Огіврі - інструкція, показання, склад, спосіб застосування

діюча речовина: трастузумаб

Огіврі 150 мг порошок для концентрату для розчину для інфузій 

Один флакон містить 150 мг трастузумабу, гуманізованого моноклонального антитіла IgG1, отриманого з суспензійної культури клітин ссавців (яєчників китайського хом'яка) та очищеного за допомогою афінної та іонообмінної хроматографії, включаючи специфічні процедури інактивації та видалення вірусу. 

Огіврі 420 мг порошок для концентрату для розчину для інфузій 

Один флакон містить 420 мг трастузумабу, гуманізованого моноклонального антитіла IgG1, отриманого з суспензійної культури клітин ссавців (яєчників китайського хом'яка), очищеного за допомогою афінної та іонообмінної хроматографії, включаючи специфічні процедури інактивації вірусу та видалення. 

Відновлений розчин Огіврі містить 21 мг/мл трастузумабу. 

допоміжні речовини: L-гістидину гідрохлорид, L-гістидин, сорбіт (Е420), макрогол 3350, кислота хлористоводнева концентрована (для регулювання pH), натрію гідроксид (для регулювання pH).

Допоміжна речовина з відомою дією

Кожен флакон по 150 мг містить 115,2 мг сорбіту (Е420). 

Кожен флакон по 420 мг містить 322,6 мг сорбіту (Е420). 

Порошок для концентрату для розчину для інфузій (порошок для концентрату). 

Основні фізико-хімічні властивості: ліофілізований порошок від білого до світло жовтого кольору.

Протипухлинні засоби, моноклональні антитіла, код АТХ: L01XC03 

Огіврі є біоподібним лікарським засобом. Детальна інформація розміщена на сайті Європейського агентства з лікарських засобів http://www.ema.europa.eu. 

Трастузумаб - це рекомбінантне гуманізоване моноклональне антитіло IgG₁ проти рецептора епідермального фактора росту людини 2 (HER2). Гіперекспресія HER2 спостерігається у 20 %-30 % випадків первинного раку молочної залози. Дослідження показників HER2-позитивності при раку шлунку (РШ) з використанням імуногістохімії (ІГХ) та флуоресцентної гібридизації in situ (FISH) або хромогенної гібридизації in situ (CISH) показали, що існує широка варіація HER2-позитивності в межах від 6,8 % до 34,0 % для ІГХ та від 7,1 % до 42,6 % для FISH. Дослідження показують, що пацієнтки з раком молочної залози, пухлини яких гіперекспресують HER2, мають скорочену безрецидивну виживаність порівняно з пацієнтками, пухлини яких не гіперекспресують HER2. Позаклітинний домен рецептора (ECD, р105) може потрапляти в кровотік і вимірюватися в зразках сироватки крові. 

Механізм дії 

Трастузумаб з високою афінністю та специфічністю зв'язується з субдоменом IV, юкстамембранною ділянкою позаклітинного домену HER2. Зв'язування трастузумабу з HER2 інгібує ліганд-незалежну сигналізацію HER2 і запобігає протеолітичному розщепленню його позаклітинного домену - механізму активації HER2. В результаті було показано, що трастузумаб, як в дослідженнях in vitro, так і на тваринах, пригнічує проліферацію пухлинних клітин людини, які надмірно експресують HER2. Крім того, трастузумаб є потужним медіатором антитілозалежної клітинно-опосередкованої цитотоксичності (АЗКЦ). Було показано, що in vitro трастузумаб- опосередкована АЗКЦ чинить переважну дію на ракові клітини, що гіперекспресують HER2, порівняно з раковими клітинами, які не гіперекспресують HER2.

Виявлення гіперекспресії або ампліфікації гена HER2 

Виявлення гіперекспресії або ампліфікації гена HER2 при раку молочної залози

Трастузумаб слід застосовувати лише пацієнтам, у пухлинах яких виявлено гіперекспресію або ампліфікацію гена HER2, що визначено за допомогою точного та валідованого аналізу. Гіперекспресію HER2 слід виявляти за допомогою імуногістохімічної (ІГХ) оцінки фіксованих пухлинних блоків (див. розділ «Особливості щодо застосування»). Ампліфікацію гена HER2 слід виявляти за допомогою флуоресцентної гібридизації in situ (FISH) або хромогенної гібридизації in situ (CISH) фіксованих блоків пухлини. Пацієнти мають право на лікування препаратом Огіврі, якщо вони демонструють сильну гіперекспресію HER2, що описується оцінкою 3+ за шкалою ІГХ або позитивним результатом FISH або CISH. 

Для забезпечення точних і відтворюваних результатів тестування повинно проводитися в спеціалізованій лабораторії, яка може забезпечити валідацію процедур тестування. 

Рекомендована система балів для оцінки картини забарвлення ІГХ наведена в таблиці 2: 

Таблиця 2 Рекомендована система балів для оцінки картини забарвлення ІГХ при раку молочної залози

Бал	Тип забарвлення	Оцінка гіперекспресії HER2
0	Забарвлення не спостерігається або забарвлення мембран спостерігається у < 10 % пухлинних клітин	Негативна
1+	Слабке/ледь помітне забарвлення мембран виявляється у > 10 % пухлинних клітин. Клітини забарвлені лише у частині своєї мембрани.	Негативна
2+	Слабке або помірне повне забарвлення мембран виявляється у > 10 % пухлинних клітин.	Невизначена
3+	Сильне повне забарвлення мембрани виявляється у > 10 % пухлинних клітин.	Позитивна

Загалом FISH вважається позитивним, якщо відношення кількості копій гена HER2 в пухлинній клітині до кількості копій хромосоми 17 більше або дорівнює 2, або якщо є більше 4 копій гена HER2 в пухлинній клітині, якщо не застосовується перевірка хромосоми 17. 

Загалом, СІЅH вважається позитивним, якщо присутні більше 5 копій гена HER2 в ядрі в більш ніж 50 % пухлинних клітин.

Для отримання повних інструкцій щодо проведення та аналізу та оцінки його результату, будь ласка, зверніться до інструкції для застосування затверджених методик FISH та CISH. Також можуть застосовуватися офіційні рекомендації щодо тестування HER2. 

Для будь-якого іншого методу, який може бути використаний для оцінки експресії білка або гена HER2, аналізи повинні проводитися тільки в лабораторіях, які забезпечують адекватну сучасну продуктивність валідованих методів. Такі методи повинні бути достатньо точними і достовірними, щоб продемонструвати гіперекспресію HER2, і повинні бути здатні розрізняти помірну (конгруентну з 2+) і сильну (конгруентну з 3+) гіперекспресію HER2.

Визначення надлишкової експресії або ампліфікації гена HER2 при раку шлунка 

Для визначення гіперекспресії або ампліфікації гена HER2 слід використовувати тільки достовірні та валідовані методики. В якості першого методу тестування рекомендується ІГХ, а у випадках, коли необхідно додатково визначити статус ампліфікації гена HER2, повинна бути використана посилена сріблом гібридизація in situ (SISH) або технологія FISH. Однак рекомендується використовувати технологію SISH для паралельної оцінки гістології та морфології пухлини. Для забезпечення валідації процедур тестування та отримання точних і відтворюваних результатів, тестування на HER2 повинно проводитися в лабораторії, укомплектованій кваліфікованим персоналом. Повні інструкції щодо виконання аналізу та інтерпретації результатів слід брати з інформаційної листівки про продукт, що надається разом з використовуваними наборами для тестування HER2. 

У дослідженні ToGA (ВО18255) включалися пацієнтки з HER2-позитивним статусом, визначеним як ІГХ3+ або FISH-позитивний. За результатами клінічних досліджень, позитивний ефект застосування препарату був відзначений тільки у пацієнтів з найбільш високим рівнем білкової гіперекспресії HER2, оціненому як ІГХ 3+ або ІГХ 2+ і позитивний результат FISH.

У порівняльному дослідженні методів (дослідження D008548) спостерігався високий рівень відповідності (>95 %) між методами SISH та FISH при визначенні ампліфікації гена HER2 у пацієнтів з раком шлунка. Гіперекспресію HER2 слід виявляти за допомогою імуногістохімічної (ІГХ) оцінки фіксованих блоків пухлини; ампліфікацію гена HER2 повинна бути визначена методом гібридизації in situ з використанням SISH або FISH на фіксованих блоках пухлини.

Рекомендована система балів для оцінки картини забарвлення ІГХ наведена в таблиці 3:

Таблиця 3 Рекомендована система балів для оцінки картини забарвлення ІГХ при раку шлунку

Бальна оцінка	Хірургічний препарат - тип забарвлення	Біоптат - Біопсія схема забарвлення	Оцінка гіперекспресії HER2
0	Відсутність реактивності або мембранна реактивність у < 10 % пухлинних клітин	Відсутність реактивності або мембранної реактивності в жодній пухлинній клітині	Негативна
1+	Слабка / ледь помітна мембранна реактивність у ≥ 10 % пухлинних клітин; реакція клітин тільки збоку мембрани	Кластер пухлинних клітин зі слабкою / ледь помітною реакцією з боку мембрани незалежно від процентної кількості забарвлених клітин	Негативна
2+	Слабка або помірна повна, базолатеральна або латеральна мембранна реактивність у ≥ 10 % пухлинних клітин	Кластер пухлинних клітин зі слабкою або помірною повною, базолатеральною або латеральною мембранною реактивністю незалежно від процентної кількості забарвлених клітин	Невизначена
3+	Виражена повна, базолатеральна або  латеральна мембранна реактивність у ≥ 10 % пухлинних клітин	Кластер пухлинних клітин з вираженою повною, базолатеральною або латеральною мембранною реактивністю незалежно від процентної кількості забарвленних клітин	Позитивна

Загалом, ЅIЅH або FISH вважається позитивним, якщо відношення кількості копій гена HER2 на пухлинну клітину до кількості копій хромосоми 17 більше або дорівнює 2. 

Клінічна ефективність та безпека 

Метастатичний рак молочної залози 

Трастузумаб застосовувався у клінічних дослідженнях як монотерапія пацієнткам з МРМЗ, які мають пухлини з гіперекспресією HER2, і яким не вдалося провести одну або більше схем хіміотерапії з приводу метастатичного захворювання (тільки трастузумаб).

Трастузумаб також застосовувався у комбінації з паклітакселом або доцетакселом для лікування пацієнтів, які не отримували хіміотерапію з приводу метастатичного захворювання. Пацієнти, які раніше отримували ад'ювантну хіміотерапію на основі антрациклінів, отримували паклітаксел (175 мг/м² інфузійно протягом 3 годин) з трастузумабом або без нього. У ключовому дослідженні доцетакселу (100 мг/м², що вводився протягом 1 години) з трастузумабом або без нього 60 % пацієнтів отримували попередню ад'ювантну хіміотерапію на основі антрацикліну. Пацієнти отримували лікування трастузумабом до прогресування захворювання. 

Ефективність трастузумабу у комбінації з паклітакселом у пацієнтів, які не отримували попередньо ад'ювантні антрацикліни, не вивчалася. Однак трастузумаб плюс доцетаксел був ефективним у пацієнтів незалежно від того, отримували вони попередньо ад'ювантні антрацикліни чи ні. 

Метод тестування на гіперекспресію HER2, що використовувався для визначення відповідності пацієнток для участі в основних клінічних дослідженнях монотерапії трастузумабом і трастузумабом плюс паклітаксел, включав імуногістохімічне фарбування на HER2 фіксованого матеріалу з пухлин молочної залози за допомогою мишачих моноклональних антитіл СВ11 і 4D5. Ці тканини фіксували у формаліні або фіксаторі Буена. У цьому дослідницькому клінічному аналізі, проведеному в центральній лабораторії, використовувалася шкала від 0 до 3+. Пацієнти класифіковані як забарвлення 2+ або 3+, були включені, тоді як ті, що забарвлювалися 0 або 1+, були виключені. Понад 70 % включених пацієнтів мали гіперекспресію 3+. Отримані дані свідчать про те, що позитивний ефект був більшим у пацієнтів з більш високим рівнем гіперекспресії HER2 (3+). 

Основним методом дослідження, що використовувався для визначення позитивності HER2 у ключовому дослідженні доцетакселу з трастузумабом або без нього, була імуногістохімія. Незначна частина пацієнтів була протестована за допомогою флуоресцентної гібридизації in situ (FISH). У цьому дослідженні 87 % пацієнтів, включених у дослідження, мали захворювання, яке було ІНС3+, і 95 % пацієнтів, включених у дослідження, мали захворювання, яке було ІНС3+ та/або FISH-позитивним. 

