролю.

Інформація з клінічних випрбувань

Дослідження серед дітей

У відкритому дослідженні порівнювали ефективність лінезоліду (10 мг/кг кожні 8 годин) з ванкоміцином (10-15 мг/кг кожні 6-24 години) у лікуванні інфекцій, спричинених підозрюваними або підтвердженими резистентними грампозитивними збудниками (включаючи нозокоміальну пневмонію, ускладнені інфекції шкіри та її структур, катетер-асоційовану бактеріємію, бактеріємію невідомого походження та інші інфекції) у дітей віком від народження до 11 років. Рівень клінічного одужання у популяції, що піддається клінічній оцінці, становив 89,3 % (134/150) та 84,5 % (60/71) для лінезоліду та ванкоміцину відповідно (95 % ДІ: -4,9, 14,6).

Доклінічні дані з безпеки

Лінезолід знижував фертильність та репродуктивну функцію самців щурів при рівнях експозиції, що приблизно дорівнювали рівням експозиції у людей. У статевозрілих тварин ці ефекти були оборотними. Однак ці ефекти не були оборотними у молодих тварин, які отримували лінезолід протягом майже всього періоду статевого дозрівання. У яєчках дорослих самців щурів спостерігалася аномальна морфологія сперматозоїдів, а також гіпертрофія та гіперплазія епітеліальних клітин у придатках яєчок.

Лінезолід, ймовірно, впливав на дозрівання сперматозоїдів щурів. Додатковий прийом тестостерону не впливав на опосередковані лінезолідом ефекти фертильності.

Гіпертрофія придатка яєчка не спостерігалася у собак, які отримували лікування протягом 1 місяця, хоча зміни у вазі передміхурової залози, яєчок і придатка яєчка були очевидними.

У дослідженнях репродуктивної токсичності на мишах і щурах не спостерігалося жодних ознак тератогенного ефекту при рівнях впливу, що в 4 рази перевищують або еквівалентних таким у людини відповідно. Ті самі концентрації лінезоліду спричиняли материнську токсичність у мишей і були пов’язані зі збільшенням загибелі ембріонів, включаючи повну втрату посліду, зниження маси тіла плода та загострення нормальної генетичної схильності до варіацій грудини у штаму мишей. У щурів спостерігалася незначна материнська токсичність при експозиціях, нижчих за клінічні експозиції. Було відзначено помірну фетальну токсичність, що проявлялася у зниженні маси тіла плода, зниження осифікації грудин, зниження виживаності дитинчат і незначної затримки дозрівання. Після спаровування у цих самих дитинчат спостерігалося оборотне дозозалежне збільшення передімплантаційних втрат з відповідним зниженням фертильності. У кроликів зниження маси тіла плода спостерігалося лише за наявності материнської токсичності (клінічні ознаки, зниження приросту маси тіла та споживання їжі) при низьких рівнях впливу в 0,06 раза порівняно з очікуваним впливом на людину на основі AUC. Вид, як відомо, чутливий до дії антибіотиків.

Лінезолід та його метаболіти екскретуються з молоком годуючих щурів у період лактації, та спостережувані концентрації були вищими, ніж у плазмі крові матері.

Лінезолід спричинявв оборотну мієлосупресію у щурів і собак.

У щурів, які отримували лінезолід перорально протягом 6 місяців, спостерігалася необоротна, мінімальна або помірна аксональна дегенерація сідничних нервів при дозі 80 мг/кг/добу; мінімальна дегенерація сідничного нерва також спостерігалася в 1 самця при такому рівні дози при проміжному розтині через 3 місяці. Чутлива морфологічна оцінка фіксованих перфузією тканин була проведена для дослідження ознак дегенерації зорового нерва. Мінімальна або помірна дегенерація зорового нерва спостерігалася у 2 із 3 самців щурів після 6 місяців прийому лікарського засобу, але прямий зв’язок із лікарським засобом був сумнівним через гострий характер виявленої дегенерації та її асиметричний розподіл. Спостережувана дегенерація зорового нерва була мікроскопічно порівнянна зі спонтанною односторонньою дегенерацією зорового нерва, про яку повідомлялося у старіючих щурів, і може бути загостренням загальних фонових змін.

Доклінічні дані, засновані на звичайних дослідженнях токсичності повторних доз та генотоксичності, не виявили особливої небезпеки для людини, окрім тих, що розглядаються в інших розділах цієї інструкції для медичного застосування. Дослідження канцерогенності / онкогенності не проводили через стислий термін дозування та відсутність генотоксичності.

Фармакокінетика

Лікарський засіб містить (s)-лінезолід, що є біологічно активною речовиною та метаболізується до неактивних похідних.

Всмоктування

Лінезолід швидко та екстенсивно всмоктується після перорального застосування. Максимальна концентрація у плазмі крові досягається протягом 2 годин після прийому. Абсолютна пероральна біодоступність лінезоліду (при пероральному та внутрішньовенному введенні у перехресному дослідженні) є повною (приблизно 100 %).

