Онівайд пегильований ліпосомальний концентрат д/інф. 4.3 мг/мл по 10 мл №1 у флак.

діюча речовина: іринотекан (іrinotecan);

один флакон концентрату ємністю 10 мл містить 43 мг іринотекану безводного, вільна основа (у вигляді пегильованої ліпосомальної форми іринотекану солі сахарози-октасульфату);

1 мл концентрату містить 4,3 мг іринотекану безводного, вільна основа (у вигляді пегильованої ліпосомальної форми іринотекану солі сахарози-октасульфату).

допоміжні речовини: сахарози октасульфат, 1,2-дістеароїл-sn-гліцеро-3-фосфохолін (DSPC), холестерин, N-(карбоніл-метоксиполіетиленгліколь-2000)-1,2-дістеароїл-sn-гліцеро-3-фосфоетаноламін (MPEG-2000-DSPE), 2-[4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл] етансульфонова кислота (буфер HEPES), натрію хлорид, вода для ін’єкцій.

Концентрат для дисперсії для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: непрозора ізотонічна ліпосомальна дисперсія від білого до злегка жовтого кольору. Концентрат має рН 7,2 і осмолярність 295 мосмоль/кг.

Антинеопластичні та імуномодулюючі засоби. Антинеопластичні засоби. Алколоїди рослинного походження та інші препарати природного походження. Інгібітори топоізомерази 1 (TOP1). Код ATX L01C E02.

Фармакодинаміка

Механізм дії. Діючою речовиною ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний є іринотекан (інгібітор топоізомерази I), інкапсульований у ліпідному двошаровому пухирці або ліпосомі.

Іринотекан є похідною речовиною камптотецину. Камптотецин діє як специфічний інгібітор ферменту ДНК-топоізомерази I. Іринотекан та його активний метаболіт SN-38 оборотно зв’язуються з комплексом ДНК-топоізомерази I та індукують пошкодження одного ланцюга ДНК, що блокує реплікаційну вилку ДНК та обумовлює цитотоксичність. Іринотекан метаболізується карбоксилестеразою до сполуки SN-38, яка приблизно в 1 000 разів активніша за іринотекан як інгібітор топоізомерази I, виділеної з пухлинних клітинних ліній людини та гризунів.

Фармакодинамічні ефекти. В експериментальних моделях на тваринах ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний показав тривалу концентрацію іринотекану в плазмі крові та SN-38 в місці пухлини.

Клінічна ефективність і безпека

NAPOLI-3 Безпека та ефективність застосування ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний у комбінації з оксаліплатином, 5-фторурацилом (5-ФУ) і лейковорином (ЛВ) (NALIRIFOX) вивчалися у дослідженні NAPOLI-3, рандомізованому багатоцентровому відкритому дослідженні з активним контролем, проведеному за участю 770 пацієнтів з метастатичною аденокарциномою підшлункової залози, які раніше не отримували хімієтерапії.

Терапія пацієнтів гомозиготним за алелями UGT1A1*28 препаратом ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний розпочиналась з дози 50 мг/м², і пацієнти перебували під ретельним наглядом щодо безпеки.

Лікування продовжували до прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності відповідно до критеріїв оцінки відповіді солідних пухлин (RECIST) в ред. 1.1. Оцінка пухлин проводилася на початку дослідження та кожні 8 тижнів відповідно до RECIST, ред. 1.1.

Первинним критерієм ефективності була загальна виживаність (ЗВ), виживаність без прогресування захворювання (ВБП) та частота об’єктивної відповіді (ЧОВ).

У NAPOLI-3 NALIRIFOX показав статистично достовірне покращення ЗВ та ВБП порівняно з гемцитабін + наб-паклітаксел (Gem+NabP) відповідно до початково визначеної стратифікації у плані статистичного аналізу. За результатами остаточного аналізу медіана ЗВ становила 11,1 місяця (95% ДІ 10,0; 12,1; відносний ризик 0,84 (95% ДІ 0,71, 0,99); p=0,04) для групи NALIRIFOX і 9,2 місяця (95% ДІ 8,3; 10,6) для Gem+NabP. Результати оновленого аналізу ЗВ подано таблиці 1 і на рис. 1 (ЗВ).

Таблиця 1: Результати клінічного дослідження NAPOLI-3

NALIRIFOX= ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний + оксаліплатин/5-ФУ/ЛВ

Gem+NabP = гемцитабін + наб-паклітаксел

* На основі стратифікованої моделі пропорційного ризику Кокса за вихідним функціональним статусом ECOG, регіоном (Північна Америка, Східна Азія та решта країн світу) і метастазами в печінці.

** Дані пацієнтів піддавалися цензурі на початку наступної протипухлинної терапії або при відкликані згоди на дослідження, або випадінні з подальшого спостереження, або якщо було пропущено 2 послідовні оцінки пухлини з наступним прогресуванням або смертю.

† На основі стратифікованого лог-рангового тесту.

Рисунок 1: Графік Каплана–Меєра щодо оновленої загальної виживаності (ЗВ), дата завершення збору даних 03 жовтня 2023 р. у NAPOLI-3

NAPOLI-1

Безпека та ефективність застосування ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний вивчалися у міжнародному рандомізованому відкритому контрольованому клінічному дослідженні (NAPOLI–1), в якому досліджували два режими терапії пацієнтів з метастатичною аденокарциномою підшлункової залози із задокументованим прогресуванням захворювання після проведення терапії гемцитабіном або на базі гемцитабіну. Дослідження проводили з метою оцінки клінічної ефективності та безпеки монотерапії препаратом ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний або комбінації ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний + 5-ФУ/ЛВ порівняно з групою активного контролю, що застосовувала 5-ФУ/ЛВ. Основними критеріями відбору пацієнтів із метастатичною аденокарциномою підшлункової залози в дослідженні NAPOLI‑1 були оцінка загального стану пацієнта за шкалою Карновського (KPS) ≥ 70, нормальний рівень білірубіну, вміст трансаміназ в ≤ 2,5 раза вищий за верхню межу норми (ВМН) або у ≤ 5 разів вищий за ВМН для пацієнтів з печінковими метастазами та рівень альбуміну ≥ 3,0 г/дл. Загалом 417 пацієнтів було рандомізовано до груп застосування комбінації ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний + 5-ФУ/ЛВ (n = 117), монотерапії ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний (n=151) та терапії 5-ФУ/ЛВ (n=149). Демографічні дані пацієнтів та вихідні характеристики захворювання були збалансовані між досліджуваними групами. Пацієнти отримували лікування до прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності. Первинним критерієм ефективності була ЗВ, див рис. 2. Додаткові критерії ефективності включали ВБП та ЧОВ. Результати наведені в табл. 2.