Щотижневе дозування при метастатичному раку молочної залози 

Результати ефективності досліджень монотерапії та комбінованої терапії наведені в таблиці 4: 

Таблиця 4 Результати досліджень ефективності монотерапії та комбінованої терапії

Параметри	Монотерапія	Комбіноване лікування
	Трастузумаб1 N=172	Трастузумаб плюс паклитаксел2 N=68	Паклітаксел2 N=77	Трастузумаб плюс доцетаксел3 N=92	Доцетаксел3 N=94
Частота відповідей (95 % ДІ)	18 % (13 - 25)	49 % (36 - 61)	17 % (9 - 27)	61 % (50 - 71)	34 % (25 - 45)
Медіана тривалості відповіді (місяці) (95 % ДІ)	9,1 (5,6 - 10,3)	8,3 (7,3 - 8,8)	4,6 (3,7 - 7,4)	11,7 (9,3 - 15,0)	5,7 (4,6 - 7,6)
Медіана ТТП (місяців) (95 % ДІ)	3,2 (2,6 - 3,5)	7,1 (6,2 - 12,0)	3,0 (2,0 - 4,4)	11,7 (9,2 - 13,5)	6,1 (5,4 - 7,2)
Медіана виживання (місяців) (95 % ДІ)	16,4 (12,3 - ne)	24,8 (18,6 - 33,7)	17,9 (11,2 - 23,8)	31,2 (27,3 - 40,8)	22,74 (19,1 - 30,8)

TTP = час до прогресу; "ne" означає, що його неможливо оцінити або він ще не досягнутий. 

1. Дослідження H0649g: Підгрупа пацієнтів з ІНС3+ 
2. Дослідження H0648g: Підгрупа пацієнтів з ІНС3+ 
3. Дослідження М77001: Повний набір аналізів (намір лікувати), результати за 24 місяці 

Комбіноване лікування трастузумабом та анастрозолом 

Трастузумаб вивчався у комбінації з анастрозолом для лікування першої лінії МРЩЗ у пацієнток з гіперекспресією HER2 та позитивними гормональними рецепторами (тобто рецепторами естрогену (ER) та/або рецепторами прогестерону (PR)) у постменопаузальному періоді. Виживаність без прогресування була подвоєна у групі трастузумабу плюс анастрозол порівняно з анастрозолом (4,8 місяця порівняно з 2,4 місяця). Щодо інших параметрів, то покращення спостерігалося для комбінації: загальна відповідь (16,5 % проти 6,7 %); частота клінічної користі (42,7 % проти 27,9 %); час до прогресування (4,8 місяця проти 2,4 місяця). Для часу до відповіді та тривалості відповіді не було зафіксовано жодної різниці між групами. Медіана загальної виживаності була подовжена на 4,6 місяця для пацієнтів у комбінованій групі. Різниця не була статистично значущою, однак більше половини пацієнтів, які отримували тільки анастрозол, перейшли на схему лікування, що містила трастузумаб, після прогресування захворювання. 

Тритижневе дозування при метастатичному раку молочної залози 

Результати ефективності непорівняльних досліджень монотерапії та комбінованої терапії наведені в таблиці 5: 

Таблиця 5 Результати ефективності непорівняльних досліджень монотерапії та комбінованої терапії

Параметри	Монотерапія		Комбіноване лікування
	Трастузумаб1 N=105	Трастузумаб2 N=72	Трастузумаб плюс паклітаксел3 N=32	Трастузумаб плюс доцетаксел4 N=110
Частота відповідей (95 % ДІ)	24 % (15 - 35)	27 % (14 - 43)	59 % (41 - 76)	73 % (63 - 81)
Медіана тривалості відповіді (місяці) (діапазон)	10,1 (2,8 - 35,6)	7,9 (2,1 - 18,8)	10,5 (1,8 - 21)	13,4 (2,1 - 55,1)
Медіана ТТП (місяців) (95 % ДІ)	3,4 (2,8 - 4,1)	7,7 (4,2 - 8,30	12,2 (6,2 - ні)	13,6 (11 - 16)
Медіана виживання (місяців) (95 % ДІ)	ne	ne	ne	47,3 (32 - ne)

ТТР = час до прогресу; "ne" означає, що його неможливо оцінити або він ще не досягнутий.

1. Дослідження WO16229: навантажувальна доза 8 мг/кг, потім 6 мг/кг 3 рази на тиждень
2. Дослідження МО16982: навантажувальна доза 6 мг/кг щотижня х 3; потім 6 мг/кг 3 рази на тиждень 
3. Дослідження ВО15935 
4. Дослідження МО16419 

Місця прогресування 

Частота прогресування з боку печінки була значно знижена у пацієнтів, які отримували комбінацію трастузумабу і паклітакселу, порівняно з лікуванням тільки паклітакселом (21,8 % порівняно з 45,7 %; p = 0,004). У більшої кількості пацієнтів, які отримували трастузумаб і паклітаксел, спостерігалося прогресування з боку центральної нервової системи, ніж у пацієнтів, які отримували тільки паклітаксел (12,6 % проти 6,5 %; p = 0,377). 

Ранній рак молочної залози (ад'ювантне лікування) 

РРМЗ визначається як неметастатична первинна інвазивна карцинома молочної залози. 

В якості ад'ювантного лікування трастузумаб досліджувався в 4 великих багатоцентрових рандомізованих дослідженнях. 

• Дослідження ВО16348 було розроблено для порівняння одного та двох років тритижневого лікування трастузумабом та спостереження за пацієнтками з HER2-позитивним РРМЗ після хірургічного втручання, загальноприйнятої хіміотерапії та променевої терапії (якщо застосовно). Крім того, проводилося порівняння двох років лікування трастузумабом з одним роком лікування трастузумабом. Пацієнтам, призначеним для отримання трастузумабу, призначали початкову навантажувальну дозу 8 мг/кг, а потім по 6 мг/кг кожні три тижні протягом одного або двох років. 
• Дослідження NSABP B-31 та NCCTG N9831, що входять до об'єднаного аналізу, були розроблені метою вивчення клінічної корисності комбінації лікування трастузумабом з паклітакселом після хіміотерапії АС; крім того, дослідження NCCTG N9831 також вивчало додавання трастузумабу послідовно до хіміотерапії АС→Р у пацієнтів з HER2-позитивним РРМЗ хірургічного втручання. 
• Дослідження BCIRG 006 було призначене для вивчення комбінованого лікування трастузумабом з доцетакселом або після хіміотерапії АС, або в комбінації доцетакселу з карбоплатином у пацієнток з HER2-позитивним РРМЗ після хірургічного втручання.

РРМЗ у дослідженні HERA обмежувався операбельною, первинною, інвазивною аденокарциномою молочної залози, з позитивними пахвовими вузлами або негативними пахвовими вузлами, якщо пухлини не менше 1 см у діаметрі. 

У спільному аналізі досліджень NSABP B-31 та NCCTG N9831 РРМЗ було обмежено жінками з операбельним раком молочної залози з високим ризиком, визначеним як HER2-позитивний і позитивний пахвовий лімфовузол або HER2-позитивний і негативний лімфовузол з ознаками високого ризику (розмір пухлини > 1 см і негативний ER або розмір пухлини > 2 см, незалежно від гормонального статусу). 

У дослідженні BCIRG 006 HER2-позитивними пацієнтками вважалися пацієнтки з позитивними лімфатичними вузлами або пацієнтки з високим ризиком без ураження лімфатичних вузлів (рN0), а також принаймні з 1 з наступних факторів: розмір пухлини більше 2 см, відсутність рецепторів естрогену та рецепторів прогестерону, гістологічний та/або ядерний ступінь 2-3, або вік < 35 років). 

Результати ефективності в дослідженні ВО16348 після 12 місяців* та 8 років** медіани спостереження наведені в таблиці 6: 

Таблиця 6 Результати ефективності дослідження ВО16348

	Середній термін спостереження 12 місяців*		Середній термін спостереження   8 років***
Параметри	Спостереження N=1693	Трастузумаб 1 рік N=1693	Спостереження N=1697***	Трастузумаб 1 рік N=1702***
Виживання без захворювань	219 (12,9%)	127 (7,5 %)	570 (33,6 %)	471 (27,7 %)
- кількість пацієнтів з подією
- кількість пацієнтів без події	1474 (87,1 %)	1566 (92,5 %)	1127 (66,4 %)	1231 (72,3%)
Р-значення в порівнянні зі спостереженням	< 0,0001		< 0,001
Коефіцієнт небезпеки в порівнянні зі спостереженням	0,54		0,76
Виживання без рецидивів	208 (12,3 %)	113 (6,7 %)	506 (29,8 %)	399 (23,4 %)
- кількість пацієнтів з подією
- кількість пацієнтів без події	1485 (87,7 %)	1580 (93,3 %)	1191 (70,2 %)	1303 (76,6 %)
Р-значення в порівнянні зі спостереженням	< 0,0001		< 0,0001
Коефіцієнт небезпеки в порівнянні зі спостереженням	0,51		0,73
Віддалене виживання без захворювання	184 (10,9 %)	99 (5,8 %)	488 (28,8 %)	399 (23,4 %)
- кількість пацієнтів з подією
- кількість пацієнтів без події	1508 (89,1 %)	1594 (94,6 %)	1209 (71,2 %)	1303 (76,6 %)
Р-значення в порівнянні зі спостереженням	< 0,0001		< 0,0001
Коефіцієнт небезпеки в порівнянні зі спостереженням	0,50		0,76
Загальне виживання (смертність)	40 (2,4 %)	31 (1,8 %)	350 (20,6 %)	278 (16,3 %)
- кількість пацієнтів з подією
- кількість пацієнтів без події	1653 (97,6 %)	1662 (98,2 %)	1347 (79,4 %)	1424 (83,7 %)
Р-значення в порівнянні зі спостереженням	0,24		0,0005
Коефіцієнт небезпеки в порівнянні зі спостереженням	0,75		0,76

* Первинна кінцева точка ЗБП 1 року у порівнянні зі спостереженням досягла попередньо визначеної статистичної межі.

** Фінальний аналіз (включаючи кросовер 52 % пацієнтів з групи спостереження на трастузумаб)

*** Існіє розбіжність у загальному розмірі вибірки через невелику кількість пацієнтів, які були рандомізовані після дати відсікання для аналізу медіани 12-місячного спостереження

Результати проміжного аналізу ефективності перетнули попередньо визначену протоколом статистичну межу для порівняння 1 року застосування трастузумабу зі спостереженням. Після медіани спостереження 12 місяців відношення ризиків (ВР) для виживання без захворювання (ВБЗ) становило 0,54 (95 % ДІ 0,44, 0,67), що означає абсолютну перевагу, з точки зору 2-річного виживання без розвитку захворювання, на 7,6 відсоткових пунктів (85,8 % проти 78,2 %) на користь групи трастузумабу. 

Остаточний аналіз був проведений після медіани спостереження 8 років, який показав, що 1 рік лікування трастузумабом асоціюється зі зниженням ризику на 24 % порівняно лише зі спостереженням (ВР = 0,76, 95 % ДІ 0,67, 0,86). Це означає абсолютну перевагу у вигляді 8-річної безрецидивної виживаності на 6,4 відсоткових пункти на користь 1 року лікування трастузумабом. 

У цьому остаточному аналізі продовження лікування трастузумабом до двох років не показало додаткової переваги порівняно з лікуванням протягом 1 року [ВР ДПП у популяції з наміром лікувати (ІТТ) протягом 2 років порівняно з 1 роком г= 0,99 (95 % ДІ: 0,87, 1,13), р-значення = 0,90 та ВР ОС = 0,98 (0,83, 1,15); р-значення = 0,78]. Частота безсимптомної серцевої дисфуный була збільшена у групі 2-річного лікування (8,1 % порівняно з 4,6 % у групі 1-річного лікування). У більшої кількості пацієнтів спостерігалося принаймні одне небажане явище 3 або 4 ступеня у групі 2-річного лікування (20,4 %) порівняно з групою 1-річного лікування (16,3 %). 

У дослідженнях NSABP B-31 та NCCTG N9831 трастузумаб застосовували у комбінації з паклітакселом після хіміотерапії АС. 

Доксорубіцин і циклофосфамід вводили одночасно за такою схемою: 

• внутрішньовенне введення доксорубіцину в дозі 60 мг/м², що вводиться кожні 3 тижні протягом 4 циклів. 
• циклофосфамід внутрішньовенно, по 600 мг/м² протягом 30 хвилин, вводити кожні 3 тижні протягом 4 циклів.

Паклітаксел у комбінації з трастузумабом вводили наступним чином: 

• внутрішньовенно паклітаксел - 80 мг/м² у вигляді безперервної внутрішньовенної інфузії, що вводилася щотижня протягом 12 тижнів. 

або 

• паклітаксел внутрішньовенно - 175 мг/м² у вигляді безперервної внутрішньовенної інфузії кожні 3 тижні протягом 4 циклів (1-й день кожного циклу). 

Результати ефективності, отримані на основі об'єднаного аналізу досліджень NSABP B-31 та NCCTG N9831 на момент проведення остаточного аналізу DFS*, підсумовані в таблиці 7. Медіана тривалості спостереження становила 1,8 року для пацієнтів у групі АС→Р та 2,0 року для пацієнтів у групі АС→РН. 