Їжа суттєво не впливає на всмоктування, а всмоктування пероральної суспензії подібне до такої, що досягається при застосуванні таблеток, вкритих плівковою оболонкою.

C_max та C_min лінезоліду у плазмі крові (середнє значення та [стандартне відхилення]) у рівноважному стані після внутрішньовенного введення 600 мг двічі на добу становили 15,1 [2,5] мг/л та 3,68 [2,68] мг/л відповідно.

В іншому дослідженні після перорального прийому 600 мг двічі на добу для досягнення рівноважного стану C_max і C_min становили 21,2 [5,8] мг/л і 6,15 [2,94] мг/л відповідно.

Рівноважний стан досягається на другий день прийому препарату.

Розподіл

Об’єм розподілу у стаціонарному стані в середньому становить близько 40-50 літрів у здорових дорослих і приблизно дорівнює загальному об’єму води в організмі. Зв’язування з білками плазми крові становить близько 31 % і не залежить від концентрації.

Концентрації лінезоліду визначали в різних рідинах в обмеженої кількості суб’єктів у дослідженнях на добровольцях після багаторазового введення доз. Співвідношення лінезоліду у слині та поті відносно плазми крові становило 1,2:1,0 та 0,55:1,0 відповідно. Співвідношення між рідиною епітеліальною оболонки та альвеолярними клітинами легень становило 4,5:1,0 та 0,15:1,0 при вимірюванні стаціонарної C_max відповідно. У невеликому дослідженні з участю пацієнтів із вентрикулярно-перитонеальними шунтами та без запалення оболонок головного мозку співвідношення лінезоліду у цереброспінальній рідині до плазми крові при C_max становило 0,7:1,0 після багаторазового прийому лінезоліду.

Біотрансформація

Лінезолід метаболізується головним чином шляхом окислення морфолінового кільця з утворенням двох неактивних похідних карбонових кислот з відкритим кільцем: метаболіту аміноетоксіоцтової кислоти (PNU-142300) та метаболіту гідроксиетилгліцину (PNU-142586). Метаболіт гідроксиетилгліцину (PNU-142586) є переважаючим метаболітом в організмі людини і, як вважають, утворюється неферментативним шляхом.

Метаболіт аміноетоксіоцтової кислоти (PNU-142300) є менш поширеним. Охарактеризовано інші незначні, неактивні метаболіти.

Виведення

У пацієнтів з нормальною функцією нирок або нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості лінезолід виводиться з сечею у стаціонарних умовах переважно у вигляді PNU-142586 (40 %), основної діючої речовини (30 %) та PNU-142300 (10 %). Вихідна діюча речовина практично не виявляється у фекаліях, тоді як приблизно 6 % та 3 % кожної дози виводиться у вигляді PNU-142586 та PNU-142300 відповідно. Період напіввиведення лінезоліду в середньому становить близько 5-7 годин.

Ненирковий кліренс становить приблизно 65 % від загального кліренсу лінезоліду. Невеликий ступінь нелінійності кліренсу спостерігається при збільшенні дози лінезоліду. Ймовірно, це пов’язано з нижчим нирковим та ненирковим кліренсом при вищих концентраціях лінезоліду.

Однак різниця у кліренсі є незначною і не відображається на видимому періоді напіввиведення.

Особливі групи населення

Пацієнти з нирковою недостатністю

Після одноразового прийому дози 600 мг спостерігалося 7-8-кратне збільшення експозиції двох первинних метаболітів лінезоліду у плазмі крові пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (тобто кліренс креатиніну < 30 мл/хв). Однак не спостерігалося збільшення AUC вихідної діючої речовини. Незважаючи на деяке виведення основних метаболітів лінезоліду шляхом гемодіалізу, рівні метаболітів у плазмі крові після одноразового прийому 600 мг все ще були значно вищими після діалізу, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок або нирковою недостатністю легкого та помірного ступеня тяжкості.

У 24 пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю, 21 з яких перебував на регулярному гемодіалізі, пікові концентрації двох основних метаболітів у плазмі крові після кількаденного прийому приблизно в 10 разів перевищували такі у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Пікові рівні лінезоліду у плазмі крові не змінювалися.

Клінічне значення цих спостережень не встановлено, оскільки наразі доступні обмежені дані з безпеки (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Особливості застосування»).

Пацієнти із печінковою недостатністю

Обмежені дані вказують на те, що фармакокінетика лінезоліду, PNU-142300 та PNU- 142586 не змінюється у пацієнтів з печінковою недостатністю від легкого до помірного ступеня (тобто клас А або В за класифікацією Чайлда-П’ю). Фармакокінетика лінезоліду у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (тобто клас С за Чайлдом-П’ю) не оцінювалася. Однак, оскільки лінезолід метаболізується неферментативним шляхом, не очікується, що порушення функції печінки суттєво змінить його метаболізм (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Особливості застосування»).