Таблиця 2: Результати клінічного дослідження NAPOLI‑1

5-ФУ/ЛВ – 5-фторурацил/лейковорин; ДІ – довірчий інтервал.

¹ Медіана – оцінка середнього часу виживаності за методом Каплана–Меєра.

² Згідно з настановами Критеріїв оцінки відповіді при солідних пухлинах (RECIST) в ред. 1.1.

³ Аналіз моделі Кокса.

⁴ Нестратифікований логранговий критерій.

⁵ На основі нормальної апроксимації.

⁶ Точний критерій Фішера.

Рисунок 2: Графік Каплана–Меєра щодо загальної виживаності у NAPOLI-1

У незначної кількості пацієнтів, які попередньо застосовували неліпосомальний іринотекан, не було продемонстровано переваг препарату ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний.

Фармакокінетика

Абсорбція. Ліпосомальна інкапсуляція іринотекану подовжує його циркуляцію та обмежує розподіл порівняно з неліпосомальними формами іринотекану. Плазмову фармакокінетику загального іринотекану та SN‑38 оцінювали за допомогою популяційного фармакокінетичного аналізу у 1058 хворих на рак, які отримували ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний як монотерапію або як частину комбінованої хімієтерапії в дозах від 35 до 155 мг/м². Фармакокінетичні параметри загального іринотекану та SN‑38 після застосування ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний як монотерапії або у складі комбінованої хімієтерапії у дозі 70 мг/м² та 50 мг/м² у NALIRIFOX (ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний/оксаліплатин/5-ФУ/ЛВ) представлені в табл. 3.

Таблиця 3: Зведені дані середнього геометричного (геометричний CV) загального іринотекану та загального SN-38

Розподіл. Пряме вимірювання ліпосомального іринотекану показує, що 95% іринотекану залишається інкапсульованим у ліпосомах під час циркуляції. Неліпосомальна форма іринотекану демонструє великий об’єм розподілу (138 л/м²). Об’єм розподілу препарату ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний становить 4 л (за даними популяційного фармакокінетичного аналізу), що вказує на те, що ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний в основному обмежений судинною рідиною.

Зв’язування препарату ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний з білками плазми є незначним (< 0,44% загального іринотекану в даному препараті). Зв’язування неліпосомальної форми іринотекану з білками плазми є помірним (від 30% до 68%), а SN‑38 має високий ступінь зв’язування з білками плазми людини (приблизно 95%).

Біотрансформація. Іринотекан, вивільнений із ліпосомальної інкапсуляції, проходить шлях метаболізму, аналогічний такому для неліпосомальної форми іринотекану. Метаболічне перетворення іринотекану до активного метаболіту SN‑38 здійснюється під дією ферменту карбоксилестеразаДослідження in vitro показали, що іринотекан, SN‑38 та ще один метаболіт – амінопентанкарбонова кислота (АПК) ‒ не інгібують ізоферменти цитохрому P450. Надалі SN‑38 кон’югується переважно за допомогою ферменту УДФ-глюкуронозилтрансфераза 1A1 (UGT1A1) та утворює глюкуронідний метаболіт. Активність UGT1A1 зменшується в осіб із генетичним поліморфізмом, що призводить до зменшення ферментної активності, наприклад, поліморфізм UGT1A1*28. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу не було виявлено суттєвого зв’язку між поліморфізмом UGT1A1*28 (7/7 гомозиготних (8%) проти 7/7 негомозиготних) і кліренсом SN-38.

Виведення. Екскреція ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний і неліпосомальних форм іринотекану у людини до кінця не вивчена. Екскреція неліпосомальних форм іринотекану із сечею становить 11%–20%; SN‑38 < 1%, а глюкуроніду SN‑38 ‒ 3%. Загальна біліарна та ниркова екскреція іринотекану та його метаболітів (SN‑38 та глюкуроніду SN‑38) протягом 48 годин після введення неліпосомальних форм іринотекану у двох пацієнтів становила приблизно від 25% (100 мг/м²) до 50% (300 мг/м²).

Порушення функції нирок. Спеціальних фармакокінетичних досліджень у пацієнтів з порушенням функції нирок не проводили. Кліренс креатиніну не був значущим коваріатом кліренсу SN-38. Недостатньо даних для оцінки впливу порушення функції нирок тяжкого ступеня (CLcr < 30 мл/хв) на фармакокінетику (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції печінки. Спеціальних фармакокінетичних досліджень у пацієнтів з порушенням функції печінки не проводили. У популяційному фармакокінетичному аналізі підвищення рівня білірубіну було пов’язане з нижчим кліренсом SN‑38. Рівень білірубіну 1,14 мг/дл (95-й процентиль загальної популяції) призводив до збільшення AUC SN-38 на 32% порівняно із середнім рівнем білірубіну 0,44 мг/дл (з 1055 пацієнтів, оцінених у моделі, у 54 рівень білірубіну становив ≥ 1,14 мг/дл). Дані щодо пацієнтів з білірубіном >2,8 мг/дл відсутні. Впливу підвищеного вмісту АЛТ/АСТ на концентрацію загального SN‑38 не спостерігалося. Дані для пацієнтів із рівнем загального білірубіну, більш ніж удвічі вищим за ВМН відсутні.

Інші особливі категорії пацієнтів

Вік і стать. Популяційний фармакокінетичний аналіз пацієнтів віком від 20 до 87 років, з яких 11% були учасниками попередніх досліджень, а 6,9% – дослідження NAPOLI-3, були віком ≥75 років, дає змогу припустити, що вік пацієнта не має клінічно значущого впливу на концентрацію іринотекану та SN‑38.

Стать була визначена ​​як суттєва коваата в популяційному фармакокінетичному аналізі зі збільшенням AUC іринотекану на 28% і клінічно значущим збільшенням AUC SN-38 на 32% у жінок без коригування на будь-які інші коваріати.

Раса. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу AUC іринотекану на 32% нижча, що є клінічно значущим, у азійських пацієнтів, ніж у пацієнтів інших етнічних груп.

Зв’язок між фармакокінетикою та фармакодинамікою

NAPOLI-3. За даними аналізу концентрація–безпека 360 пацієнтів з дослідження NAPOLI-3, які отримували 50 мг/м² ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний у комбінації з 5-ФУ, ЛВ та оксаліплатином, ймовірність діареї ≥ 3 ступеня або нейтропенії ≥ 3 ступеня виявилась вищою при збільшенні концентрації як іринотекану, так і SN-38. Зв’язок концентрація–ефективність не був статистично значущим.