Таблиця 7 Зведені результати ефективності, отримані на основі об'єднаного аналізу досліджень NSABP B-31 та NCCTG N9831 на момент проведення остаточного аналізу DFS* 

Параметри	АС→Р (n=1679)	АС→РН (n=1672)	Hazard Ratio vs АС→Р (95 % CI) p-value
Виживання без захворювань кількість пацієнтів з подією	261 (15,5)	133 (8,0)	0,48 (0,39, 0,59) р < 0,0001
Віддалені рецидиви кількість пацієнтів з подією	193 (11,5)	96 (5,7)	0,47 (0,37, 0,60) р < 0,0001
Смерть (подія ОС): кількість пацієнтів з подією	92 (5,5)	62 (3,7)	0,67 (0,48, 0,92) р < 0,014**

A: доксорубіцин; C: циклофосфамід; P: паклітаксел; H: трастузумаб

* При медіані тривалості спостереження 1,8 року для пацієнтів у групі АС→Р та 2,0 року для пацієнтів у групі АС→РН 

** р-значення для ОС не перетинало попередньо визначену статистичну межу для порівняння АС→РН з АС→Р

Для первинної кінцевої точки, DFS, додавання трастузумабу до хіміотерапії паклітакселом призвело до зниження ризику рецидиву захворювання на 52 %. Співвідношення ризиків трансформується в абсолютну перевагу, що виражається в оцінці 3-річної безрецидивної виживаності на 11,8 відсоткових пунктів (87,2 % проти 75,4 %) на користь групи АС→РН (трастузумаб). 

На момент оновлення даних з безпеки після медіани спостереження 3,5-3,8 років аналіз DFS підтверджує величину користі, показану в остаточному аналізі DFS. Незважаючи на перехресний перехід на трастузумаб у контрольній групі, додавання трастузумабу до хіміотерапії паклітакселом призвело до зниження ризику рецидиву захворювання на 52 %. Додавання трастузумабу до хіміотерапії паклітакселом також призвело до зниження ризику смерті на 37 %. 

Заздалегідь запланований остаточний аналіз ОС з об'єднаного аналізу досліджень NSABP B-31 і NCCTG N9831 був проведений, коли сталося 707 смертей (медіана спостереження 8,3 року в групі АС→РН). Лікування АС→РН призвело до статистично значущого поліпшення ОС порівняно з АСР (стратифіковане ВР = 0,64; 95 % ДІ [0,55, 0,74]; log-rank p-значення < 0,0001). Через 8 років виживаність оцінювалася на рівні 86,9 % в групі АС→РН і 79,4 % в групі АС→Р, абсолютна користь становила 7,4 % (95 % ДІ 4,9 %, 10,0 %). 

Остаточні результати загальної виживаності за результатами спільного аналізу досліджень NSABP В-31 та NCCTG N9831 наведені в таблиці 8 нижче:

Таблиця 8 Підсумковий аналіз загальної виживаності за результатами об'єднаного аналізу досліджень NSABP B-31 та NCCTG N9831

Параметри	АС→Р (N=2032)	АС→РH (N=2031)	р-значення в порівнянні з АС→Р	Відношення ризиків в порівнянні з АС→Р (95 % ДІ)
Смерть (подія ОС): Кількість пацієнтів з подією (%)	418 (20,6%)	289 (14,2%)	< 0,0001	0,64 (0,55, 0,74)

A: доксорубіцин; C: циклофосфамід; P: паклітаксел; H: трастузумаб

Аналіз DFS також був проведений при остаточному аналізі ОС з об'єднаного аналізу досліджень NSABP B-31 та NCCTG N9831. Оновлені результати аналізу DFS (стратифіковане ВР = 0,61; 95 % ДІ [0,54, 0,69]) показали аналогічну перевагу DFS порівняно з остаточним первинним аналізом DFS, незважаючи на те, що 24,8 % пацієнтів у групі АС→Р перейшли на прийом трастузумабу. Протягом 8 років виживаність без прогресування захворювання оцінювалася в 77,2 % (95 % ДІ: 75,4, 79,1) в групі АС→РН, що становило абсолютну перевагу 11,8 % порівняно з групою АС→Р. 

У дослідженні BCIRG 006 трастузумаб застосовували або в комбінації з доцетакселом, після хіміотерапії АС (AC→ DH), або в комбінації з доцетакселом і карбоплатином (DCarbH). 

Доцетаксел вводили наступним чином: 

• внутрішньовенно доцетаксел 100 мг/м² у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 1 години, вводили кожні 3 тижні протягом 4 циклів (2 день першого циклу доцетакселу, потім 1 день кожного наступного циклу). 

або 

• доцетаксел внутрішньовенно - 75 мг/м² у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 1 години, що вводиться кожні 3 тижні протягом 6 циклів (2-й день 1-го циклу, потім 1-й день кожного наступного циклу). 

Після чого застосовували 

• карбоплатин - при цільовій AUC = 6 мг/мл/хв вводили шляхом внутрішньовенної інфузії протягом 30-60 хвилин, що повторювали кожні 3 тижні, загалом шість циклів. 

Трастузумаб вводили щотижня з хіміотерапією та 3 рази на тиждень після неї протягом 52 тижнів. Результати ефективності BCIRG 006 підсумовані в таблицях 9 і 10. Середня тривалість спостереження становила 2,9 року в групі AC→D і 3,0 роки в кожній із груп AC→DH і DCarbH. 

Таблиця 9  Огляд аналізу ефективності BCIRG 006 AC→D порівняно з AC→DH  

Параметр	AC→D (n=1073)	AC→DH (n=1074)	Коефіцієнт ризику проти AC→D (95 % ДІ) р-значення
Виживання без побічниї реакцій Кількість пацієнтів з подією	195	134	0,61 (0,49, 0,77) р  < 0,0001
Віддалений рецидив Кількість пацієнтів з подією	144	95	0,59 (0,46, 0,77) р  < 0,0001
Смерть (подія ОС): Кількість пацієнтів з подією	80	49	0,58 (0,40, 0,83) р = 0,0024

AC→D = доксорубіцин плюс циклофосфамід, потім доцетаксел; AC→DH = доксорубіцин плюс циклофосфамід, потім доцетаксел плюс трастузумаб; ДІ = довірчий інтервал

Таблиця 10 Огляд аналізу ефективності BCIRG 006 АСC→D порівняно з DCarbH

Параметр	AC→D (n=1073)	AC→DH (n=1074)	Коефіцієнт ризику проти AC→D (95 % ДІ) р-значення
Виживання без побічниї реакцій Кількість пацієнтів з подією	195	145	0,67 (0,54, 0,83) р = 0,0003
Віддалений рецидив Кількість пацієнтів з подією	144	103	0,65 (0,50, 0,84) р = 0,0008
Смерть (подія ОС): Кількість пацієнтів з подією	80	56	0,66 (0,47, 0,93) р = 0,0182

AC→D = доксорубіцин плюс циклофосфамід, потім доцетаксел; DCarbH = доцетаксел, карбоплатин і трастузумаб; ДІ = довірчий інтервал

У дослідженні BCIRG 006 для первинної кінцевої точки, DFS, відношення ризиків перетворюється на абсолютну користь, з точки зору 3-річної виживаності без захворювання, яка становить 5,8 відсоткових пунктів (86,7 % проти 80,9 %) на користь групи АС→ DH (трастузумаб) та 4,6 відсоткових пунктів (85,5 % проти 80,9 %) на користь групи DCarbH (трастузумаб) порівняно з .AC→D. 

У дослідженні BCIRG 006 213/1075 пацієнтів у групі DCarbH (TCH), 221/1074 пацієнтів у групі AC→DH (AC→TH) і 217/1073 у групі AC→D (AC→Т) мали Статус продуктивності за Карновським ≤ 90 (80 або 90). У цій підгрупі пацієнтів не було помічено жодної користі щодо безрецидивного виживання (DFS) (співвідношення ризиків = 1,16, 95 % ДІ [0,73, 1,83] для DCarbН (TCH) порівняно 3 АС→D (АС→Т); співвідношення ризиків 0,97, 95 % ДІ [0,60, 1,55] для AC→DH (AC→TH) проти AC→D). 

Крім того, був проведений ретроспективний дослідницький аналіз наборів даних клінічних досліджень спільного аналізу (JA) NSABP B-31/NCCTG N9831* та BCIRG006, які поєднували події DFS та симптоматичні серцеві події та підсумовані в Таблиці 11: 

Таблиця 11. Результати аналітичних аналізів спільного аналізу клінічних досліджень NSABP В-31/NCCTG N9831 та BCIRG006, що поєднують події DFS та симптоматичні серцеві події 

	AC→PH (порівняно з   AC→P) (NSABP B-31 і NCCTG N9831)*	AC→DH (порівняно з AC→D) (BCIRG 006)	DCarbH (порівняно з AC→D) (BCIRG 006)
Первинний аналіз ефективності DFS Коефіцієнт ризику (95 % ДІ) р-значення	0,48 (0,39, 0,59) р  < 0,0001	0,61 (0,49, 0,77) р  < 0,0001	0,67 (0,54, 0,83) р = 0,0003
Аналіз ефективності довгострокового спостереження** DFS Коефіцієнт ризику (95 % ДІ) р-значення	0,61 (0,54, 0,69) р  < 0,0001	0,72 (0,61, 0,85) р  < 0,0001	0,77 (0,65, 0,90) р = 0,0011
Дослідницький аналіз із DFS та симтоматичними серцевими подіями
Довгострокове спостереження**	0,67	0,77	0,77
Коефіцієнт ризику (95 % ДІ)	(0,60, 0,750)	(0,66, 0,90)	(0,66, 0,90)

A: доксорубіцин; C: циклофосфамід; P: паклітаксел; D: доцетаксел; Carb: карбоплатин; H: трастузумаб

ДІ = довірчий інтервал

* На момент остаточного аналізу DFS. Середня тривалість спостереження становить 1,8 року в  AC→P групі та 2,0 роки в AC→PH групі

** Середня тривалість довгострокового спостереження для клінічних досліджень Joint Analysis становила 8,3 року (діапазон: від 0,1 до 12,1) для групи АС→PH і 7,9 року (діапазон: від 0,0 до 12,2) для групи АС→Р; Середня тривалість довгострокового спостереження для дослідження BCIRG 006 становила 10,3 року як у групі AC-D (діапазон: від 0,0 до 12,6), так і в групі DCarbH (діапазон: від 0,0 до 13,1), і становила 10,4 року (діапазон: 0,0 до 12,7) в групі AC→DH

 Ранній рак молочної залози (неоад'ювантно-ад'ювантна терапія) 

Наразі немає результатів, які б порівнювали ефективність трастузумабу, що вводиться з хіміотерапією в ад'ювантній терапії, з ефективністю, отриманою в неоад'ювантній/ад'ювантній терапії. 

Багатоцентрове рандомізоване дослідження МО16432 було розроблене для вивчення клінічної ефективності одночасного застосування трастузумабу з неоад'ювантною хіміотерапією, що включає антрациклін і таксан, з подальшим ад'ювантним введенням трастузумабу, загальною тривалістю лікування до 1 року, в умовах неоад'ювантної терапії. У дослідження набирали пацієнток з вперше діагностованим місцево-поширеним (ІІІ стадія) або запальним РМЗ. Пацієнти з HER2+ пухлинами були рандомізовані для отримання неоад'ювантної хіміотерапії одночасно з неоад'ювантним трастузумабом або тільки неоад'ювантної хіміотерапії. 

У дослідженні МО16432 трастузумаб (навантажувальна доза 8 мг/кг з наступною підтримуючою дозою 6 мг/кг кожні 3 тижні) застосовували одночасно з 10 циклами неоад'ювантної хіміотерапії, 

Як зазначено нижче: 

• Доксорубіцин 60 мг/м² і паклітаксел 150 мг/м², вводять 3 тижні протягом 3 циклів, 

після чого 

• паклітаксел 175 мг/м² 3 рази на тиждень протягом 4 циклів, 

після чого 

• СМЕ на 1 і 8 день кожні 4 тижні протягом 3 циклів 

після чого після операції 

• додаткові цикли ад'ювантного лікування трастузумабом (до завершення 1 року лікування) 

Результати ефективності дослідження МО16432 підсумовані в таблиці 12. Середня тривалість спостереження в групі трастузумабу становила 3,8 року. 

Таблиця 12 Результати ефективності за МО16432 

Параметр	Хіміотерапія + Трастузумаб (n = 115)	Тільки хіміотерапія (n = 116)
Виживання без побічних реакцій Кількість пацієнтів з подією	46	59	Коефіцієнт ризику (95 % ДІ) 0,65 (0,44, 0,96) р = 0,0275
Загальна патологічна повна відповідь* (95 % ДІ)	40 % (31,0, 49,6)	20,7 % (13,7, 29,2)	р = 0,0014
Загальна виживаність Кількість пацієнтів з подією	22	33	Коефіцієнт ризику (95 % ДІ) 0,59 (0,35, 1,02) р = 0,0555

* визначається як відсутність будь-якого інвазивного раку як у молочній залозі, так і в пахвових вузлах 

Абсолютну перевагу в 13 відсоткових пунктів на користь групи трастузумабу було оцінено з точки зору 3-річної безрецидивної виживаності (65 % проти 52 %).

Метастатичний рак шлунка 

Трастузумаб досліджували в одному рандомізованому відкритому дослідженні ІІI фази ToGA (ВО18255) у поєднанні з хіміотерапією порівняно з хіміотерапією окремо. 

Хіміотерапія проводилася наступним чином: 

• капецитабін - 1000 мг/м² перорально двічі на день протягом 14 днів кожні 3 тижні протягом 6 циклів (з вечора 1-го дня до ранку 15-го дня кожного циклу) 

або 

• внутрішньовенне введення 5-фторурацилу - 800 мг/м²/день у вигляді безперервної внутрішньовенної інфузії протягом 5 днів кожні 3 тижні протягом 6 циклів (з 1 по 5 день кожного циклу) 

Будь-яке з яких вводили з: 

• цисплатином – 80 мг/м² кожні 3 тижні протягом 6 циклів у 1-й день кожного циклу. 