Діти (< 18 років)

Даних щодо безпеки та ефективності застосування лінезоліду дітям та підліткам (віком до 18 років) недостатньо, тому застосування лінезоліду у цій віковій групі не рекомендується (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Для встановлення безпечних та ефективних рекомендацій щодо дозування необхідні подальші дослідження. Фармакокінетичні дослідження вказують на те, що після застосування одноразових та багаторазових доз дітям (від 1 тижня до 12 років) кліренс лінезоліду (з розрахунку на кг маси тіла) був вищим у дітей, ніж у дорослих, але знижувався зі збільшенням віку.

У дітей віком від 1 тижня до 12 років застосування 10 мг/кг кожні 8 годин щоденно забезпечувало експозицію, наближену до тієї, яка досягалася при застосуванні 600 мг двічі на добу у дорослих.

У новонароджених віком до 1 тижня системний кліренс лінезоліду (у розрахунку на кг маси тіла) швидко зростає протягом першого тижня життя. Таким чином, новонароджені, які отримують 10 мг/кг кожні 8 годин на добу, матимуть найбільший системний вплив у перший день після пологів. Однак при такому режимі дозування не очікується надмірного накопичення протягом першого тижня життя, оскільки кліренс швидко зростає протягом цього періоду.

У підлітків (віком від 12 до 17 років) фармакокінетика лінезоліду була подібною до фармакокінетики у дорослих після прийому дози 600 мг. Таким чином, підлітки, які отримують 600 мг кожні 12 годин на добу, матимуть експозицію, подібну до тієї, що спостерігається у дорослих, які отримують таку ж саму дозу.

У пацієнтів дитячого віку з вентрикулоперитонеальними шунтами, які отримували лінезолід у дозі 10 мг/кг кожні 12 годин або 8 годин, спостерігалися змінні концентрації лінезоліду у спинномозковій рідині (СМР) після одноразового або багаторазового застосування лінезоліду.

Терапевтичні концентрації у спинномозковій рідині не досягалися і не підтримувалися постійно. Тому застосування лінезоліду для емпіричного лікування пацієнтів дитячого віку з інфекціями центральної нервової системи не рекомендується.

Пацієнти літнього віку

фармакокінетика лінезоліду суттєво не змінюється у пацієнтів літнього віку від 65 років.

Пацієнти жіночої статі:

у жінок об’єм розподілу дещо менший, ніж у чоловіків, а середній кліренс (відкоригований за масою тіла) знижений приблизно на 20 %. Концентрації у плазмі крові у жінок вищі, і це частково можна пояснити різницею у масі тіла. Однак, оскільки середній період напіввиведення лінезоліду у чоловіків та жінок суттєво не відрізняється, не очікується, що концентрації у плазмі крові у жінок суттєво перевищуватимуть ті, які, як відомо, добре переносяться, і, отже, коригування дози не потрібне.

Нозокоміальна пневмонія.

Негоспітальна пневмонія.

Лінезолід показаний дорослим для лікування негоспітальної пневмонії та нозокоміальної пневмонії, якщо відомо або є підозра, що вони спричинені чутливими грампозитивними бактеріями. При визначенні доцільності лікування лінезолідом слід брати до уваги результати мікробіологічних досліджень або інформацію про поширеність резистентності до антибактеріальних препаратів серед грампозитивних бактерій (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка» щодо відповідних мікроорганізмів).

Лінезолід не активний проти інфекцій, спричинених грамнегативними збудниками. Специфічну терапію проти грамнегативних мікроорганізмів необхідно розпочинати одночасно, якщо грамнегативний збудник підтверджений або підозрюється.

Ускладнені інфекції шкіри та м’яких тканин (див. розділ «Особливості застосування»).

Лінезолід показаний дорослим для лікування ускладнених інфекцій шкіри та м’яких тканин тільки тоді, коли мікробіологічні дослідження підтвердили, що інфекція спричинена чутливими грампозитивними бактеріями.

Лінезолід не активний проти інфекцій, спричинених грамнегативними збудниками. Лінезолід слід застосовувати пацієнтам з ускладненими інфекціями шкіри та м’яких тканин із відомою або можливою супутньою інфекцією грамнегативних мікроорганізмів у разі відсутності альтернативних варіантів лікування (див. розділ «Особливості застосування»). За таких обставин необхідно одночасно розпочати лікування грамнегативної інфекції.

Застосування лінезоліду слід розпочинати лише в умовах стаціонару та після консультації з відповідним спеціалістом, таким як мікробіолог або інфекціоніст.

Слід звернути увагу на офіційні рекомендації щодо належного застосування антибактеріальних засобів.

Підвищена чутливість до лінезоліду або до будь-якого іншого компонента лікарського засобу.

Лінезолід не слід застосовувати пацієнтам, які приймають будь-які лікарські засоби, що пригнічують моноаміноксидазу А та В (наприклад фенелзин, ізокарбоксазид, селегілін, моклобемід), або протягом двох тижнів після прийому таких препаратів.