NAPOLI-1. В аналізі сукупних даних 353 пацієнтів вищий рівень C_max SN‑38 у плазмі асоціювався з підвищеною ймовірністю виникнення нейтропенії, а вищий рівень C_max загального іринотекану ‒ діареї.

У NAPOLI-1 вищі концентрації загального іринотекану та SN‑38 у плазмі у пацієнтів групи лікування препаратами ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний + 5-ФУ/ЛВ були пов’язані з довшим періодом ЗВ та ВБП, а також більшою ЧОВ.

ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний показаний:

• як перша лінія терапії в комбінації з оксаліплатином, 5-фторурацилом (5-ФУ) та лейковорином (ЛВ) для лікування дорослих пацієнтів з метастатичною аденокарциномою підшлункової залози,
• в комбінації з 5-ФУ та ЛВ для лікування метастатичної аденокарциноми підшлункової залози у дорослих пацієнтів із прогресуванням захворювання після терапії на основі гемцитабіну.

Тяжка гіперчутливість в анамнезі до іринотекану або до будь-якої допоміжної речовини, зазначеної в розділі «Склад».

Годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний є цитотоксичним лікарським засобом і при поводженні з ним слід дотримуватися обережності. При поводженні з препаратом ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний або при його введенні рекомендовано користуватися захисними рукавичками, захисними окулярами та захисним одягом. При потраплянні дисперсії на шкіру її слід негайно та ретельно промити водою з милом. У разі потрапляння дисперсії на слизові оболонки, слід ретельно промити їх водою. Зважаючи на цитотоксичну природу лікарського засобу ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний, вагітні медичні спеціалісти не повинні з ним контактувати.

Інформація про лікарські взаємодії з ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний ґрунтується на даних наукової літератури щодо неліпосомальних форм іринотекану.

Взаємодії, що впливають на застосування препарату ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний

Індуктори CYP3A4 сильної дії. У пацієнтів, які одночасно отримують неліпосомальну форму іринотекану та протисудомні засоби, що індукують фермент CYP3A4 (фенітоїн, фенобарбітал або карбамазепін), спостерігається значне зниження концентрації іринотекану (зниження показника AUC на 12% при застосуванні звіробою, на 57%‒79% при застосуванні фенітоїну, фенобарбіталу або карбамазепіну) та SN-38 (зниження показника AUC на 42% при застосуванні звіробою, на 36%‒92% при застосуванні фенітоїну, фенобарбіталу або карбамазепіну). Отже, одночасне застосування ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний з індукторами CYP3A4 може знизити його системну концентрацію.

Інгібітори CYP3A4 та інгібітори UGT1A1 сильної дії. У пацієнтів, які одночасно отримують неліпосомальну форму іринотекану та кетоконазол, інгібітори CYP3A4 та UGT1A1, спостерігається підвищення концентрації SN-38 на 109%. Таким чином, одночасне застосування ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний з іншими інгібіторами CYP3A4 (наприклад грейпфрутовий сік, кларитроміцин, індинавір, ітраконазол, лопінавір, нефазодон, нелфінавір, ритонавір, саквінавір, телапревір, вориконазол) може підвищити його системну концентрацію. З огляду на лікарську взаємодію неліпосомальної форми іринотекану та кетоконазолу, одночасне застосування ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний з іншими інгібіторами UGT1A1 (наприклад, азатанавір, гемфіброзил, індинавір, регорафеніб) також може підвищувати його системну концентрацію.

З огляду на результати популяційного фармакокінетичного аналізу одночасне застосування комбінації ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний + 5-ФУ/ЛВ не змінює фармакокінетики препарату ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний.

Антинеопластичні засоби (включаючи флуцитозин як похідну 5-ФУ). Побічні реакції іринотекану, такі як мієлосупресія, можуть посилюватись іншими антинеопластичними засобами, що мають подібний профіль побічних реакцій. Взаємодії ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний з іншими лікарськими засобами не встановлені.

Загальні. ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний – це ліпосомальна форма іринотекану з іншими фармакокінетичними властивостями порівняно з неліпосомальною формою іринотекану. Концентрація та сила дії відрізняються від таких у неліпосомальних форм іринотекану.

ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний не є еквівалентним іншим неліпосомальним формам іринотекану і не повинен замінюватись.

В обмеженої кількості пацієнтів, яким попередньо застосовували неліпосомальні форми іринотекану, не було продемонстровано переваг препарату ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний.

Мієлосупресія / нейтропенія. Під час лікування препаратом ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний рекомендовано проводити моніторинг показників розгорнутого аналізу крові. Пацієнтів слід попередити про ризик нейтропенії та серйозність лихоманки. Фебрильну нейтропенію (температура тіла > 38°C та кількості нейтрофілів ≤ 1 тис. клітин/мм³) слід негайно лікувати в умовах стаціонару внутрішньовенними антибіотиками широкого спектра дії. У пацієнтів із метастатичною аденокарциномою підшлункової залози, які отримували терапію препаратом ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний, спостерігалися випадки сепсису з нейтропенічною лихоманкою та наступним септичним шоком із летальним наслідком.

Пацієнтам, у яких виникали тяжкі гематологічні явища, рекомендовано знизити дозу чи припинити лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Пацієнтам із тяжкою недостатністю кісткового мозку не слід застосовувати ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний.

Опромінення черевної порожнини в анамнезі підвищує ризик тяжкої та фебрильної нейтропенії при лікуванні препаратом ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний. Рекомендовано провести ретельний моніторинг аналізу крові та розглянути можливість застосування мієлоїдних факторів росту пацієнтам з опроміненням черевної порожнини в анамнезі. Стосовно пацієнтів, які проходять курс опромінення з одночасним застосуванням препарату ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний, необхідно дотримуватися обережності.

Пацієнти з недостатньою глюкуронідацією білірубіну, наприклад, із синдромом Жильбера, можуть мати вищий ризик мієлосупресії під час застосування препарату ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний.

Імуносупресивний ефект і вакцини. Застосування живих або живих ослаблених вакцин може призвести до розвитку серйозних або летальних інфекцій у пацієнтів з імунодефіцитом внаслідок застосування хімієтерапевтичних лікарських засобів, включно з ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний; отже, вакцинації живими вакцинами слід уникати. Дозволено вводити «вбиті» або інактивовані вакцини, однак відповідь на такі засоби може бути ослаблена.