Результати ефективності дослідження ВО18225 підсумовані в таблиці 13: 

Таблиця 13 Результати ефективності за ВО18225 

Параметр	FP N = 290	FP + H N = 294	HR (95 % ДІ)	р-значення
Загальна виживаність, медіана місяців	11,1	13,8	0,74 (0,60 - 0,91)	0,0046
Виживання без прогресування, медіана місяців	5,5	6,7	0,71 (0,59 - 0,85)	0,0002
Час до прогресування хвороби, Медіана місяців	5,6	7,1	0,70 (0,58 - 0,85)	0,0003
Загальна частота відповідей, %	34,5 %	47,3 %	1,70a (1.22, 2.38)	0,0017
Тривалість відповіді, Медіана місяців	4,8	6,9	0,54 (0,40 - 0,73)	< 0,0001

FP + H: фторпіримідин/цисплатин + трастузумаб

ФП: фторпіримідин/цисплатин

a Співвідношення коефіцієнтів

Для участі в дослідженні були набрані пацієнти, які раніше не отримували лікування НER2- позитивної неоперабельної локально поширеної або рецидивуючої та/або метастатичної аденокарциноми шлунка чи шлунково-стравохідного переходу, що не піддається лікувальній терапії. Первинною кінцевою точкою було загальне виживання, яке визначалося як час від дати рандомізації до дати смерті з будь-якої причини. На момент аналізу загалом померли 349 рандомізованих пацієнтів: 182 пацієнти (62,8 %) у контрольній групі та 167 пацієнтів (56,8 %) у групі лікування. Більшість смертей були спричинені подіями, пов'язаними з основним раком. 

Отримані аналізи підгруп показують, що позитивні ефекти лікування обмежені націлюванням на пухлини з вищим рівнем білка HER2 (ІНС 2+/FISH+ або ІНС 3+). Середня загальна виживаність у групі з високою експресією HER2 становила 11,8 місяців проти 16 місяців, HR 0,65 (95 % ДІ 0,51 - 0,83), а середня виживаність без прогресування становила 5,5 місяців проти 7,6 місяців, HR 0,64 (95 % СІ 0,51 - 0,79). для FP проти FP + H відповідно. Для загальної виживаності HR становив 0,75 (95 % ДІ 0,51 - 1,11) у групі ІНС 2+/FISH+ і HR становив 0,58 (95% ДІ 0,41 - 0,81) у групі ІНС 3+/FISH+. 

У дослідницькому аналізі підгруп, проведеному в дослідженні TOGA (BO18255), не було очевидної користі щодо загальної виживаності при додаванні трастузумабу у пацієнтів із ECOG PS 2 на початку [HR 0,96 (95 % ДІ 0,51-1,79)], не піддається вимірюванню [HR 1,78 (95 % ДІ 0,87 - 3,66)] і місцево поширене захворювання [HR 1,20 (95 % ДІ 0,29 - 4,97)]. 

Діти 

Європейське агентство з лікарських засобів відмовилося від зобов'язання подавати результати досліджень референтного лікарського засобу, що містить трастузумаб, у всіх підгрупах дитячої популяції раку молочної залози та шлунку (див. розділ «Спосіб застосування та дози» щодо використання у дітей). 

Фармакокінетичні властивості 

Фармакокінетику трастузумабу оцінювали в аналізі популяційної фармакокінетичної моделі з використанням об'єднаних даних від 1582 суб'єктів, включаючи пацієнтів з HER2-позитивним метастатичним раком молочної залози, раннім раком молочної залози, поширеним раком шлунка або іншими типами пухлин, а також здорових добровольців у 18 дослідженнях фази I, II та III, які отримували трастузумаб внутрішньовенно. Двокомпартментна модель із паралельним лінійним і нелінійним виведенням із центрального компартменту описувала профіль концентрації трастузумабу в залежності від часу. Завдяки нелінійному виведенню загальний кліренс зростав із зменшенням концентрації. Таким чином, неможливо визначити постійне значення періоду напіввиведення трастузумабу. Т_1/2 зменшується зі зменшенням концентрації в межах інтервалу дозування (див. таблицю 16). 

Пацієнти з метастатичним раком молочної залози і раннім раком молочної залози мали подібні фармакокінетичні параметри (наприклад, кліренс (CL), об'єм центрального компартменту (Vc)) та прогнозовану популяційну експозицію в рівноважному стані (C_min, С_mах та AUC). Лінійний кліренс становив 0,136 л/добу для метастатичного раку молочної залози, 0,112 л/добу для раннього раку молочної залози та 0,176 л/добу для поширеного раку шлунка. Значення нелінійного параметра елімінації становили 8,81 мг/добу для максимальної швидкості елімінації (V_max) і 8,92 мкг/мл для константи Міхаеліса-Ментена (Km) для пацієнтів з метастатичним раком молочної залози, раннім раком молочної залози, поширеним раком шлунка. Об'єм центрального відсіку становив 2,62 л для пацієнтів із метастатичним раком молочної залози і раннім раком молочної залози та 3,63 л для пацієнтів із поширеним раком шлунка. У кінцевій популяційній фармакокінетичній моделі, крім первинного типу пухлини, маса тіла, аспартатамінотрансфераза та альбумін у сироватці крові були визначені як статистично значущі коваріати, що впливають на експозицію трастузумабу. Однак величина впливу цих коваріатів на експозицію трастузумабу свідчить про те, що ці коваріати навряд чи матимуть клінічно значущий вплив на концентрації трастузумабу. 

Прогнозовані значення фармакокінетичної експозиції для населення (медіана з 5-95 перцентилями) і значення параметрів фармакокінетики при клінічно значущих концентраціях (С_mах і C_min) для пацієнтів з метастатичним раком молочної залози, раннім раком молочної залози, поширеним раком шлунка, які отримували лікування за затвердженими режимами дозування кожен тиждень і кожні 3 тижні, наведено в таблиці 14 (цикл 1), таблиці 15 (стаціонарний стан) і таблиці 16 (параметри фармакокінетики). 

Таблиця 14. Популяційні прогнозовані значення фармакокінетики експозиції циклу 1 (медіана з 5-го до 95-го процентилів) схеми внутрішньовенного введення трастузумабу у пацієнтів з метастатичним раком молочної залози, раннім раком молочної залози, поширеним раком шлунку

Режим	Первинний тип пухлини	N	Cmin (мкг/мл)	Cmax (мкг/мл)	AUC 0-21 днів (мкг.день/мл)
8 мг/кг + 6 мг/кг кожні 3 тижні	метастатичний рак молочної залози	805	28,7 (2,9 - 46,3)	182 (134 - 280)	1376 (728 - 1998)
	ранній рак молочної залози	390	30,9 (18,7 - 45,5)	176 (127 - 227)	1390 (1039 - 1895)
	поширений рак шлунку	274	23,1 (6,1 - 50,3)	132 (84,2 - 225)	1109 (588 - 1938)
4 мг/кг + 2 мг/кг кожен тиждень	метастатисний рак молочної залози	805	37,4 (8,7 - 58,9)	76,5 (49,4 - 114)	1073 (597 - 1584)
	ранній рак молочної залози	390	38,9 (25,3 - 58,8)	76,0 (54,7 - 104)	1074 (783 - 1502)

Таблиця 15 Прогнозовані значення ФК експозиції для популяції в стаціонарному стані (медіана з 5- го до 95-го перцентилів) для схем внутрішньовенного введення трастузумабу у пацієнтів з метастатичним раком молочної залози, раннім раком молочної залози, поширеним раком шлунку 

Режим	Первинний тип пухлини	N	Cmin.ss* (мкг/мл)	Cmax.ss** (мкг/мл)	AUC ss. 0-21 днів (мкг.день/мл)	Час до стабільного стану*** (тижні)
8 мг/кг + 6 мг/кг кожні 3 тижні	метостатичний рак молочної залози	805	44,2 (1,8 - 85,4)	179 (123 - 266)	1736 (618 - 2756)	12
	ранній рак молочної залози	390	53,8 (28,7 - 85,8)	184 (134 - 247)	1927 (1332 - 2771)	15
	поширений рак шлунку	274	32,9 (6,1 - 88,9)	131 (72,5 - 251)	1338 (557 - 2875)	9
4 мг/кг + 2 мг/кг кожень тиждень	метастатичний рак молочної залози	805	63,1 (11,7 - 107)	107 (54,2 - 164)	1710 (581 - 2715)	12
	ранній рак молочної залози	390	72,6 (46 - 109)	115 (82,6 - 160)	1893 (1309 - 2734)	14

*C_min.ss  - C_min у стабільному стані

**C_max.ss = C_max  у стабільному стані

***час до 90 % стабільного стану

Таблиця 16 Прогнозовані популяційні значення фармакокінетичних параметрів у рівноважному стані для схем внутрішньовенного введення трастузумабу у пацієнтів з метастатичним раком молочної залози, раннім раком молочної залози, поширеним раком шлунку 

Режим	Первинний тип пухлини	N	Загальний діапазон CL від Сmax.ss до Cmin.ss (л/день)	Cmax.ss (мкг/мл)
8 мг/кг + 6 мг/кг кожні 3 тижні	метастатичний рак молочної залози	805	0,183 - 0,302	15,1 - 23,3
	ранній рак молочної залози	390	0,158 - 0,253	17,5 - 26,6
	поширений рак шлунка	274	0,213 - 0,259	12,6 - 20,6
4 мг/кг + 2 мг/кг кожен тиждень	метастатичний рак молочної залози	805	0,213 - 0,259	17,2 - 20,4
	ранній рак молочної залози	390	0,184 - 0,221	19,7 - 23,2

 Виведення трастузумабу 

Період виведення трастузумабу оцінювали після внутрішньовенного введення кожні 1 або 3 тижні за допомогою популяційної ФК моделі. Результати цього моделювання вказують на те, що принаймні 95 % пацієнтів досягнуть концентрації < 1 мкг/мл (приблизно 3 % популяції прогнозували C_min,ss або приблизно 97 % виведення) до 7 місяців. 

Викид циркулюючих HER2-ECD 

Дослідницький аналіз коваріатів з інформацією лише для підгрупи пацієнтів припустив, що пацієнти з вищим рівнем викиду HER2-ECD мали швидший нелінійний кліренс (нижчий Km) (Р < 0,001). Існувала кореляція між виділеним антигеном і рівнями SGOT/AST; частково вплив виділеного антигену на кліренс можна пояснити рівнями SGOT/AST. 

Початкові рівні виділення HER2-ECD, що спостерігалися у пацієнтів з метастатичним раком шлунка, були порівнянними з такими у пацієнтів з метастатичним раком молочної залози, раннім раком молочної залози, і не спостерігалося явного впливу на кліренс трастузумабу. 

Доклінічні дані з безпеки 

У дослідженнях тривалістю до 6 місяців не було доказів гострої або багаторазової токсичності, пов'язаної з багаторазовим прийомом препарату, або репродуктивної токсичності в дослідженнях тератології, жіночої фертильності або пізніх гестаційних токсичних ефектів/переміщення плаценти. Трастузумаб не генотоксичний. 

Жодних довгострокових досліджень на тваринах для встановлення канцерогенного потенціалу трастузумабу чи його впливу на фертильність у самців не проводилось.  

Метастатичний рак молочної залози 

Препарат Огіврі показаний для лікування дорослих пацієнтів з HER2-позитивним метастатичним раком молочної залози (МРМЗ): 

• як монотерапія для пацієнтів, яким застосовували як мінімум дві схеми хіміотерапії з приводу метастатичної стадії захворювання. Попередня хіміотерапія повинна включати щонайменше антрациклін і таксан, за винятком випадків, коли пацієнти не мають протипоказань до цих препаратів. Пацієнти з позитивними гормональними рецепторами також повинні мати невдалу гормональну терапію, за винятком випадків, коли пацієнти не мають протипоказань до цих методів лікування. 
• у комбінації з паклітакселом для пацієнтів, які не отримували хіміотерапії метастатичної стадії хвороби і для яких не підходить антрациклін; 
• у комбінації з доцетакселом для пацієнтів, які не отримували хіміотерапії метастатичної стадії хвороби і для яких не підходить антрациклін; 
• у комбінації з інгібітором ароматази для пацієнток у постменопаузі з гормональним рецептор- позитивним раком молочної залози, які не отримували хіміотерапії з приводу метастатичної стадії захворювання. 

Ранній рак молочної залози 

Огіврі показаний для лікування дорослих пацієнтів з HER2-позитивним раннім раком молочної залози (РМЗ): 

• після хірургічного втручання, хіміотерапії (неоад'ювантної або ад'ювантної) та променевої терапії (за необхідності) (див. розділ «Фармакологічні властивості») 
• після проведення ад'ювантної хіміотерапії доксорубіцином і циклофосфамідом в комбінації з паклітакселом або доцетакселом; 
• у комбінації з ад'ювантною хіміотерапією доцетакселом і карбоплатином; 
• у комбінації із неоад'ювантною хіміотерапією із подальшим застосуванням препарату Огіврі як ад'ювантної терапії для лікування місцевопоширеного (в тому числі запального) раку молочної залози або пухлин, діаметр яких > 2 см (див. розділи «Особливості щодо застосування» і «Фармакологічні властивості»). 