У разі відсутності засобів для ретельного спостереження та моніторингу артеріального тиску лінезолід не слід призначати пацієнтам із зазначеними нижче основними клінічними станами або на тлі прийому нижчезазначених типів супутніх лікарських засобів:

• пацієнтам з неконтрольованою артеріальною гіпертензією, феохромоцитомою, карциноїдом, тиреотоксикозом, біполярною депресією, шизоафективним розладом, гострими станами сплутаності свіждомості;
• пацієнтам, які приймають будь-який з наступних лікарських засобів: інгібітори зворотного захоплення серотоніну (див. розділ «Особливості застосуваня»), трициклічні антидепресанти, агоністи серотонінових рецепторів 5-HT₁ (триптани), симпатоміметики прямої та непрямої дії (включаючи адренергічні бронходилататори, псевдоефедрин та фенілпропаноламін), вазопресивні засоби (наприклад, адреналін, норадреналін), допамінергічні засоби (наприклад, допамін, добутамін), петидин або буспірон.

Дані, отримані на тваринах, свідчать про те, що лінезолід та його метаболіти можуть проникати у грудне молоко, і, відповідно, годування груддю слід припинити до та під час усього періоду застосування лікарського засобу (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Інгібітори моноаміноксидази

Лінезолід є оборотним неселективним інгібітором моноаміноксидази (МАО) зворотної дії. У дослідженнях взаємодії лікарських препаратів та дослідженнях щодо безпеки застосування лінезоліду було отримано дуже обмежену кількість даних про застосування лінезоліду для лікування пацієнтів, які отримують супутнє лікування препаратами, що створюють певні ризики внаслідок пригнічення МАО. Тому застосування лінезоліду за таких обставин не рекомендоване, якщо неможливо проводити пильне спостереження та моніторинг стану пацієнта (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Потенційні взаємодії, що призводять до підвищення артеріального тиску

У здорових добровольців з нормальним артеріальним тиском лінезолід посилював підвищення артеріального тиску, спричинене псевдоефедрином та фенілпропаноламіну гідрохлоридом. Одночасне застосування лінезоліду з псевдоефедрином або фенілпропаноламіном призводило до зростання систолічного артеріального тиску в середньому на 30‑40 мм рт. ст. порівняно зі зростанням на 11‑15 мм рт. ст. під впливом винятково лінезоліду, на 14‑18 мм рт. ст. під впливом винятково псевдоефедрину або фенілпропаноламіну, та на 8‑11 мм рт. ст. при застосуванні плацебо. Аналогічних досліджень з участю пацієнтів з артерільною гіпертензією не проводили. Рекомендується ретельно підбирати дози препаратів, які проявляють вазопресорний вплив, включаючи дофамінергічні препарати, щоб отримати бажаний результат при комбінованому застосуванні лінезоліду з цими препаратами.

Потенційні серотонінергічні взаємодії

Потенційні взаємодії між лінезолідом та декстрометорфаном вивчали у дослідженні з участю здорових добровольців. Учасники отримували декстрометорфан (дві дози по 20 мг з інтервалом 4 години) у комбінації з лінезолідом або без нього. У здорових добровольців, які отримували лінезолід та декстрометорфан, не спостерігали проявів серотонінового синдрому (сплутаність свідомості, марення, занепокоєння, тремор, патологічний рум’янець, посилене потовиділення, гіперпірексія).

Досвід післяреєстраційного використання: було отримано одне повідомлення щодо виникнення проявів, подібних до проявів серотонінового синдрому, у пацієнта, який приймав лінезолід та декстрометорфан, ці прояви зникли після відміни обох препаратів.

Протягом клінічного використання лінезоліду та серотонінергічних препаратів, включаючи антидепресанти, такі як селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), опіоїди, повідомляли про випадки розвитку серотонінового синдрому. Таким чином, хоча комбіноване застосування цих препаратів протипоказане (див. розділ «Протипоказання»), лікування пацієнтів, для яких терапія як лінезолідом, так і серотонінергічними препаратами має вирішальне значення, описано у розділі «Особливості застосування».

Використання у поєднанні з насиченими тираміном продуктами

У пацієнтів, які отримували лінезолід та тирамін у кількості менше 100 мг, не спостерігали значного вазопресорного ефекту. Це свідчить про необхідність уникати лише надлишкового споживання продуктів та напоїв з великим вмістом тираміну (а саме – зрілих сирів, дріжджових екстрактів, недистильованих алкогольних напоїв та ферментованих продуктів із соєвих бобів, таких як соєвий соус).

Лікаські засоби, які метаболізуються за допомогою цитохрому P450

Лінезолід не зазнає метаболічних перетворень під впливом ферментативної системи цитохромів Р450 та не пригнічує функції жодного з клінічно значущих ізоформ цитохрому Р450 людини (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Аналогічно, лінезолід не спричиняє індукції ізоферментів цитохрому Р450 у щурів. Тому не очікується впливу лінезоліду на фармакокінетику інших лікарських засобів, які метаболізуються СYP450.