Взаємодія з індукторами CYP3A4 сильної дії. ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний не слід застосовувати одночасно з індукторами ферменту CYP3A4 сильної дії, такими як протисудомні препарати (фенітоїн, фенобарбітал або карбамазепін), рифампін, рифабутин та звіробій, за винятком випадків, коли терапевтичні альтернативи відсутні. Відповідну початкову дозу для пацієнтів, які приймають такі протисудомні препарати або інші індуктори сильної дії, не встановлено. Необхідно розглянути можливість заміни цих лікарських засобів на такі, що не індукують фермент, щонайменше за два тижні до початку терапії ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з інгібіторами CYP3A4 сильної дії чи інгібіторами UGT1A1 сильної дії. ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний не слід застосовувати одночасно з інгібіторами ферменту CYP3A4 сильної дії (наприклад, грейпфрутовий сік, кларитроміцин, індинавір, ітраконазол, лопінавір, нефазодон, нелфінавір, ритонавір, саквінавір, телапревір, вориконазол). Використання інгібіторів CYP3A4 сильної дії потрібно припинити щонайменше за один тиждень до початку терапії препаратом ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний.

ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний не слід застосовувати одночасно з інгібіторами UGT1A сильної дії (наприклад атазанавір, гемфіброзил, індинавір), за винятком випадків, коли терапевтичні альтернативи відсутні.

Діарея. ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний може спричинити тяжку та небезпечну для життя діарею. Препарат не рекомендовано застосовувати пацієнтам із непрохідністю кишечнику та хронічним запальним захворюванням кишечнику.

При застосуванні ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний може виникати рання (через ≤ 24 години після початку використання) або відстрочена діарея (> 24 годин) (див. розділ «Побічні реакції»). Якщо виникає рання діарея або холінергічні симптоми, слід розглянути можливість профілактичного або терапевтичного застосування атропіну за відсутності протипоказань. Пацієнтів слід попередити про ризик відстроченої діареї, яка може бути виснажливою, а в рідкісних випадках – небезпечною для життя, оскільки постійні рідкі чи водянисті випорожнення можуть призвести до дегідратації, порушення електролітного балансу, коліту, виразок шлунково-кишкового тракту, інфекції чи сепсису.

Щойно виникають перші рідкі випорожнення, пацієнту слід почати пити велику кількість рідини, що містить електроліти. Пацієнти повинні мати в наявності лоперамід (або аналогічний препарат) для початку лікування відстроченої діареї. Застосування лопераміду (максимум 16 мг/добу) слід розпочинати при першій появі недостатньо сформованих чи рідких випорожнень або ж випорожнень, частіших, ніж зазвичай. Лоперамід слід застосовувати доти, доки у пацієнта не зникне діарея щонайменше на 12 годин. Для запобігання тяжкій діареї необхідно припинити споживання будь-яких лактозовмісних продуктів, підтримувати гідратацію та дотримуватись дієти з низьким вмістом жирів. Якщо при застосуванні лопераміду діарея триває понад 24 години, слід розглянути можливість застосування додаткового перорального антибіотика (наприклад фторхінолону протягом 7 днів). Лоперамід не слід застосовувати понад 48 годин поспіль через ризик паралітичної непрохідності кишечнику. Якщо діарея триває більш ніж 48 годин, необхідно припинити застосування лопераміду, контролювати й підтримувати рівень електролітів за допомогою рідини та продовжувати застосування антибіотика до зникнення супутніх симптомів.

Не слід починати новий цикл терапії до зменшення тяжкості діареї до ≤ 1-го ступеня (на 2‒3 випорожнення за добу більше, ніж до початку терапії). При появі діареї 3-го або 4-го ступеня тяжкості наступну дозу препарату ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний необхідно зменшити (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Холінергічні реакції. Рання діарея може супроводжуватися холінергічними симптомами, такими як риніт, підвищене слиновиділення, припливи, підвищене потовиділення, брадикардія, міоз і гіперперистальтика. У разі виникнення холінергічних симптомів слід застосовувати атропін.

Реакції гіперчутливості, включаючи гострі реакції, пов’язані з інфузією. У пацієнтів, які застосовували ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний, повідомлялося про інфузійні реакції, переважно такі, як висипання, кропив’янка, періорбітальний набряк або свербіж. Вперше виявлені явища (всі 1-го або 2-го ступеня) виникали переважно на початку лікування препаратом ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний, при цьому лише 2 з 10 пацієнтів повідомляли про такі явища після п’ятої дози. Можуть виникати реакції гіперчутливості, включаючи гостру інфузійну реакцію, анафілактичні/анафілактоїдні реакції та ангіоневротичний набряк. У разі тяжких реакцій гіперчутливості застосування препарату ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний необхідно припинити (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Попередня операція Віппла. Пацієнти з операцією Віппла в анамнезі мають підвищений ризик розвитку серйозних інфекцій після застосування ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний у комбінації з 5-ФУ та ЛВ. Стан пацієнтів слід контролювати на наявність ознак інфекції.

Порушення з боку судин. Застосування ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний було пов’язано з тромбоемболічними епізодами, такими як легенева емболія, венозний тромбоз та артеріальна тромбоемболія. Слід ретельно зібрати медичний анамнез для виявлення осіб із численними факторами ризику на додаток до основної пухлини. Пацієнтів потрібно попередити про ознаки й симптоми тромбоемболії та рекомендувати негайно звернутися до лікаря чи медсестри при появі таких ознак або симптомів.

Легенева токсичність. У пацієнтів, які отримували неліпосомальні форми іринотекану, виникали епізоди, подібні до інтерстиціального захворювання легень (ІЗЛ), що призводили до летальних наслідків. У NAPOLI-3 пневмоніт спостерігався у 0,3% пацієнтів, які отримували ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний у комбінації з оксаліплатином та 5-ФУ/ЛВ. До факторів ризику належать захворювання легень в анамнезі, застосування пневмотоксичних лікарських засобів, колонієстимулюючих факторів або попереднє проходження радіотерапії. За станом хворих із факторами ризику слід ретельно спостерігати щодо появи респіраторних симптомів до та під час терапії препаратом ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний. Ретикулонодулярна картина на рентгенограмі грудної клітки спостерігалася у невеликого відсотка пацієнтів, які брали участь у клінічному дослідженні іринотекану. Вперше виявлена або прогресуюча задишка, кашель та лихоманка повинні стати підставою для переривання лікування препаратом ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний до отримання діагностичної оцінки. Пацієнтам з підтвердженим діагнозом ІЗЛ необхідно припинити застосування ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції печінки. У пацієнтів із гіпербілірубінемією спостерігалися більш високі концентрації загального SN-38 (див. розділ «Фармакокінетика») та, отже, підвищений ризик нейтропенії. У пацієнтів із показником загального білірубіну 1,0‒2,0 мг/дл слід регулярно контролювати показники розгорнутого аналізу крові. Необхідно дотримуватися обережності щодо пацієнтів із порушенням функції печінки (рівень білірубіну в > 2 рази перевищує ВМН; рівень трансаміназ у > 5 разів перевищує ВМН). ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний у комбінації з іншими гепатотоксичними лікарськими засобами, особливо пацієнтам з порушеннями функції печінки, слід застосовувати з особливою обережністю.