Огіврі слід застосовувати лише пацієнтам із метастатичним або раком молочної залози на ранніх стадіях, чиї пухлини мають надекспресію HER2 або ампліфікацію гена HER2, як визначено за допомогою точного та перевіреного аналізу (див. розділи «Особливості щодо застосування» та «Фармакологічні властивості»). 

Метастатичний рак шлунку 

Препарат Огіврі у комбінації з капецитабіном чи внутрішньовенним 5-фторурацилом і цисплатином показаний для лікування пацієнтів з HER2-позитивною метастатичною аденокарциномою шлунка чи гастроезофагеального переходу, які раніше не отримували хіміотерапію з приводу метастатичного захворювання. 

Препарат Огіврі слід застосовувати лише пацієнтам з метастатичним раком шлунка, у пухлинах яких спостерігається гіперекспресія HER2, що визначається за показником ІНС2+ та підтверджуючим результатом SISH чи FISH, або результатом ІНС 3+. Слід використовувати точні та валідовані методи дослідження (див. розділи «Особливості щодо застосування» та «Фармакологічні властивості»). 

• Підвищена чутливість до діючої речовини, мишачих білків або до будь-якої з допоміжних речовин, перелічених у розділі «Склад».
• Виражена задишка в стані спокою внаслідок ускладнень пізніх злоякісних новоутворень або при потребі в додатковій кисневій терапії. 

Дослідження взаємодії не проводились. Клінічно значущої взаємодії між трастузумабом і супутніми лікарськими засобами, які використовувалися в клінічних дослідженнях, не спостерігалося. 

Вплив трастузумабу на фармакокінетику інших протипухлинних засобів 

Фармакокінетичні дані, отримані в клінічних дослідженнях ВО15935 та М77004 за участю пацієнтів жіночої статі з HER2-позитивним метастатичним раком молочної залози, продемонстрували, що вплив паклітакселу та доксорубіцину (та їхніх основних метаболітів 6-α-гідроксил-паклітакселу, РОН, та доксорубіцинолу, DOL) не змінювався за наявності трастузумабу (при навантажувальній дозі 8 мг/кг або 4 мг/кг внутрішньовенно з подальшим застосуванням внутрішньовенно 6 мг/кг 1 раз на 3 тижні або 2 мг/кг 1 раз на тиждень відповідно). 

Однак трастузумаб може підвищити загальний вплив одного з метаболітів доксорубіцину (7- деоксил-13-дигідро-доксорубіцинон, D7D). Біоактивність D7D та клінічний вплив підвищеного рівня цього метаболіту невідомі. 

Дані, отримані в непорівняльному дослідженні JР 16003 з оцінки впливу трастузумабу (при навантажувальній дозі 4 мг/кг внутрішньовенно з подальшим застосуванням 2 мг/кг внутрішньовенно раз на тиждень) та доцетакселу (60 мг/м² внутрішньовенно) за участю жінок з Японії з HER2-позитивним метастатичним раком молочної залози, свідчили про те, що супутнє застосування трастузумабу не мало впливу на фармакокінетику однократної дози доцетакселу. Дослідження JP19959 було піддослідженням в рамках дослідження ВО18255 (ToGA), яке проводилося за участю пацієнтів із Японії чоловічої та жіночої статі з розповсюдженим раком шлунку для вивчення фармакокінетики капецитабіну та цисплатину при застосуванні разом із трастузумабом або без нього. Результати піддослідження свідчать про те, що експозиція біологічно активних метаболітів (наприклад 5-FU) капецитабіну не змінювалася при супутньому застосуванні цисплатину або цисплатину у комбінації з трастузумабом. Однак при застосуванні у комбінації з трастузумабом було відзначено вищі концентрації капецитабіну та більш тривалий період його напіввиведення. Фармакокінетика цисплатину не змінювалася при супутньому застосуванні капецитабіну або капецитабіну із трастузумабом. 

Фармакокінетичні дані дослідження H4613g/GO01305 у пацієнтів з метастатичним або місцево поширеним неоперабельним HER2-позитивним раком свідчать про те, що трастузумаб не впливає на ФК карбоплатину. 

Вплив протипухлинних засобів на фармакокінетику трастузумабу 

При порівнянні моделювання концентрацій трастузумабу в сироватці крові після мототерапії трастузумабом (навантажувальна доза 4 мг/кг з подальшим застосуванням 2 мг/кг внутрішньовенно раз на тиждень) та концентрацій у сироватці крові, які спостерігалися в жінок із Японії з HER2- позитивним метастатичним раком молочної залози (дослідження JP16003), жодного доказу впливу супутнього застосування доцетакселу на фармакокінетику трастузумабу виявлено не було. 

Порівняння ФК результатів, отриманих у двох дослідженнях фази II (ВО15935 та М77044) та одному дослідженні фази ІІІ (H0648g), в яких пацієнти отримували лікування одночасно трастузумабом і паклітакселом, а також у двох дослідженнях фази II, в якому трастузумаб застосовували як мототерапію (WO16229 та МО16982), за участю жінок з HER2-позитивним метастатичним раком молочної залози, вказує на те, що окремі та середні значення концентрацій трастузумабу у сироватці крові варіювали у межах одного й того самого дослідження та в різних дослідженнях, проте явного впливу супутнього застосування паклітакселу на фармакокінетику трастузумабу не було. Порівняння даних про фармакокінетику трастузумабу в дослідженні М77004, у якому жінки з HER2-позитивним метастатичним раком молочної залози отримували одночасне лікування трастузумабом, паклітакселом і доксорубіцином, з даними про фармакокінетику трастузумабу в дослідженнях, де трастузумаб застосовувався як монотерапія (H0649g) або в комбінації з антрацикліном плюс циклофосфамідом або паклітакселом (Дослідження Н0648g) показало відсутність впливу доксорубіцину та паклітакселу на фармакокінетику трастузумабу. 

Фармакокінетичні дані дослідження H4613g/GO01305 свідчать про те, що карбоплатин не впливає на фармакокінетику трастузумабу. 

Супутнє застосування анастрозолу не впливало на фармакокінетику трастузумабу. 

Простежуваність 

З метою покращення відстеження біологічних лікарських засобів слід чітко фіксувати назву та номер серії введеного препарату. 

Тестування на HER2 необхідно проводити в спеціалізованій лабораторії, яка може забезпечити адекватну валідацію процедур тестування (див. розділ «Фармакологічні властивості»). 

Наразі немає даних клінічних досліджень щодо повторного лікування пацієнтів, які раніше отримували трастузумаб в якості ад'ювантної терапії. 

Серцева дисфункція 

Загальні міркування 

Пацієнти, які отримують лікування трастузумабом, мають підвищений ризик розвитку серцевої недостатності (клас ІІ-ІV за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації [NYHA]) або безсимптомної серцевої дисфункції. Ці явища спостерігалися у пацієнтів, які отримували терапію трастузумабом окремо або в комбінації з паклітакселом або доцетакселом, особливо після хіміотерапії, що містить антрациклін (доксорубіцин або епірубіцин). Вони можуть бути від помірних до тяжких і асоціюватися з летальним наслідком (див. розділ «Побічні реакції»). Крім того, слід дотримуватися обережності при лікуванні пацієнтів з підвищеним серцевим ризиком, наприклад, з артеріальною гіпертензією, документально підтвердженою ішемічною хворобою серця, СН, ФВЛШ < 55 %, літнього віку. 

Усім кандидатам на лікування трастузумабом, особливо тим, хто раніше отримував антрацикліни та циклофосфаміди (АЦ), слід пройти базове кардіологічне обстеження, що включає збір анамнезу та фізикальне обстеження, електрокардіограму (ЕКГ), ехокардіограму та/або мультиспіральне сканування (МСГ) або магнітно-резонансну томографію. Моніторинг може допомогти виявити пацієнтів, у яких розвивається серцева дисфункція. Кардіологічні дослідження, як і на початковому етапі, слід повторювати кожні 3 місяці під час лікування та кожні 6 місяців після припинення лікування до 24 місяців від останнього введення трастузумабу. Перед прийняттям рішення про лікування трастузумабом слід провести ретельну оцінку співвідношення ризик/користь. 

За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу всіх наявних даних (див. розділ «Фармакологічні властивості»), трастузумаб може зберігатися в кровообігу до 7 місяців після припинення лікування препаратом Огіврі (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Пацієнти, які отримують антрацикліни після відміни трастузумабу, можуть мати підвищений ризик розвитку серцевої дисфункції. Якщо це можливо, лікарям слід уникати терапії антрациклінами протягом 7 місяців після відміни трастузумабу. У разі застосування антрациклінів слід ретельно контролювати серцеву функцію пацієнта. 

Формальне кардіологічне обстеження слід проводити пацієнтам, у яких є проблеми з серцево- судинною системою після базового скринінгу. У всіх пацієнтів слід контролювати серцеву функцію під час лікування (наприклад, кожні 12 тижнів). Моніторинг може допомогти виявити пацієнтів, у яких розвивається серцева дисфункція. Пацієнтам, у яких розвивається безсимптомна серцева дисфункція, може бути корисним більш частий моніторинг (наприклад, кожні 6 - 8 тижнів). Якщо у пацієнтів продовжує знижуватися функція лівого шлуночка, але залишається безсимптомною, лікар повинен розглянути питання про припинення терапії, якщо не спостерігається клінічної користі від терапії трастузумабом. 

Безпека продовження або поновлення лікування трастузумабом у пацієнтів із серцевою дисфункцією проспективно не вивчалася. Якщо фракція викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) у відсотках падає на ≥ 10 пунктів від початкового значення або знижується до менше 50 %, лікування слід призупинити та провести повторну оцінку ФВЛШ протягом приблизно 3 тижнів. Якщо ФВЛШ не покращилася, або вона ще більше знизилася, або якщо розвинулась клінічно значуща серцева недостатність, слід наполегливо розглянути можливість припинення застосування трастузумабу, за винятком випадків, коли користь для окремого пацієнта переважає ризики. Усіх таких пацієнтів слід скеровувати на обстеження до кардіолога та подальше спостереження. 

Якщо під час терапії трастузумабом розвивається симптоматична серцева недостатність, її слід лікувати стандартними лікарськими засобами для лікування ХСН. У більшості пацієнтів, у яких розвинулася ХСН або безсимптомна серцева дисфункція в основних дослідженнях, стан покращився при застосуванні стандартного лікування ХСН, що складається з інгібітора ангіотензин перетворювального ферменту (АПФ) або блокатора рецепторів ангіотензину (БРА) та бета-блокатора. Більшість пацієнтів із серцевими симптомами та доказами клінічної користі від лікування трастузумабом продовжували терапію без додаткових клінічних серцевих подій. 

Метастатичний рак молочної залози 

Трастузумаб і антрацикліни не слід призначати одночасно в комбінації при метастатичному раку молочної залози. 

Пацієнти з метастатичним раком молочної залози, які раніше отримували антрацикліни, також піддаються ризику розвитку серцевої дисфункції при лікуванні трастузумабом, хоча цей ризик нижчий, ніж при одночасному застосуванні трастузумабу та антрациклінів. 

Ранній рак молочної залози 

Для пацієнтів з раннім раком молочної залози слід повторювати оцінку серцевої діяльності, проведену на початку лікування, кожні 3 місяці під час лікування та кожні 6 місяців після припинення лікування до 24 місяців після останнього введення трастузумабу. Пацієнтам, які отримують хіміотерапію, що містить антрацикліни, рекомендується подальший моніторинг, який слід проводити щороку протягом 5 років після останнього введення трастузумабу або довше, якщо спостерігається постійне зниження ФВЛШ. 

Пацієнти з інфарктом міокарда (ІМ) в анамнезі, стенокардією, що потребує медикаментозного лікування, ХСН в анамнезі або наявною ХСН (II - IV клас за NYHA), ФВЛШ < 55 %, інша кардіоміопатія, серцева аритмія, що потребує лікування, клінічно значущі захворювання клапанів серця, погано контрольована гіпертензія (гіпертензія, що контролюється стандартним медикаментозним лікуванням) та гемодинамічно ефективний перикардіальний випіт були виключені з ад'ювантних та неоад'ювантних ключових досліджень ЕВС з трастузумабом, і тому лікування не може бути рекомендоване таким пацієнтам.

Ад'ювантна терапія 

Трастузумаб та антрацикліни не слід призначати одночасно в комбінації в якості допоміжного лікування. 

У пацієнтів з раннім раком молочної залози спостерігалося збільшення частоти симптоматичних і безсимптомних серцевих подій, коли трастузумаб застосовували після хіміотерапії, що містить антрацикліни, порівняно із застосуванням неантрациклінової схеми доцетакселу та карбоплатину та було більш вираженим, коли трастузумаб застосовували одночасно з таксанами. ніж при введенні послідовно з таксанами. Незалежно від використовуваного режиму, більшість симптоматичних серцевих подій виникали протягом перших 18 місяців. В одному з 3 основних досліджень, проведених у середньому тривалістю 5,5 років (ВCIRG006), спостерігалося безперервне збільшення кумулятивної частоти симптоматичних серцевих подій або подій із ФВЛШ у пацієнтів, яким застосовували трастузумаб одночасно з таксаном після антрацикліну до 2,37 % порівняно з приблизно 1 % у двох групах порівняння (антрациклін плюс циклофосфамід, потім таксан і таксан, карбоплатин і трастузумаб). 