Рифампіцин. Вплив рифампіцину на фармакокінетику лінезоліду вивчали у 16 здорових дорослих добровольців чоловічої статі, яким вводили лінезолід (600 мг двічі на добу протягом 2,5 дня) у комбінації з рифампіцином (600 мг один раз на добу протягом 8 днів) та без. Рифампіцин знижував показники C_max та AUC лінезоліду в середньому на 21 % (90 % ДІ 15, 27) та 32 % (90 % ДІ 27, 37) відповідно. Механізм такої взаємодії та її клінічне значення невідомі.

Варфарин. При додаванні варфарину до курсу лікування лінезолідом у рівноважному стані спостерігали 10 % зниження середнього максимального МНС (міжнародного нормалізованого співвідношення) при одночасному застосуванні, при цьому AUC МНС знижувалась на 5 %. Даних про пацієнтів, які одночасно отримували варфарин та лінезолід, недостатньо для оцінки клінічного значення, якщо воно є.

Мієлосупресія

Повідомлялося про мієлосупресію (включаючи анемію, лейкопенію, панцитопенію та тромбоцитопенію) у пацієнтів, які отримували лінезолід. У випадках, коли результат відомий, після припинення прийому лінезоліду спостерігалося підвищення гематологічних показників до рівнів, які були до початку лікування. Ризик цих ефектів, очевидно, пов’язаний із тривалістю лікування. Пацієнти літнього віку, які отримують лінезолід, можуть мати більший ризик розвитку дискразії крові, ніж пацієнти молодшого віку. Тромбоцитопенія може виникати частіше у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю, незалежно від того, перебувають вони на діалізі чи ні, та у пацієнтів з помірною або тяжкою печінковою недостатністю. Тому рекомендується ретельний моніторинг картини крові у пацієнтів, у яких: наявна анемія, гранулоцитопенія або тромбоцитопенія; які отримують супутні лікарські засоби, що можуть знижувати рівень гемоглобіну, пригнічувати формулу крові або негативно впливати на кількість або функцію тромбоцитів; у яких наявна гостра ниркова недостатність або печінкова недостатність від помірного до тяжкого ступеня; які отримують більше 10-14 днів терапії. Лінезолід слід призначати таким пацієнтам лише за умови ретельного моніторингу рівня гемоглобіну, загального аналізу крові та кількості тромбоцитів.

Якщо під час лікування лінезолідом виникає значна мієлосупресія, лікування слід припинити, за винятком випадків, коли продовження терапії вважається абсолютно необхідним; у такому випадку слід здійснювати інтенсивний моніторинг загального аналізу крові та застосовувати відповідні стратегії лікування.

Крім того, рекомендується проводити щотижневий контроль загального аналізу крові (включаючи рівень гемоглобіну, тромбоцитів, загальну та диференційовану кількість лейкоцитів) у пацієнтів, які отримують лінезолід, незалежно від початкових показників аналізу крові.

У дослідженнях співчутливого використання повідомлялося про більш високу частоту розвитку серйозної анемії у пацієнтів, які отримували лінезолід довше максимальної рекомендованої тривалості лікування (28 днів). Ці пацієнти частіше потребували переливання крові. Про випадки анемії, що потребували переливання крові, також повідомлялося у постмаркетинговий період, причому більше випадків спостерігалося у пацієнтів, які отримували терапію лінезолідом понад 28 днів.

У постмаркетинговий період повідомлялося про випадки сидеробластної анемії. У випадках, коли час початку захворювання був відомий, більшість пацієнтів отримували лінезолід понад 28 днів. Більшість пацієнтів повністю або частково одужали після відміни лінезоліду з лікуванням анемії або без нього.

Дисбаланс летальності в клінічному дослідженні у пацієнтів із катетер-асоційованими інфекціями, спричиненими грампозитивними збудниками

У відкритому дослідженні з участю тяжкохворих пацієнтів з внутрішньо-судинними катетер-асоційованими інфекціями у пацієнтів, які отримували лінезолід, спостерігалася підвищена летальність порівняно з ванкоміцином / диклоксациліном / оксациліном [78/363 (21,5 %) проти 58/363 (16,0 %)]. Основним фактором, що впливав на рівень летальності, був грампозитивний інфекційний статус на початку дослідження. Рівень летальності був подібним у пацієнтів з інфекціями, спричиненими винятково грампозитивними мікроорганізмами (співвідношення шансів 0,96; 95 % довірчий інтервал: 0,58-1,59), але був значно вищим (р=0,0162) у групі лінезоліду у пацієнтів з будь-яким іншим збудником або без нього на початку дослідження (співвідношення шансів 2,48; 95 % довірчий інтервал: 1,38-4,46). Найбільший дисбаланс спостерігався під час лікування та протягом 7 днів після припинення прийому досліджуваного лікарського засобу. Більшість пацієнтів у групі, яка приймала лінезолід, інфікувалися грамнегативними збудниками під час дослідження та померли від інфекції, спричиненої грамнегативними збудниками та полімікробними інфекціями. Таким чином, при ускладнених інфекціях шкіри та м’яких тканин лінезолід слід застосовувати пацієнтам із відомою або можливою супутньою інфекцією грамнегативними мікроорганізмами лише за відсутності альтернативних варіантів лікування (див. розділ «Показання»). За таких обставин необхідно одночасно розпочати лікування грамнегативної інфекції.