Пацієнти з недостатньою масою тіла (індекс маси тіла < 18,5 кг/м²). У NAPOLI-1 у 5 з 8 пацієнтів з недостатньою масою тіла спостерігалися побічні реакції 3-го або 4-го ступеня, переважно мієлосупресія, тоді як у 7 із 8 випадків було потрібне коригування дози, таке як відстрочення застосування, зменшення дози чи припинення застосування препарату. ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний пацієнтам з індексом маси тіла < 18,5 кг/м² слід застосовувати з обережністю.

Допоміжні речовини. В одному флаконі цього лікарського засобу міститься 33,1 мг натрію, що еквівалентно 1,65% рекомендованої ВООЗ максимальної добової норми споживання 2 г натрію для дорослих.

Жінки репродуктивного віку / контрацепція для жінок та чоловіків. Жінки репродуктивного віку повинні застосовувати ефективні методи контрацепції під час лікування препаратом ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний та протягом 7 місяців після його завершення. Чоловіки мають користуватися презервативами під час терапії препаратом ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний та впродовж 4 місяців після її завершення.

Вагітність. Даних щодо застосування ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний вагітним жінкам недостатньо. В дослідженнях на тваринах іринотекан продемонстрував ембріотоксичність і тератогенність, тому можна припустити, що при застосуванні препарату ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний під час вагітності ймовірна шкідлива дія на плід. Отже, з огляду на результати досліджень на тваринах та механізму дії іринотекану ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний не слід застосовувати вагітним, за винятком випадків крайньої необхідності. При застосуванні ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний під час вагітності або якщо вагітність настала під час терапії, пацієнтку слід проінформувати про потенційний ризик для плода.

Годування груддю. Невідомо, чи проникає ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний або його метаболіти у грудне молоко людини. Через потенційний ризик розвитку серйозних побічних реакцій у немовлят, які перебувають на грудному вигодовуванні, лікування препаратом ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний під час годування груддю протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). Пацієнткам не слід годувати груддю протягом одного місяця після застосування останньої дози.

Фертильність. Немає даних щодо впливу препарату ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний на фертильність людини. Дослідження на тваринах продемонстровали, що неліпосомальні форми іринотекану спричиняли атрофію чоловічих та жіночих репродуктивних органів після застосування багатократних добових доз іринотекану. Перед початком застосування препарату ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний доцільно надати поради пацієнту щодо збереження гамет.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний має помірний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Під час лікування пацієнти мають дотримуватися обережності при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Призначення та введення пацієнтам лікарського засобу ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний повинно здійснюватися виключно медичними спеціалістами, які мають досвід проведення протипухлинної терапії.

ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний не є еквівалентним неліпосомальним формам іринотекану і не повинен замінюватись.

Дозування

ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний не застосовується як монотерапія і його застосування слід продовжувати до прогресування захворювання або втрати переносимості.

ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний в комбінації з оксаліплатином, 5-ФУ та ЛВ

ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний, оксаліплатин, ЛВ та 5-ФУ вводяться послідовно. Рекомендована доза препарату ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний становить 50 мг/м² внутрішньовенно впродовж 90 хвилин із наступним введенням оксаліплатину в дозі 60 мг/м² внутрішньовенно впродовж 120 хвилин, із наступним введенням ЛВ в дозі 400 мг/м² внутрішньовенно протягом 30 хвилин та 5-ФУ в дозі 2 400 мг/м² внутрішньовенно впродовж 46 годин. Такий режим застосування необхідно проводити кожні 2 тижні. За умови поганої переносимості застосування оксаліплатину можна припинити та продовжити лікування препаратом ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний + 5-ФУ/ЛВ.

Рекомендована початкова доза препарату ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний для пацієнтів, гомозиготних за алелями UGT1A1*28, залишається без змін і становить 50 мг/м² внутрішньовенно впродовж 90 хвилин (див. розділ та «Фармакологічні властивості»).

ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний в комбінації з 5-ФУ та ЛВ

ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний, ЛВ і 5-ФУ вводяться послідовно. Рекомендована доза та схема застосування препарату ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний: 70 мг/м² внутрішньовенно впродовж 90 хвилин із наступним введенням ЛВ в дозі 400 мг/м² внутрішньовенно протягом 30 хвилин та 5-ФУ по 2 400 мг/м² внутрішньовенно впродовж 46 годин – схема призначається кожні 2 тижні.

Лікування пацієнтів, гомозиготних за алелями UGT1A1*28, слід розпочинати зі зниженої початкової дози препарату ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний до 50 мг/м² (див. розділ «Побічні реакції» та підрозділ «Фармакодинаміка») з можливим наступним підвищенням дози до 70 мг/м² за умови доброї переносимості лікування.

Премедикація. Щонайменше за 30 хвилин до початку інфузії препарату ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний пацієнтам рекомендована премедикація стандартними дозами дексаметазону (або еквівалентного кортикостероїду) разом з антагоністом 5‑HT₃ (або іншим протиблювотним засобом).

Корекція дози. Всі коригування дози слід здійснювати з огляду на попередній найвищий ступінь токсичності. Доза ЛВ не потребує коригування.

ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний в комбінації з оксаліплатином, 5-ФУ та ЛВ

Таблиця 4: Рекомендації щодо корекції дози препаратів ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний + оксаліплатин/5-ФУ/ЛВ

* За винятком астенії та анорексії.

¹ NCI CTCAE – Загальні термінологічні критерії небажаних явищ Національного інституту раку США, поточна редакція.

Рекомендована початкова доза препарату ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний та рекомендації щодо зниження дози у пацієнтів, гомозиготних за алелями UGT1A1*28, залишаються без змін.

ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний в комбінації з 5-ФУ та ЛВ

Пацієнтам, які починають лікування із дози ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний 50 мг/м² та не підвищують до 70 мг/м², рекомендоване перше зниження дози до 43 мг/м² та друге – до 35 мг/м². Пацієнтам, які потребують наступного зниження дози, рекомендовано припинити лікування.