Фактори ризику серцевої події, виявлені в чотирьох великих ад'ювантних дослідженнях, включали похилий вік (> 50 років), низьку ФВЛШ (< 55 %) на початку, до або після початку лікування паклітакселом, зниження ФВЛШ на 10-15 пунктів, а також попереднє або одночасне застосування антигіпертензивних лікарських засобів. 

У пацієнтів, які отримували трастузумаб після завершення ад'ювантної хіміотерапії, ризик серцевої дисфункції був пов'язаний із вищою кумулятивною дозою антрацикліну, яку вводили перед початком лікування трастузумабом, і індексом маси тіла (ІМТ) > 25 кг/м². 

Неоад'ювантно-ад'ювантна терапія 

У пацієнтів із раннім раком молочної залози, які підходять для неоад'ювантно-ад'ювантної терапії, трастузумаб слід застосовувати одночасно з антрациклінами лише у пацієнтів, які раніше не проходили хіміотерапію, і лише з низькими дозами антрациклінів, тобто максимальні кумулятивні дози доксорубіцину 180 мг/м² або епірубіцину 360 мг/м². 

Якщо пацієнти одночасно отримували повний курс низьких доз антрациклінів і трастузумабу в рамках неоад'ювантної терапії, додаткову цитотоксичну хіміотерапію після операції не призначати. В інших ситуаціях рішення про необхідність додаткової цитотоксичної хіміотерапії визначається на основі індивідуальних факторів. 

Досвід одночасного застосування трастузумабу з низькими дозами антрацикліну наразі обмежений дослідженням МО16432. 

У ключовому дослідженні МО16432 трастузумаб вводили одночасно з неоад'ювантною хіміотерапією, що включала три цикли доксорубіцину (кумулятивна доза 180 мг/м²). 

Частота симптоматичної серцевої дисфункції становила 1,7 % у групі трастузумабу. 

Клінічний досвід застосування препарату пацієнтам віком від 65 років обмежений. 

Реакції, пов'язані з інфузією та гіперчутливість 

Повідомлялося про серйозні реакції, пов'язані з інфузією, при інфузії трастузумабу, включаючи задишку, артеріальну гіпотензію, свистяче дихання, гіпертензію, бронхоспазм, суправентрикулярну тахіаритмію, зниження насичення киснем, анафілаксію, респіраторний дистрес, кропив'янку та ангіоневротичний набряк (див. розділ «Побічні реакції»). Для зниження ризику виникнення цих явищ можна використовувати премедикацію. Більшість цих подій виникає під час або протягом 2,5 годин після початку першої інфузії. У разі виникнення реакції, пов'язаної з інфузією, інфузію слід припинити або зменшити швидкість інфузії та спостерігати за пацієнтом до зникнення всіх спостережуваних симптомів (див. розділ «Особливості застосування»). Ці симптоми можна лікувати анальгетиками/жарознижувальними засобами, такими як меперидин або парацетамол, або антигістамінними засобами, такими як дифенгідрамін. У більшості пацієнтів спостерігалося зникнення симптомів, і згодом вони отримували подальші інфузії трастузумабу. Серйозні реакції успішно лікували підтримуючою терапією, такою як кисень, бета-агоністи та кортикостероїди. У рідкісних випадках ці реакції пов'язані з клінічним перебігом, що завершується летальним наслідком. Пацієнти, які відчувають задишку в стані спокою внаслідок ускладнень прогресуючої злоякісної пухлини та супутніх захворювань, можуть мати підвищений ризик летальної реакції, пов'язаної з інфузією. Тому таких пацієнтів не слід лікувати трастузумабом (див. розділ «Протипоказання»). 

Також повідомлялося про початкове покращення з подальшим клінічним погіршенням та про уповільнені реакції зі швидким клінічним погіршенням. Летальні випадки траплялися протягом декількох годин і до одного тижня після інфузії. У дуже рідкісних випадках у пацієнтів спостерігалася поява інфузійних симптомів та легеневих симптомів більш ніж через шість годин після початку інфузії трастузумабу. Пацієнтів слід попередити про можливість такого пізнього початку та проінструктувати про необхідність звернутися до лікаря у разі виникнення цих симптомів. 

Реакції з боку легень 

Повідомлялося про тяжкі легеневі явища при застосуванні трастузумабу у постмаркетинговому періоді (див. розділ «Побічні реакції»). Ці явища іноді призводили до летальних наслідків. Крім того, повідомлялося про випадки інтерстиціального захворювання легень, включаючи легеневі інфільтрати, гострий респіраторний дистрес-синдром, пневмонію, пневмоніт, плевральний випіт, респіраторний дистрес, гострий набряк легень та дихальну недостатність. Фактори ризику, пов'язані з інтерстиціальною хворобою легень, включають попередню або супутню терапію іншими протипухлинними препаратами, які, як відомо, асоціюються з нею, такими як таксани, гемцитабін, вінорелбін та променева терапія. Ці явища можуть виникати як частина реакції, пов'язаної з інфузією, або з відстроченим початком. Пацієнти, які відчувають задишку у стані спокою через ускладнення поширеного злоякісного новоутворення та супутні захворювання, можуть мати підвищений ризик розвитку легеневих явищ. Тому таких пацієнтів не слід лікувати трастузумабом (див. розділ «Протипоказання»). Слід дотримуватися обережності щодо пневмоніту, особливо у пацієнтів, які отримують супутнє лікування таксанами. 

Допоміжні речовини 

Вміст сорбіту 

Огіврі 150 мг містить 115,2 мг сорбіту в кожному флаконі.

Огіврі 420 мг містить 322,6 мг сорбіту в кожному флаконі. 

Пацієнтам зі спадковою непереносимістю фруктози (СНФ) не можна призначати цей лікарський засіб без нагальної потреби. 

У кожного пацієнта перед призначенням цього лікарського засобу необхідно зібрати детальну історію щодо симптомів спадкової непереносимості фруктози. 

Натрій 

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на дозу, тобто практично не містить натрію. 

Жінки дітородного віку 

Жінкам дітородного віку слід рекомендувати використовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування трастузумабом і протягом 7 місяців після завершення лікування (див. розділ «Фармакологічні властивості»). 

Вагітність 

Дослідження репродуктивної токсичності проводилися на яванських макаках, яким застосовували дози, що перевищували тижневу підтримувальну дозу трастузумабу для людини 2 мг/кг в/в не більше ніж у 25 разів, і не виявили ознак погіршення фертильності або завдання шкоди дитині в утробі матері. Спостерігалося проникнення трастузумабу через плаценту на ранньому (гестаційний вік - 20-50 днів) та пізньому (гестаційний вік – 120-150 днів) етапі розвитку плода. Невідомо, чи може впливати трастузумаб на фертильність. Оскільки дослідження впливу на репродуктивну функцію на тваринах не завжди можуть спрогнозувати такий вплив у людей, слід уникати застосування трастузумабу під час вагітності, якщо тільки потенційна користь для матері не переважатиме потенційний ризик для плода. 

У післяреєстраційний період у вагітних жінок, які застосовували трастузумаб, були зареєстровані випадки збільшення нирок плода та (або) погіршення функції нирок на фоні олігогідрамніону, при цьому деякі з цих випадків супроводжувалися гіпоплазією легень плода з летальним кінцем. Жінок, які завагітніли, слід попередити про можливе завдання шкоди для плода. Якщо вагітна жінка проходить лікування трастузумабом або завагітніла під час застосування трастузумабу або протягом 7 місяців після застосування останньої дози трастузумабу, бажано, щоб група спеціалістів різних профілів здійснювала ретельний моніторинг стану здоров'я такої жінки. 

Годування груддю 

Дослідження, проведене на мавпах лінії Сynomolgus у дозах, що у 25 разів перевищували щотижневу підтримуючу дозу для людини 2 мг/кг трастузумабу для внутрішньовенного введення з 120 по 150 день вагітності, продемонструвало, що трастузумаб виділяється з молоком у післяпологовому періоді. Вплив трастузумабу внутрішньоутробно та наявність трастузумабу в сироватці крові новонароджених мавп не асоціювалися з будь-яким негативним впливом на їх ріст або розвиток від народження до 1 місяця. Невідомо, чи виділяється трастузумаб у людське молоко. Оскільки людський IgG1 виділяється в молоко людини, а потенційна шкода для немовляти невідома, жінкам не слід годувати груддю під час терапії трастузумабом та протягом 7 місяців після останньої дози. 

Фертильність 

Немає даних про фертильність. 

Огіврі має незначний вплив на здатність керувати автомобілем і працювати з механізмами (див. розділ «Побічні реакції» ). Під час лікування Огіврі можуть виникати запаморочення та сонливість (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнтам, у яких виникають симптоми, пов'язані з інфузією (див. розділ «Особливості щодо застосування»), слід рекомендувати не керувати транспортними засобами та працювати з механізмами, доки симптоми не зникнуть.

Перед початком терапії обов'язковим є тестування на HER2 (див. розділи «Особливості щодо застосування» і «Фармакологічні властивості»). Лікування трастузумабом має розпочинати лише лікар, який має досвід застосування цитотоксичної хіміотерапії (див. розділ «Особливості щодо застосування»), і проводити його має лише медичний працівник.

Препарат Огіврі для внутрішньовенного введення не призначений для підшкірного введення, слід вводити лише шляхом внутрішньовенної інфузії. 

Якщо потрібен альтернативний шлях введення, слід застосовувати інші препарати трастузумабу, що пропонують таку можливість. 

Для запобігання медикаментозним помилкам важливо перевіряти етикетки флаконів, щоб переконатися, що готується і вводиться саме препарат Огіврі (трастузумаб), а не інший препарат, що містить трастузумаб (наприклад, трастузумаб емтанзин або трастузумаб дерукстекан). 

Спосіб застосування 

Метастатичний рак молочної залози 

Тритижнева схема 

Рекомендована початкова навантажувальна доза становить 8 мг/кг маси тіла. Рекомендована підтримуюча доза з тритижневими інтервалами становить 6 мг/кг маси тіла, починаючи через три тижні після навантажувальної дози. 

Щотижнева схема 

Рекомендована початкова навантажувальна доза трастузумабу становить 4 мг/кг маси тіла. Рекомендована щотижнева підтримуюча доза трастузумабу становить 2 мг/кг маси тіла, починаючи через тиждень після навантажувальної дози. 

Застосування в комбінації з паклітакселом або доцетакселом 

У базових дослідженнях (H0648g, M77001) паклітаксел або доцетаксел застосовували на наступний день після першої дози трастузумабу (щодо дози див. Коротку характеристику лікарського засобу (КХЛЗ) для паклітакселу або доцетакселу) і одразу після наступних доз трастузумабу, якщо попередня доза трастузумабу добре переносилася. 

Застосування в комбінації з інгібітором ароматази 

У базовому дослідженні (ВО16216) трастузумаб і анастрозол застосовували з 1-го дня. Не було обмежень щодо відносного часу прийому трастузумабу та анастрозолу під час введення (щодо дози див. Коротку характеристику препарату для анастрозолу або інших інгібіторів ароматази). 

Ранній рак молочної залози 

Тритижнева та щотижнева схема 

Для тритижневої схеми рекомендована початкова навантажувальна доза трастузумабу становить 8 мг/кг маси тіла. Рекомендована підтримуюча доза трастузумабу з тритижневими інтервалами становить 6 мг/кг маси тіла, починаючи з трьох тижнів після навантажувальної дози. Щотижнева схема (початкова навантажувальна доза 4 мг/кг, потім 2 мг/кг щотижня) одночасно з паклітакселом після хіміотерапії доксорубіцином і циклофосфамідом. 

Див. розділ «Фармакологічні властивості» для комбінованого дозування хіміотерапії. 

Метастатичний рак шлунку 

Тритижнева схема 

Рекомендована початкова навантажувальна доза становить 8 мг/кг маси тіла. Рекомендована підтримуюча доза з тритижневими інтервалами становить 6 мг/кг маси тіла, починаючи з трьох тижнів після навантажувальної дози. 

Рак молочної залози та рак шлунку 

Тривалість лікування 

Пацієнтів з метастатичним раком молочної залози або поширеним раком шлунку слід лікувати трастузумабом до прогресування захворювання. 

Пацієнти з раннім раком молочної залози повинні отримувати лікування трастузумабом протягом 1 року або до рецидиву захворювання, залежно від того, що настане раніше; не рекомендується продовжувати лікування раннього раку молочної залози більше 1 року (див. розділ «Фармакологічні властивості»). 

Зниження дози 

Під час клінічних досліджень дозу трастузумабу не знижували. Пацієнти можуть продовжувати терапію протягом періодів оборотної мієлосупресії, спричиненої хіміотерапією, але протягом цього періоду за ними слід ретельно спостерігати щодо ускладнень нейтропенії. Зверніться до Короткої характеристики на лікарський засіб для паклітакселу, доцетакселу або інгібітору ароматази, щоб отримати інформацію щодо зниження дози або подовження інтервалів. 