Антибіотикоасоційована діарея та коліт

Про антибіотикоасоційовану діарею та антибіотикоасоційований коліт, включаючи псевдомембранозний коліт та діарею, спричинену Clostridium difficile, повідомляли при застосуванні майже всіх антибіотиків, включаючи лінезолід, і вони можуть варіюватися за ступенем тяжкості - від легкої діареї до коліту з летальним наслідком. Тому важливо враховувати цей діагноз у пацієнтів, у яких розвивається серйозна діарея під час або після застосування лінезоліду. Якщо підозрюється або підтверджується антибіотикоасоційована діарея або антибіотикоасоційований коліт, слід припинити поточне лікування антибактеріальними засобами, включаючи лінезолід, і негайно розпочати адекватні терапевтичні заходи. Лікарські засоби, що пригнічують перистальтику, у цій ситуації протипоказані.

Лактоацидоз

Повідомлялося про лактоацидоз при застосуванні лінезоліду. Пацієнтам, у яких під час прийому лінезоліду виникають ознаки та симптоми метаболічного ацидозу, включаючи періодичну нудоту або блювання, біль у животі, низький рівень бікарбонату або гіпервентиляцію, слід негайно звернутися за медичною допомогою. У разі виникнення лактоацидозу слід зважити переваги від продовження застосування лінезоліду та потенційні ризики.

Мітохондріальна дисфункція

Лінезолід пригнічує синтез мітохондріального білка. Внаслідок цього пригнічення можуть виникати такі побічні ефекти як лактоацидоз, анемія та нейропатія (оптична та периферична); такі явища частіше спостерігаються при застосуванні препарату довше 28 днів.

Серотоніновий синдром

Існують спонтанні повідомлення про серотоніновий синдром, пов’язаний з одночасним застосуванням лінезоліду та серотонінергічних засобів, включаючи антидепресанти, такі як селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) та опіоїди (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Таким чином, одночасне застосування лінезоліду та серотонінергічних засобів протипоказане (див. розділ «Протипоказання»), за винятком випадків, коли одночасне застосування лінезоліду та супутніх серотонінергічних засобів є обов’язковим. У таких випадках пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом для виявлення ознак і симптомів серотонінового синдрому, таких як когнітивна дисфункція, гіперпірексія, гіперрефлексія та порушення координації. У разі появи ознак або симптомів лікарі повинні розглянути можливість припинення застосування одного або обох препаратів; якщо супутній серотонінергічний засіб відміняється, можуть виникнути симптоми відміни.

Рабдоміоліз

Повідомлялося про випадки рабдоміолізу при застосуванні лінезоліду. Лінезолід слід з обережністю призначати пацієнтам зі схильністю до розвитку рабдоміолізу. Якщо спостерігаються ознаки або симптоми рабдоміолізу, прийом лінезоліду слід припинити та розпочати відповідну терапію.

Гіпонатріємія та синдром невідповідної секреції антидіуретичного гормону (СНАДГ)

Гіпонатріємія та/або СНАДГ спостерігалися у деяких пацієнтів, які приймали лінезолід. Рекомендується регулярний контроль рівня натрію в сироватці крові у пацієнтів із ризиком гіпонатріємії, наприклад, людям літнього віку або іншим пацієнтам, які приймали лікарські засоби, що можуть зменшити рівень натрію в крові (наприклад, тіазидні діуретики такі як гідрохлоротіазид).

Периферична та оптична нейропатія

Повідомлялося про периферичну нейропатію, а також оптичну нейропатію та неврит зорового нерва, що іноді прогресували до втрати зору у пацієнтів, які отримували лікування лінезолідом; такі повідомлення насамперед стосувалися пацієнтів, які отримували лікування протягом більше 28 днів (максимальна рекомендована тривалість лікування).

Усім пацієнтам слід рекомендувати повідомляти про симптоми погіршення зору, такі як зміни гостроти зору, зміни відчуття кольорів, нечіткість зору або дефект поля зору. У таких випадках рекомендується негайне обстеження з направленням до офтальмолога у разі необхідності. Якщо будь-який пацієнт приймає лінезолід довше рекомендованих 28 днів, необхідно регулярно контролювати стан його зору.

У разі виникнення периферичної або оптичної нейропатії слід зважити доцільність подальшого застосування лікарського засобу та потенційні ризики.

Може існувати підвищений ризик виникнення нейропатій при застосуванні лінезоліду пацієнтами, які зараз приймають або нещодавно приймали антимікобактеріальні препарати для лікування туберкульозу.

Судоми

Повідомлялося про виникнення судом у пацієнтів під час лікування лінезолідом. У більшості з цих випадків повідомлялося про наявність судом в анамнезі або про фактори ризику виникнення судом. Пацієнтам слід порекомендувати повідомити лікаря, якщо вони мають судомні напади в анамнезі.