Пацієнтам, гомозиготним за алелями UGT1A1*28, в яких протягом першого циклу терапії відсутні токсичні прояви, пов’язані з ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний (знижена доза – 50 мг/м²), можливе збільшення дози до загальної 70 мг/м² у наступних циклах залежно від індивідуальної переносимості.

Таблиця 5: Рекомендації щодо корекції дози препаратів ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний + 5-ФУ/ЛВ у разі токсичності 3–4-го ступеня для пацієнтів, негомозиготних за алелем UGT1A1*28

¹ NCI CTCAE = Загальні термінологічні критерії небажаних явищ Національного інституту раку США, поточна редакція.

² За винятком астенії та анорексії; астенія та 3-го ступеня анорексія не потребують коригування дози.

Таблиця 6: Рекомендації щодо корекції дози препаратів ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний + 5-ФУ/ЛВ при токсичності 3–4-го ступеня у пацієнтів, гомозиготних за алелем UGT1A1*28

¹ NCI CTCAE – Загальні термінологічні критерії небажаних явищ Національного інституту раку США, поточна редакція.

² За винятком астенії та анорексії; астенія та 3-го ступеня анорексія не потребують коригування дози.

³ У разі підвищення дози ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний до 70 мг/м² та хорошої переносимості у наступних циклах лікування, рекомендоване коригування дози згідно з табл. 5.

Особливі категорії пацієнтів

Порушення функції печінки. Спеціальних досліджень ефективності застосування препарату ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний при порушенні функції печінки не проводили. Слід уникати застосування цього лікарського засобу пацієнтам із рівнем білірубіну > 2,0 мг/дл або рівнем аспартатамінотрансферази (АСT) та аланінамінотрансферази (АЛT), у > 2,5 раза вищим за ВМН або у > 5 разів вищим ВМН у разі наявності печінкових метастазів (див. розділ «Особливості застосування»).

Порушення функції нирок. Спеціальні дослідження з оцінки ефективності препарату ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний при порушенні функції нирок не проводили. Для пацієнтів із порушенням функції нирок від легкого до помірного ступеня тяжкості коригування дози не потрібне (див. підрозділ «Фармакокінетика»). Не рекомендовано застосовувати ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний пацієнтам із порушенням функції нирок тяжкого ступеня (CLcr < 30 мл/хв).

Пацієнти літнього віку. 49,6% пацієнтів у NAPOLI-3 та 41% у NAPOLI-1, які отримували ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний, були віком ≥ 65 років. Коригування дози не рекомендоване.

Спосіб застосування

ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний призначений для внутрішньовенного застосування. Концентрат перед введенням слід розвести та використовувати у вигляді однократної внутрішньовенної інфузії впродовж 90 хвилин. Більше інформації наведено в підрозділі «Приготування та введення дисперсії».

Приготування та введення дисперсії. ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний постачається у вигляді стерильної ліпосомальної дисперсії в концентрації 4,3 мг/мл, і його необхідно розводити перед введенням за допомогою голки калібром не більше 21. Препарат розводять 5 % розчином глюкози для ін’єкцій або розчином натрію хлориду 9 мг/мл (0,9%) для ін’єкцій, щоб отримати дисперсію відповідної дози препарату ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний, розведеного до кінцевого об’єму 500 мл. Розведену дисперсію перемішують, обережно перевертаючи флакон. Розведена дисперсія повинна бути від прозорого до злегка білого кольору або злегка опалесцентною та не містити видимих часток. Як терапію першої лінії дорослим пацієнтам з метастатичною аденокарциномою підшлункової залози ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний слід вводити перед введенням оксаліплатину, після чого вводять ЛВ, а потім 5-ФУ. Для лікування метастатичної аденокарциноми підшлункової залози у дорослих пацієнтів із прогресуванням захворювання після терапії на основі гемцитабіну ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний застосовують перед введенням ЛВ, після чого вводять 5-ФУ. ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний не слід вводити шляхом болюсної ін’єкції чи у вигляді нерозведеної дисперсії.

Під час приготування інфузії необхідно дотримуватися асептичних методик. ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний призначений тільки для одноразового застосування.

Слід дотримуватися обережності для уникнення екстравазації та перевіряти місце ін’єкції на наявність ознак запалення. У випадку екстравазації рекомендується промити уражене місце розчином натрію хлориду 9 мг/мл (0,9%) для ін’єкцій та/або стерильною водою та прикласти лід.

Для ознайомлення з умовами зберігання після розведення лікарського засобу див. розділ «Термін придатності».

Невикористаний лікарський засіб або витратні матеріали необхідно утилізувати відповідно до місцевого законодавства.

Запобіжні заходи при поводженні з лікарським засобом або при його застосуванні

ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний – цитотоксичний лікарський засіб. При поводженні з препаратом або при його застосуванні рекомендовано користовуватися рукавичками, захисними окулярами та захисним одягом. Вагітні медичні спеціалісти не повинні розводити чи вводити ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний.

Безпека та ефективність застосування препарату ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний дітям та підліткам (віком ≤ 18 років) наразі не встановлені. Дані відсутні.

У клінічних дослідженнях ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний застосовувався в дозах до 210 мг/м² пацієнтам із різними видами злоякісних пухлин. Побічні реакції у таких пацієнтів були аналогічні тим, про які повідомлялося при застосуванні рекомендованих доз та режимів дозування.

Повідомлялося про передозування неліпосомальними формами іринотекану в дозах, які приблизно вдвічі перевищують рекомендовану терапевтичну дозу іринотекану, що може мати летальні наслідки. Найбільш значні побічні реакції, про які повідомлялося, включали тяжку нейтропенію та тяжку діарею.

Не існує відомого антидоту на випадок передозування препаратом ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний. Необхідно розпочати максимально ефективну підтримуючу терапію для попередження дегідратації через діарею та розпочати лікування будь-яких інфекційних ускладнень.

Резюме профілю безпеки

ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний в комбінації з оксаліплатином, 5-ФУ та ЛВ (NALIRIFOX):

Нижчезазначені побічні реакції, пов’язані із застосуванням ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний, який застосовувався у комбінації з оксаліплатином/5-ФУ/ЛВ, спостерігалися у 370 пацієнтів, які попередньо не отримували хімієтерапії з приводу метастатичної аденокарциноми підшлункової залози. Найбільш частими побічними реакціями (поширеність ≥ 20%) були діарея, нудота, блювання, зниження апетиту, втома, астенія, нейтропенія, зниження кількості нейтрофілів та анемія. Найбільш частими тяжкими побічними реакціями (≥ 5% ступеня 3 або 4) були діарея, нудота, блювання, зниження апетиту, втома, астенія, нейтропенія, зниження кількості нейтрофілів, анемія та гіпокаліємія. Найбільш частими серйозними побічними реакціями (≥ 2%) були діарея, нудота, блювання та дегідратація. Побічні реакції, які спостерігалися при застосуванні ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний і призвели до остаточного припинення його застосування, зареєстровані у 9,5% пацієнтів; найчастішою побічною реакцією, що призвела до припинення лікування, була нейтропенія.