Якщо фракція викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) у відсотках падає на ≥ 10 пунктів від початкового значення або знижується до менше 50 %, лікування слід призупинити та провести повторну оцінку ФВЛШ протягом приблизно 3 тижнів. Якщо ФВЛШ не покращилася, або вона ще більше знизилася, або якщо розвинулась клінічно значуща серцева недостатність, слід наполегливо розглянути можливість припинення застосування трастузумабу, за винятком випадків, коли користь для окремого пацієнта переважає ризики. Усіх таких пацієнтів слід направити на обстеження до кардіолога та спостерігати за їх станом. 

Пропущені дози 

Якщо пацієнт пропустив дозу трастузумабу на один тиждень або менше, слід якнайшвидше ввести звичайну підтримуючу дозу (щотижнева схема: 2 мг/кг; тритижнева схема: 6 мг/кг). Не чекайте наступного запланованого циклу. Подальші підтримуючі дози слід вводити через 7 днів або 21 день відповідно до тижневої або тритижневої схем. 

Якщо пацієнт пропустив дозу трастузумабу більш ніж на один тиждень, повторну навантажувальну дозу трастузумабу слід ввести протягом приблизно 90 хвилин (щотижнева схема: 4 мг/кг; тритижнева схема: 8 мг/кг) якомога швидше. Подальші підтримуючі дози трастузумабу (щотижнева схема: 2 мг/кг; тритижнева схема 6 мг/кг відповідно) слід вводити через 7 або 21 день відповідно до тижневої або тритижневої схем. 

Особливі групи пацієнтів 

Спеціальних фармакокінетичних досліджень у пацієнтів похилого віку та пацієнтів з порушенням функції нирок або печінки не проводилося. У популяційному фармакокінетичному, аналізі вік і порушення функції нирок не впливають на розподіл трастузумабу. 

Діти 

Немає доцільного застосування трастузумабу в педіатричній популяції. 

Спосіб застосування 

Навантажувальну дозу трастузумабу слід вводити у вигляді 90-хвилинної внутрішньовенної інфузії. Не вводити внутрішньовенно або болюсно. Внутрішньовенне вливання трастузумабу має здійснювати медичний працівник, який готовий лікувати анафілаксію, і має бути доступний набір для екстреної допомоги. Слід спостерігати за пацієнтами щонайменше протягом шести годин після початку першої інфузії та протягом двох годин після початку наступних інфузій щодо таких симптомів, як лихоманка та озноб або інші симптоми, пов'язані з інфузією (див. розділи «Особливості щодо застосування» та «Побічні реакції»). Переривання або уповільнення швидкості інфузії може допомогти контролювати такі симптоми. Інфузію можна відновити, коли симптоми зникнуть. 

Якщо початкова навантажувальна доза добре переносилася, наступні дози можна вводити у вигляді 30-хвилинної інфузії. 

Особливі запобіжні заходи щодо утилізації та іншого поводження 

Слід обережно поводитися з Огіврі під час відновлення. Спричинення надмірного піноутворення під час розчинення або струшування відновленого розчину може призвести до проблем із кількістю Огіврі, яку можна витягти з флакона. 

Огіврі 150 мг порошок для концентрату для розчину для інфузій 

Слід застосовувати відповідну техніку асептики. Кожен флакон Огіврі по 150 мг розчиняють 7,2 мл стерильної води для ін'єкцій (не входить до комплекту). Слід уникати використання інших розчинників для відновлення. Це дає 7,4 мл розчину для одноразового застосування, що містить приблизно 21 мг/мл трастузумабу, з рН приблизно 6,0. Перевищення об'єму на 4 % гарантує, що зазначену дозу 150 мг можна буде витягти з кожного флакона. 

Огіврі 420 мг порошок для концентрату для розчину для інфузій 

Кожен флакон Огіврі по 420 мг розчиняють 20 мл стерильної води для ін'єкцій (не входить до комплекту). Слід уникати використання інших розчинників для відновлення. Це дає 21 мл розчину для одноразового застосування, що містить приблизно 21 мг/мл трастузумабу, з рН приблизно 6,0. Перевищення об'єму на 4,8 % гарантує, що зазначену дозу 420 мг можна буде витягти з кожного флакона. 

Флакон Огіврі		Об'єм стерильної води для ін'єкцій		Кінцева концентрація
Флакон 150 мг	+	7,2 мл	=	21 мг/мл
Флакон 420 мг	+	20 мл	=	21 мг/мл

Інструкція з відновлення 

1. Використовуючи стерильний шприц, повільно введіть відповідний об'єм (як зазначено вище) стерильної води для ін'єкцій у флакон, що містить ліофілізований Огіврі, спрямовуючи струмінь на ліофілізат. 
2. Обережно покрутіть флакон, щоб сприяти відновленню. НЕ ТРУСИТИ! 

Невелике піноутворення продукту після розчинення не є незвичайним. Дайте флакону спокійно постояти приблизно 5 хвилин. Відновлений Огіврі дає прозорий розчин від безбарвного до блідо- жовтого кольору, який не повинен містити видимих часток. 

Визначте необхідний об'єм розчину: 

• на основі навантажувальної дози 4 мг трастузумабу/кг маси тіла або наступної щотижневої дози 2 мг трастузумабу/кг маси тіла: 

• на основі навантажувальної дози 8 мг трастузумабу/кг маси тіла або наступної 3-тижневої дози 6 мг трастузумабу/кг маси тіла: 

Відповідну кількість розчину слід набрати з флакона за допомогою стерильної голки та шприца та додати в інфузійний пакет, що містить 250 мл 9 мг/мл (0,9 %) розчину натрію хлориду для ін'єкцій. Не застосовувати з розчинами, що містять глюкозу (див. розділ «Несумісність»). Пакет слід обережно перевернути, щоб перемішати розчин, щоб уникнути утворення піни. Після приготування розчину його слід негайно ввести. Якщо розчин приготовано в асептичних умовах, його можна зберігати до 90 днів при температурі 2 °С -8 °С і 24 години при температурі не вище 30 °C. 

Перед введенням лікарські засоби для парентерального введення слід візуально перевірити на наявність твердих часток і зміну кольору. 

Огіврі призначений тільки для одноразового використання, оскільки продукт не містить консервантів. 

Несумісності між Огіврі та пакетами з полівінілхлориду, поліетилену або поліпропілену не спостерігалося. 

Будь-який невикористаний лікарський засіб або відходи слід утилізувати відповідно вимог. 

Досвіду передозування у клінічних дослідженнях за участю людини немає. Одноразові дози трастузумабу, що перевищують 10 мг/кг, у клінічних дослідженнях не застосовувалися; підтримуюча доза 10 мг/кг 3 рази на тиждень після навантажувальної дози 8 мг/кг вивчалася у клінічному дослідженні за участю пацієнтів з метастатичним раком шлунка. Дози до цього рівня переносилися добре.

Короткий опис профілю безпеки 

Серед найбільш серйозних та/або поширених побічних реакцій, про які повідомлялося при застосуванні трастузумабу (внутрішньовенних та підшкірних форм), на сьогоднішній день є серцева дисфункція, реакції, пов'язані з інфузією, гематотоксичність (зокрема нейтропенія), інфекції та побічні реакції з боку легень. 

Табличний перелік побічних реакцій 

У цьому розділі використовувалися такі категорії частоти: дуже поширені (≥ 1/10), поширені (≥ 1/100 до < 1/10), непоширені (≥ 1/1000 до < 1/100), рідко поширені (≥ 1/10000 до <1/1000), дуже рідко поширені (< 1/10000), частота невідома (частоту неможливо оцінити за наявними даними). У кожній групі частоти побічні реакції представлені в порядку зменшення серйозності. 

У таблиці 1 наведено побічні реакції, про які повідомлялося у зв'язку із застосуванням трастузумабу для внутрішньовенного введення окремо або в комбінації з хіміотерапією в основних клінічних дослідженнях і в постмаркетинговому періоді. 

Усі включені терміни базуються на найвищому відсотку, який спостерігався в основних клінічних дослідженнях. Крім того, терміни, зазначені в постмаркетингових налаштуваннях, включені в таблицю 1. 

Таблиця 1. Побічні реакції, про які повідомлялося при внутрішньовенній монотерапії трастузумабом або в комбінації з хіміотерапією в основних клінічних дослідженнях (N = 8386) і в постмаркетинговий період

Клас системи органів	Побічна реакція	Частота
Інфекції та інвазії	Інфекція	Дуже поширені
	Назофарингіт	Дуже поширені
	Нейтропенічний сеспсис	Поширені
	Цистит	Поширені
	Грип	Поширені
	Синусит	Поширені
	Синусит	Поширені
	Шкірна інфекція	Поширені
	Риніт	Поширені
	Інфекція верхніх дихальних шляхів	Поширені
	Інфекції сечовивідних шляхів	Поширені
	Фарингіт	Поширені
Новоутворення, доброякісні та злоякісні (в тому числі кісти та поліпи)	Прогресуюче злоякісне новоутворення	Частота невідома
	Прогресуюче новоутворення	Частота невідома
З боку системи крові та лімфатичної системи	Фебрильна нейтропенія	Дуже поширені
	Анемія	Дуже поширені
	Нейтропенія	Дуже поширені
	Кількість лейкоцитів	Дуже поширені
	Тромбоцитопенія	Дуже поширені
	Гіпопротромбінемія	Частота невідома
	Імунна тромбоцитопенія	Частота невідома
З боку імунної системи	Підвищена чутливість	Поширені
	+ Анафілактична реакція	Рідко поширені
	+ Анафілактичний шок	Рідко поширені
З боку обміну речовин та харчування	Зниження ваги/Втрата ваги	Дуже поширені
	Анорексія	Дуже поширені
	Синдром лізису пухлини	Частота невідома
	Гіперкаліємія	Частота невідома
Психічні розлади	Безсоння	Дуже поширені
	Тривога	Поширені
	Депресія	Поширені
З боку нервової системи	1 Тремор	Дуже поширені
	Запаморочення	Дуже поширені
	Головний біль	Дуже поширені
	Парестезії	Дуже поширені
	Дисгевзія	Дуже поширені
	Периферична нейропатія	Поширені
	Гіпертонія	Поширені
	Сонливість	Поширені
З боку органів зору	Кон'юктивіт	Дуже поширені
	Посилене сльозовиділення	Дуже поширені
	Сухість очей	Поширені
	Набряк диска зорового нерва	Частота невідома
	Крововилив у сітківку	Частота невідома
З боку органів слуху та вестибулярного апарату	Глухота	Непоширені
Кардіальні порушення	1 Зниження артеріального тиску	Дуже поширені
	1 Підвищення артеріального тиску	Дуже поширені
	1 Нерегулярне серцебиття	Дуже поширені
	1 Тріпотіння передсердь	Дуже поширені
	Зниження фракції викиду *	Дуже поширені
	+ Серцева недостатність (застійна)	Поширені
	+1 Суправентрикулярна тахіаритмія	Поширені
	Кардіоміопатія	Поширені
	1 Серцебиття	Поширені
	Перикардіальний випіт	Непоширені
	Кардіогенний шок	Частота невідома
	Ритм галопу	Частота невідома
Судинні розлади	Припливи	Дуже поширені
	+1 Гіпотензія	Пошиерні
	Вазодилатація	Поширені
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння	+ Задишка	Дуже поширені
	Кашель	Дуже поширені
	Носова кровотеча	Дуже поширені
	Ринорея	Дуже поширені
	+ Пневмонія	Поширені
	Астма	Поширені
	Розлад легенів	Поширені
	+ Плевральний випіт	Поширені
	+1 Хрипи	Непоширені
	Пневмоніт	Непоширені
	+ Легеневий фіброз	Частота невідома
	+ Респіратоний дистрес	Частота невідома
	+ Дихальна недостатність	Частота невідома
	+ Інфільтрація легенів	Частота невідома
	+ Гострий набряк легенів	Частота невідома
	+ Гострий респіраторний дистрес-синдром	Частота невідома
	+ Бронхоспазм	Частота невідома
	+ Гіпоксія	Частота невідома
	+ Знижена сатурація киснем	Частота невідома
	Набряк гортані	Частота невідома
	Ортопное	Частота невідома
	Набряк легень	Частота невідома
	Інтерстиціальна хвороба легень	Частота невідома
Шлунково-кишкові розлади	Діарея	Дуже поширені
	Блювання	Дуже поширені
	Нудота	Дуже поширені
	1 Набряк губи	Дуже поширені
	Біль у животі	Дуже поширені
	Диспепсія	Дуже поширені
	Запор	Дуже поширені
	Стоматит	Дуже поширені
	Геморой	Поширені
	Сухість у роті	Поширені
З боку печінки та жовчовивідних шляхів	Гепатоцелюлярне ураження	Поширені
	Гепатит	Поширені
	Хворобливість печінки	Поширені
	Жовтяниця	Рідко поширені
З боку шкіри і підшкірної клітковини	Еритема	Дуже поширені
	Висипання	Дуже поширені
	1 Набряк обличчя	Дуже поширені
	Алопеція	Дуже поширені
	Розлади з боку нігтів	Дуже поширені
	Синдром долонно-підошовної еритродизестезії	Дуже поширені
	Акне	Поширені
	Сухість шкіри	Поширені
	Ехімози	Поширені
	Гіпергідроз	Поширені
	Макулопапульозний висип	Поширені
	Свербіж	Поширені
	Оніхоклаз	Поширені
	Дерматит	Поширені
	Кропив'янка	Непоширені
	Ангіоневротичний набряк	Частота невідома
З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини	Артралгія	Дуже поширені
	1 Скутість м'язів	Дуже поширені
	Міалгія	Дуже поширені
	Артрит	Поширені
	Біль у спині	Поширені
	Біль у кістках	Поширені
	М'язові спазми	Поширені
	Біль у шиї	Поширені
	Біль у кінцівках	Поширені
З боку нирок та сечовидільної системи	Порушення функції нирок	Поширені
	Плівчастий гломерулонефрит	Частота невідома
	Гломерулонефропатія	Частота невідома
	Ниркова недостатність	Частота невідома
Вагітність, післяпологовий період і перинатальні стани	Маловоддя	Частота невідома
	Гіпоплазія нирок	Частота невідома
	Гіпоплазія легень	Частота невідома
З боку репродуктивної системи та молочних залоз	Запалення молочних залоз/мастит	Поширені
Загальні розлади та розлади в місці введення	Астенія	Дуже поширені
	Біль у грудях	Дуже поширені
	Озноб	Дуже поширені
	Втома	Дуже поширені
	Грипоподібні симптоми	Дуже поширені
	Реакція, пов'язана з інфузією	Дуже поширені
	Біль	Дуже поширені
	Гарячка	Дуже поширені
	Запалення слизової	Дуже поширені
	Периферичний набряк	Дуже поширені
	Нездужання	Поширені
	Набряк	Поширені
Травми, отруєння і процедурні ускладнення	Контузія	Поширені

⁺ Позначає побічні реакції, про які повідомлялося у зв'язку зі смертельним наслідком.