Інгібітори моноаміноксидази

Лінезолід є оборотним неселективним інгібітором моноаміноксидази (МАО); однак у дозах, що застосовуються для антибактеріальної терапії, він не чинить антидепресивного ефекту. Існують дуже обмежені дані досліджень взаємодії з іншими лікарськими засобами щодо безпеки лінезоліду при застосуванні пацієнтами із супутніми захворюваннями та/або супутніми лікарськими засобами, які можуть становити ризик через інгібування МАО. Тому лінезолід не рекомендується застосовувати за таких обставин, якщо неможливе ретельне спостереження та моніторинг стану реципієнта (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування із продуктами, багатими на тирамін

Пацієнтам слід рекомендувати не вживати велику кількість продуктів, багатих на тирамін (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Суперінфекція

Вплив терапії лінезолідом на нормальну мікрофлору в клінічних дослідженнях не оцінювався.

Застосування антибіотиків може іноді призвести до надмірного росту нечутливих організмів. Наприклад, приблизно у 3 % пацієнтів, які отримували рекомендовані дози лінезоліду, під час клінічних досліджень спостерігався медикаментозний кандидоз. У разі виникнення суперінфекції під час терапії слід вжити відповідних заходів.

Особливі групи населення

Лінезолід слід застосовувати з особливою обережністю пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю та лише тоді, коли очікувана користь переважає потенційний ризик (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).

Рекомендується призначати лінезолід пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю лише тоді, коли очікувана користь переважає потенційний ризик (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).

Порушення фертильності

Лінезолід оборотно знижував фертильність та спричиняв відхилення морфологічних показників сперматозоїдів у дорослих самців щурів при рівнях експозиції, приблизно таких, що очікуються у людей; про можливість впливу лінезоліду на репродуктивну функцію чоловіків невідомо (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).

Клінічні випробування

Безпека та ефективність лінезоліду при застосуванні його протягом більше 28 днів не встановлені.

Контрольовані клінічні дослідження не включали пацієнтів з діабетичними ураженнями стопи, пролежнями або ішемічними ураженнями, тяжкими опіками або гангреною. Тому досвід застосування лінезоліду для лікування цих станів обмежений.

Допоміжні речовини

Натрій

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на таблетку, тобто практично вільний від натрію.

Застосування у період вагітності. Дані щодо застосування лінезоліду вагітним жінкам обмежені. Результати досліджень на тваринах показали репродуктивну токсичність (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»). Існує потенційний ризик для людини. Лінезолід не слід застосовувати у період вагітності, окрім випадків крайньої необхідності, коли очікувана користь перевищує потенційний ризик.

Застосування у період годування груддю. Результати досліджень на тваринах показали, що лінезолід та його метаболіти можуть проникати у грудне молоко, тому годування груддю слід припинити до та протягом усього періоду застосуваня лікарського засобу.

Фертильність. У дослідженнях на тваринах лінезолід спричиняв зниження фертильності (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Пацієнтів слід попередити про можливість виникнення запаморочення або симтомів порушення зору (див розділи «Особливості застосування та «Побічні реакції» під час прийому лінезоліду, а також не керувати автомобілем або працювати з механізмами у разі виникнення будь-яких із цих симтомів.

Лінезолід у формі розчину для інфузій, таблеток, вкритих плівковою оболонкою, або суспензії для перорального застосування можна застосовувати як початкову терапію. Пацієнтів, які починають лікування парентеральною формою препарату, можна перевести на пероральну форму за наявності клінічних показань. За таких обставин корекція дози не потрібна, оскільки біодоступність лінезоліду при пероральному застосуванні становить приблизно 100 %.

Рекомендоване дозування та тривалість лікування для дорослих

Тривалість лікування залежить від збудника, локалізації інфекції та її тяжкості, а також від клінічного ефекту терапії.

Наведені нижче рекомендації щодо тривалості терапії відповідають тим, які використовувалися у клінічних дослідженнях. Стислі схеми лікування можуть бути придатними для деяких типів інфекцій, але їх не оцінювали в клінічних дослідженнях.

Максимальна тривалість лікування становить 28 днів. Безпека та ефективність лінезоліду при застосуванні протягом періодів понад 28 днів не встановлені (див. розділ «Особливості застосування»).

Немає необхідності збільшувати рекомендовану дозу або тривалість лікування інфекцій, пов’язаних із супутньою бактеріомією.

Рекомендації щодо дозування для розчину для інфузій та таблеток / гранул для оральної суспензії є ідентичними і наведені нижче:

Люди літнього віку

Корекція дози не потрібна.

Порушення функції нирок

Корекція дози не потрібна (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).

Тяжкі порушення функції нирок (тобто CLCr < 30 мл/хв)

Корекція дози не потрібна. Через відсутність інформації про клінічну значущість підвищеної експозиції (до 10 разів) двох основних метаболітів лінезоліду у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю лінезолід слід застосовувати з особливою обережністю таким пацієнтам і лише тоді, коли очікувана користь переважає потенційний ризик.