Частота зниження дози ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний через побічні реакції (незалежно від оцінки причинно-наслідкового зв’язку) спостерігалась у 52,4% пацієнтів; найчастішими побічними реакціями, що потребували зниження дози (≥5%), були діарея, нудота, нейтропенія та зниження кількості нейтрофілів. Застосування ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний через побічні реакції було відкладено (незалежно від оцінки причинно-наслідкового зв’язку) у 1,9% пацієнтів; найчастішими побічними реакціями, які потребували переривання терапії, були реакції гіперчутливості та реакції, пов’язані з інфузією, які спостерігались у 0,5% пацієнтів.

ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний в комбінації з 5-ФУ та ЛВ

Наведені нижче побічні реакції, пов’язані із застосуванням ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний, спостерігалися у 264 пацієнтів з метастатичною аденокарциномою підшлункової залози, які отримували лікування після прогресування захворювання на базі терапії гемцитабіну.

Найбільш частими побічними реакціями (частота ≥ 20%) при терапії ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний + 5-ФУ/ЛВ були діарея, нудота, блювання, зниження апетиту, нейтропенія, втома, астенія, анемія, стоматит і пірексія. Найбільш частими серйозними побічними реакціями (≥ 2%) при терапії препаратом ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний були діарея, блювання, фебрильна нейтропенія, нудота, пірексія, сепсис, дегідратація, септичний шок, пневмонія, гостра ниркова недостатність і тромбоцитопенія.

Побічні реакції, які призвели до відміни лікування, складали 11% при застосовуванні ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний + 5-ФУ/ЛВ.

При застосуванні ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний + 5-ФУ/ЛВ найчастіше повідомлялося про інфекцію та діарею як про побічні реакції, які спричинили відміну лікування.

Перелік побічних реакцій

Побічні реакції зазначено на основі даних досліджень та досвіду постмаркетингового застосування. Побічні реакції, які можуть виникати під час лікування препаратом ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний, наведено нижче за класами систем органів і частотою їх виникнення. В межах кожного класу систем органів та частоти виникнення побічні реакції представлені в порядку зниження серйозності. Частота визначається таким чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1 000 до < 1/100), рідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1 000)* та частота невідома (не можна визначити за наявними даними).

Таблиця 7: Побічні реакції, про які повідомлялося при застосуванні препарату ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний

* У дослідженні NAPOLI‑1 рідкі випадки не можуть бути визначені через невеликий розмір вибірки.

Опис деяких побічних реакцій

Мієлосупресія

ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний в комбінації з оксаліплатином, 5-ФУ та ЛВ. Летальними випадками були фебрильна нейтропенія або панцитопенія, кожна з яких виникла у 0,3% пацієнтів, які отримували NALIRIFOX.

ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний в комбінації з 5-ФУ та ЛВ. Мієлосупресія (нейтропенія / лейкопенія, тромбоцитопенія та анемія) була більш частою в групі пацієнтів, які отримували ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний + 5-ФУ/ЛВ, порівняно з контрольною групою, що отримувала 5-ФУ/ЛВ.

Нейтропенія / лейкопенія.

ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний в комбінації з оксаліплатином, 5-ФУ та ЛВ. Лейкопенія 3 або 4 ступеня спостерігалася у 0,8% пацієнтів, які отримували NALIRIFOX.

У NAPOLI-3, в якому порівнювали ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний плюс оксаліплатин/5-ФУ/ЛВ (NALIRIFOX) з гемцитабіном плюс наб-паклітаксел (Gem+NabP), вища частота нейтропенії спостерігалась в групі Gem+NabP. Нейтропенія 3 або 4 ступеня, зниження кількості нейтрофілів і фебрильна нейтропенія спостерігалися відповідно у 14,1%, 9,7% і 1,9% пацієнтів, які отримували NALIRIFOX.

ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний в комбінації з 5-ФУ та ЛВ. Нейтропенія / лейкопенія була найбільш помітним важливим проявом гематологічної токсичності. Нейтропенія ≥ 3-го ступеня тяжкості частіше спостерігалася у пацієнтів, які отримували ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний + 5-ФУ/ЛВ (27,4%), порівняно з тими, які лікувалися 5-ФУ/ЛВ (1,5%). Нейтропенічна лихоманка / сепсис частіше спостерігалися у хворих, які застосовували ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний + 5-ФУ/ЛВ (у 4 пацієнтів; 3,4%), порівняно з контрольною групою, що застосовувала 5-ФУ/ЛВ (у 1 пацієнта; 0,7%). Середній час максимального зниження рівня нейтрофілів при нейтропенії ≥ 3-го ступеня становить 23 дні (діапазон від 8 до 104) після застосування першої дози ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний.

Тромбоцитопенія

ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний в комбінації з оксаліплатином, 5-ФУ та ЛВ. Тромбоцитопенія 3 або 4 ступеня спостерігалася у 0,5% пацієнтів, які отримували NALIRIFOX.

ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний в комбінації з 5-ФУ та ЛВ. Тромбоцитопенія ≥ 3-го ступеня тяжкості виникала у 2,6% пацієнтів, які отримували ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний + 5-ФУ/ЛВ, та у 0% тих, що лікувалися 5-ФУ/ЛВ.

Анемія

ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний в комбінації з оксаліплатином, 5-ФУ та ЛВ. Анемія 3 або 4 ступеня спостерігалася у 7,3% пацієнтів, які отримували NALIRIFOX.

ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний в комбінації з 5-ФУ та ЛВ. Анемія ≥ 3-го ступеня тяжкості виникала у 10,3% пацієнтів групи застосування ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний + 5-ФУ/ЛВ, та у 6,7% пацієнтів, які отримували лікування 5-ФУ/ЛВ.