¹ Позначає побічні реакції, про які повідомляється переважно у зв'язку з реакціями, пов'язаними з інфузією. Конкретні відсотки для них недоступні.

* Спостерігається при комбінованій терапії після антрациклінів і в комбінації з таксанами.

 Опис окремих побічних реакцій 

Кардіальні порушення 

Застійна серцева недостатність (ЗСН) (II–IV функціональний клас за класифікацією NYHA) є частою побічною реакцією, пов'язаною із застосуванням трастузумабу, яка призводила до летального кінця (див. розділ «Особливості щодо застосування»). Такі ознаки та симптоми дисфункції серця, як задишка, ортопное, підвищений кашель, набряк легенів, S3-галоп або низька фракція викиду шлуночка, спостерігалися в пацієнтів, які проходили лікування трастузумабом (див. розділ «Особливості щодо застосування»). 

У 3 основних клінічних дослідженнях ад'ювантного трастузумабу, що застосовувався у комбінації з хіміотерапією, частота розвитку серцевої дисфункції 3/4 ступеня (зокрема симптоматичної застійної серцевої недостатності) була подібною у пацієнтів, які отримували лише хіміотерапію (тобто не отримували трастузумаб), та у пацієнтів, які отримували трастузумаб послідовно після таксану (0,3-0,4 %). Найвищим цей показник був у пацієнтів, яким трастузумаб вводили одночасно з таксаном (2,0 %). У неоад'ювантній терапії досвід одночасного застосування трастузумабу та низьких доз антрацикліну обмежений (див. розділ «Особливості щодо застосування»). 

При застосуванні трастузумабу після завершення ад'ювантної хіміотерапії серцева недостатність ІІІ - ІV класу за NYHA спостерігалася у 0,6 % пацієнтів у однорічному періоді спостереження з медіаною спостереження 12 місяців. У дослідженні ВО16348 після медіани спостереження 8 років частота розвитку тяжкої ХСН (III і IV клас за NYHA) в групі лікування трастузумабом протягом 1 року становила 0,8 %, а частота розвитку легкої симптоматичної та безсимптомної дисфункції лівого шлуночка - 4,6 %. 

Зворотність тяжкої ХСН (визначеної як послідовність щонайменше двох послідовних значень ФВЛШ ≥ 50 % після події) була очевидною для 71,4 % пацієнтів, які отримували трастузумаб. Зворотність легкої симптоматичної та безсимптомної дисфункції лівого шлуночка була продемонстрована у 79,5 % пацієнтів. Приблизно 17 % подій, пов'язаних із серцевою дисфункцією, виникли після завершення лікування трастузумабом. 

У ключових метастатичних дослідженнях внутрішньовенного введення трастузумабу частота розвитку серцевої дисфункції варіювала від 9 % до 12 % при його комбінації з паклітакселом порівняно з 1 % - 4 % при застосуванні тільки паклітакселу. Для монотерапії цей показник становив 6 % - 9 %. Найвищий показник серцевої дисфункції спостерігався у пацієнтів, які отримували трастузумаб одночасно з антрацикліном/циклофосфамідом (27 %), і був значно вищим, ніж при застосуванні лише антрацикліну/циклофосфаміду (7 % - 10 %). У наступному дослідженні з проспективним моніторингом серцевої функції частота розвитку симптоматичної ХСН становила 2,2 % у пацієнтів, які отримували трастузумаб і доцетаксел, порівняно з 0 % у пацієнтів, які отримували лише доцетаксел. У більшості пацієнтів (79 %), у яких розвинулася серцева дисфункція в цих дослідженнях, спостерігалося покращення після отримання стандартного лікування ХСН. 

Інфузійні реакції, алергічні реакції та підвищена чутливість 

За оцінками, приблизно у 40 % пацієнтів, які отримують лікування трастузумабом, виникають ті чи інші реакції, пов'язані з інфузією. Однак більшість реакцій, пов'язаних з інфузією, є легкими або помірними за інтенсивністю (за шкалою NCI-СТС) і, як правило, виникають на початку лікування, тобто під час першої, другої та третьої інфузій, і зменшуються за частотою при наступних інфузіях. Реакції включають озноб, гарячку, задишку, гіпотензію, свистяче дихання, бронхоспазм, тахікардію, зниження насичення крові киснем, респіраторний дистрес, висип, нудоту, блювання та головний біль (див. розділ «Особливості щодо застосування»). Частота реакцій, пов'язаних з інфузією, усіх ступенів варіювала між дослідженнями залежно від показання, методології збору даних, а також від того, чи вводився трастузумаб одночасно з хіміотерапією або як монотерапія. 

Тяжкі анафілактичні реакції, що потребують негайного додаткового втручання, можуть виникати зазвичай під час першої або другої інфузії трастузумабу (див. розділ «Особливості щодо застосування») і були пов'язані з летальним наслідком. 

У поодиноких випадках спостерігалися анафілактоїдні реакції. 

Гематотоксичність 

Фебрильна нейтропенія, лейкопенія, анемія, тромбоцитопенія та нейтропенія виникали дуже часто. Частота виникнення гіпопротромбінемії невідома. Ризик виникнення нейтропенії може дещо підвищуватися при введенні трастузумабу з доцетакселом після терапії антрациклінами. 

Легеневі побічні реакції 

Тяжкі легеневі побічні реакції виникають у зв'язку із застосуванням трастузумабу і були пов'язані з летальним наслідком. Вони включають, але не обмежуються ними, легеневі інфільтрати, гострий респіраторний дистрес-синдром, пневмонію, пневмоніт, плевральний випіт, респіраторний дистрес, гострий набряк легенів та дихальну недостатність (див. розділ «Особливості щодо застосування»). 

Детальна інформація про заходи з мінімізації ризиків, які відповідають Плану управління ризиками ЄС, наведена у розділі (розділ «Особливості щодо застосування») "Попередження та запобіжні заходи". 

Імуногенність 

У неоад'ювантно-ад'ювантному дослідженні РМЗ (ВО22227) при медіані спостереження понад 70 місяців у 10,1 % (30/296) пацієнтів, які отримували трастузумаб внутрішньовенно, розвинулися антитіла проти трастузумабу. 

Нейтралізуючі антитіла проти трастузумабу були виявлені у постбазових зразках у 2 з 30 пацієнтів у групі внутрішньовенного введення трастузумабу. 

Клінічне значення цих антитіл невідоме. Наявність антитіл до трастузумабу не впливала на фармакокінетику, ефективність (визначену за патологічною повною відповіддю [pCR] та виживаністю без подій [EFS]) та безпеку, визначену за частотою виникнення реакцій, пов'язаних з введенням (ARRs) трастузумабу, що вводився внутрішньовенно. 

Дані щодо імуногенності трастузумабу при раку шлунку відсутні. 

Перехід з внутрішньовенного введення трастузумабу на підшкірне та навпаки. 

Дослідження МО22982 вивчало перехід з внутрішньовенного на підшкірне введення трастузумабу з основною метою - оцінити перевагу пацієнтами внутрішньовенного або підшкірного шляху введення трастузумабу. У цьому дослідженні 2 когорти (одна із застосуванням підшкірної форми препарату у флаконі та інша із застосуванням підшкірної форми препарату у системі для введення) досліджувалися із застосуванням перехресного дизайну з двома рукавами, за участю 488 пацієнтів, які були рандомізовані до однієї з двох різних тритижневих послідовностей лікування трастузумабом (внутрішньовенне [цикли 1-4] → підшкірне [цикли 5-8], або підшкірне [цикли 1-4] → внутрішньовенне [цикли 5-8]). Пацієнти були або наївні до лікування трастузумабом внутрішньовенно (20,3 %), або попередньо отримували трастузумаб внутрішньовенно (79,7 %). Для послідовності внутрішньовенне → підшкірне введення (підшкірна ампула та підшкірна форма у комбінованих когортах системи введення) частота небажаних явищ (усіх ступенів) була описана до переходу (цикли 1-4) та після переходу (цикли 5-8) як 53,8 % проти 56. 4 % відповідно; для послідовності підшкірне внутрішньовенне введення (підшкірний флакон та підшкірна форма у комбінованих когортах систем введення) частота небажаних явищ (усіх ступенів) була описана до та після переходу як 65,4 % проти 48,7 % відповідно. 

Частота виникнення серйозних побічних явищ (цикли 1-4), побічних явищ 3-го ступеня та припинення лікування через побічні явища до переходу на іншу систему лікування була низькою (< 5 %) і подібною до частоти виникнення побічних явищ після переходу на іншу систему лікування (цикли 5-8). Про побічні явища 4-го або 5-го ступеня не повідомлялося. 

Повідомлення про підозрювані побічні реакції 

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливим. Це дозволяє здійснювати постійний моніторинг співвідношення користь/ризик лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему повідомлень, зазначену в Додатку V.  

Цей лікарський засіб не можна змішувати або розводити з іншими лікарськими засобами, окрім тих, що перелічені в розділі «Спосіб застосування та дози».

Розчини глюкози не можна використовувати для розведення, оскільки вони викликають агрегацію білка.

Невідкритий флакон 

4 роки. 

Відновлений і розведений розчин 

Після розчинення стерильною водою для ін'єкцій відновлений розчин є фізично та хімічно стабільним протягом 10 днів при температурі 2 °C - 8 °С. Будь-який залишковий відновлений розчин слід утилізувати. 

Розчини Огіврі для внутрішньовенних інфузій є фізично та хімічно стабільними B полівінілхлоридних, поліетиленових або поліпропіленових мішках, що містять 9 мг/мл (0,9 %) розчин натрію хлориду для ін'єкцій до 90 днів при 2 °С – 8 °С та 24 години при температурі не вище 30 °C. 

З мікробіологічної точки зору відновлений розчин та розчин для інфузій Огіврі слід використати негайно. Продукт не призначений для зберігання після відновлення та розведення, якщо тільки це не відбувалося в контрольованих та перевірених асептичних умовах. Якщо не використати негайно, відповідальність за тривалість та умови зберігання під час використання несе користувач. 

Відновлений розчин не можна заморожувати. 

Зберігати в холодильнику (2°С - 8°C). 

Умови зберігання після розчинення лікарського засобу див. у розділах  «Термін придатності» та «Спосіб застосування та дози».

Огіврі 150 мг порошок для концентрату для розчину для інфузій 

Флакон із прозорого скла типу І об'ємом 15 мл, що закупорений пробкою із бутилкаучуку, ламінованою фтор-каучуковою плівкою, який містить 150 мг трастузумабу. 

Один флакон у картонній пачці. 

Огіврі 420 мг порошок для концентрату для розчину для інфузій 

Флакон із прозорого скла типу І об'ємом 50 мл, що закупорений пробкою із бутилкаучуку, ламінованою фтор-каучуковою плівкою, який містить 420 мг трастузумабу. 

Один флакон у картонній пачці. 

За рецептом.

Біосимілар Колаборейшнс Айрленд Лімітед 

(Ей Біокон Біолоджікс Компані) 

Юніт 35/36 

Гранж Парад 

Балдойл Індастріал Істейт 

Дублін 13 

ДУБЛІН 

Ірландія 

D13 R20R 

Біосімілар Колаборейшнс Айрленд Лімітед 

Блок В, Кресцент Білдінг, Сантрі Демесне 

Дублін 

D09 C6X8 

Ірландія 

Щодо будь-якої інформації про цей лікарський засіб, будь ласка, зверніться до місцевого представника Власника реєстраційного посвідчення: 

Ірландія 

Біосімілар Колаборейшнс Айрленд Лімітед 

Тел: 1800777794