Оскільки приблизно 30 % дози лінезоліду виводиться протягом 3 годин гемодіалізу, лінезолід слід призначати після діалізу пацієнтам, які отримують таке лікування. Основні метаболіти лінезоліду певною мірою виводяться при гемодіалізі, але концентрації цих метаболітів після діалізу все ще значно вищі, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок або з нирковою недостатністю легкого та помірного ступеня тяжкості.

Тому лінезолід слід застосовувати з особливою обережністю пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю, які перебувають на діалізі, і лише тоді, коли очікувана користь переважає потенційний ризик.

На даний час немає досвіду застосування лінезоліду пацієнтам, які перебувають на безперервному амбулаторному перитонеальному діалізі (АПД) або альтернативних методах лікування ниркової недостатності (окрім гемодіалізу).

Порушення функції печінки

Корекція дози не потрібна. Однак клінічні дані обмежені, тому рекомендується застосовувати лінезолід таким пацієнтам лише тоді, коли очікувана користь переважає потенційний ризик (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»).

Спосіб застосування

Рекомендовану дозу лінезоліду слід застосовувати перорально двічі на добу.

Спосіб застосування: перорально.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, можна приймати незалежно від прийому їжі. 

Безпека та ефективність застосування лінезоліду дітям віком до 18 років не встановлена. Наявні на даний час дані описані в розділах «Побічні реакції», «Фармакологічні властивості», але жодних рекомендацій щодо дозування надати неможливо.

Специфічний антидот невідомий.

Не було зареєстровано випадків передозування.

У разі передозування показане симптоматичне лікування разом із проведенням заходів щодо підтримки рівня клубочкової фільтрації. Приблизно 30 % прийнятої дози препарату виводиться протягом 3 годин гемодіалізу, але немає даних щодо виведення лінезоліду під час процедур перитонеального діалізу або гемоперфузії. Два основних метаболіти лінезоліду також виводяться шляхом гемодіалізу.

Ознаками токсичності у щурів після застосування лінезоліду в дозі 3000 мг/кг/добу були зниження активності та атаксія, тоді як у собак, які отримували дозу 2000 мг/кг/добу, спостерігалися блювання та тремор.

Зазначена інформація ґрунтується на даних, отриманих із клінічних досліджень, в яких більше 6000 дорослих пацієнтів отримували рекомендовані дози лінезоліду терміном до 28 днів.

Найчастіше повідомлялося про діарею (8,9 %), нудоту (6,9 %), блювання (4,3 %) та головний біль (4,2 %).

Найчастішими побічними реакціями, про які повідомляли, що призводили до відміни препарату, були головний біль, діарея, нудота та блювання. Приблизно 3 % пацієнтів припинили лікування через розвиток зумовлених лікарським засобом побічних реакцій.

Побічні реакції, про які повідомлялося у постмаркетинговий період, включені до переліку нижче із зазначенням частоти виникнення як «частота невідома», оскільки частоту виникнення не можна встановити за наявними даними.

Побічні реакції, про які повідомляли протягом лікування, наведено нижче за такою класифікацією частоти: дуже часто (≥ 1/10), часто (> 1/100, < 1/10), нечасто (> 1/1000, < 1/100), рідко (> 1/10000, < 1/1000), дуже рідко (> 1/10000) і частота невідома (не можна встановити на підставі наявних даних).

* Див. розділ «Особливості застосування».

** Див. розділи «Протипоказання» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

† Під час контрольованих клінічних досліджень, у яких лінезолід застосовували у період до 28 днів, у 2,0 % пацієнтів відзначалася анемія. У програмі із застосуванням незареєстрованого лікарського засобу по гуманітарній програмі (compassionate use) з участю пацієнтів з інфекціями, що загрожують життю, та супутніми захворюваннями, відсоток пацієнтів, у яких виникла анемія після прийому лінезоліду протягом ≤ 28 днів, становив 2,5 % (33 з 1326) порівняно з 12,3 % (53 з 430), які лікувалися > 28 днів. Співвідношення зафіксованих випадків тяжкої анемії, спричиненої застосуванням лікарського засобу, що потребувало переливання крові, становило 9 % (3 з 33) у пацієнтів, які лікувалися протягом ≤ 28 днів, та 15 % (8 з 53) у тих, хто лікувався протягом > 28 днів.

Побічні реакції, пов’язані із застосуванням лінезоліду, які були оцінені в рідких випадках як реакції тяжкого ступеня: локалізований абдомінальний біль, транзиторний ішемічний напад та артеріальна гіпертензія.

Діти

Дані про безпеку, отримані в клінічних дослідженнях з участю понад 500 дітей (від народження до 17 років) не вказують на те, що профіль безпеки лінезоліду для дітей відрізняється від профілю безпеки для дорослих пацієнтів.

Звітування про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь / ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

3 роки.

В оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

По 5 або по 10 таблеток у блістері; по 1 блістеру у пачці із картону.

За рецептом.

ПрАТ «Технолог». 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Україна, 20300, Черкаська обл., місто Умань, вулиця Стара прорізна, будинок 8.