Гостра ниркова недостатність

ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний в комбінації з оксаліплатином, 5-ФУ та ЛВ. В NAPOLI-3 порушення функції нирок спостерігалось у 0,3% пацієнтів і було 3 або 4 ступеня, ниркова недостатність 1–4 ступенів спостерігалась у 0,5% пацієнтів, з них 0,3% – 3 або 4 ступеня, гостре ураження нирок 1–4 ступеня спостерігалось у 1,1% пацієнтів, з них 0,8% – 3 або 4 ступеня у пацієнтів, які отримували NALIRIFOX. Підвищення рівня креатиніну в крові 1–4 ступенів спостерігалась у 1,4% пацієнтів, з них 0,3% – 3 або 4 ступеня, зниження ниркового кліренсу креатиніну 1 або 2 ступеня спостерігалось у 0,3% пацієнтів, які отримували NALIRIFOX. Був один випадок (0,3%) ниркової недостатності з летальним наслідком у групі NALIRIFOX.

ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний в комбінації з 5-ФУ та ЛВ. В NAPOLI-1 порушення функції нирок та гостра ниркова недостатність зазвичай спостерігалися у пацієнтів зі зменшеним об’ємом міжклітинної рідини через нудоту / блювання та/або діарею. Гостра ниркова недостатність була у 6 зі 117 пацієнтів (5,1%) групи застосування ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний + 5-ФУ/ЛВ.

Діарея та пов’язані з нею побічні реакції

ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний в комбінації з оксаліплатином, 5-ФУ та ЛВ. В NAPOLI-3 у групі NALIRIFOX спостерігалась вища частота діареї всіх ступенів, а також 3 або 4 ступеня. Діарея 1–4 ступенів спостерігалась у 64,3% пацієнтів, а діарея 3 або 4 ступеня – у 19,5% пацієнтів, які отримували NALIRIFOX. У пацієнтів групи NALIRIFOX спостерігалися такі холінергічні реакції, як риніт, ринорея, гіперсекреція слини, припливи, припливи жару та підвищена сльозотеча.

ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний в комбінації з 5-ФУ та ЛВ. У NAPOLI-1 діарея 3 або 4 ступеня спостерігалась у 12,8% пацієнтів, які отримували ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний + 5-ФУ/ЛВ. Для пацієнтів, у яких виникала відстрочена діарея, середній час до її початку становив 8 днів з моменту застосування попередньої дози препарату ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний. Рання діарея розвивалася переважно протягом ≤ 24 годин після введення дози та зазвичай минала. Рання діарея може супроводжуватися холінергічними симптомами, які можуть включати риніт, підвищене слиновиділення, припливи, підвищене потовиділення, брадикардію, міоз і гіперперистальтику, що може спричинити абдомінальні спазми. Рання діарея виникала у 29,9% пацієнтів, а холінергічні події – у 3,4% пацієнтів, які отримували ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний + 5-ФУ/ЛВ.

Реакція, пов’язана з інфузією

ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний в комбінації з оксаліплатином, 5-ФУ та ЛВ. В NAPOLI-3 реакція, пов’язана з інфузією, спостерігалась у 1,4% пацієнтів, які отримували NALIRIFOX і ці реакції були легкі або помірні (1 або 2 ступеня).

ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний в комбінації з 5-ФУ та ЛВ. В NAPOLI-1 про гострі інфузійні реакції повідомлялося у 6,8% пацієнтів групи ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний + 5-ФУ/ЛВ.

Інші особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Загалом не повідомлялося про значущі клінічні відмінності з безпеки між пацієнтами віком ≥ 65 років та < 65 років.

ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний в комбінації з оксаліплатином, 5-ФУ та ЛВ. Середній вік учасників дослідження NAPOLI-3 становив 65 років (діапазон від 20 до 85), 50,1% пацієнтів були віком щонайменше 65 років, а 6,9% – ≥ 75 років. Дані з безпеки за віковими групами відповідали даним групи NALIRIFOX у загальній популяції.

ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний в комбінації з 5-ФУ та ЛВ. У NAPOLI‑1 було відзначено більшу частоту припинення лікування у пацієнтів віком ≥ 65 порівняно з пацієнтами віком < 65 років, які отримували ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний + 5-ФУ/ЛВ (14,8% та 7,9% відповідно) і в деяких випадках побічні реакції не минали. Побічні реакції 3-го ступеня або вище та серйозні побічні реакції, пов’язані з лікуванням, були частішими у пацієнтів віком < 65 років (84,1% та 50,8%) порівняно з пацієнтами віком ≥ 65 років (68,5% та 44,4%). І навпаки, у дослідженні аденокарциноми підшлункової залози у пацієнтів віком > 75 років (n=12) частіше спостерігалися серйозні побічні реакції, відстрочення застосування, зменшення дози та припинення лікування порівняно з пацієнтами віком ≤ 75 років (n=105) під час лікування ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний + 5-ФУ/ЛВ.

Азіатська популяція. В NAPOLI-1 у пацієнтів азійського походження спостерігалося менше випадків діареї порівняно з пацієнтами європеоїдної раси [у 14 (19,2%) із 73 пацієнтів європеоїдної раси та у 1 з 33 (3,3%) пацієнтів азійського походження спостерігалася діарея ≥ 3-го ступеня], але більше випадків та більш тяжкий ступінь тяжкості нейтропенії. У пацієнтів, які отримували ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний + 5-ФУ/ЛВ, частота нейтропенії ≥ 3 ступеня була вищою у пацієнтів азійського походження (18 із 33; 55%) порівняно з пацієнтами європеоїдної раси (13 із 73; 18%). Нейтропенічна лихоманка / нейтропенічний сепсис спостерігалися у 6% пацієнтів азійського походження порівняно з 1% таких європеоїдної раси. Це узгоджується з популяційним фармакокінетичним аналізом, який продемонстрував нижчу концентрацію іринотекану та вищу концентрацію його активного метаболіту SN‑38 у пацієнтів азійського походження, ніж у пацієнтів європеоїдної раси.

Пацієнти з порушенням функції печінки. В ході клінічних досліджень неліпосомального іринотекану при застосуванні за тижневою схемою у пацієнтів із помірно підвищеним вихідним рівнем загального білірубіну сироватки крові (1,0–2,0 мг/дл) ймовірність виникнення нейтропенії 3-го або 4-го ступеня тяжкості в першому циклі була значно більшою порівняно з пацієнтами, у яких вихідний рівень білірубіну був менше 1,0 мг/дл.

Пацієнти, гомозиготні за алелем UGT1A1. Особи з гомозиготністю 7/7 за алелем UGT1A1*28 мають підвищений ризик розвитку нейтропенії через застосування неліпосомальних форм іринотекану. В NAPOLI-1 частота нейтропенії ≥ 3-го ступеня тяжкості у таких пацієнтів (2 із 7; 28,6%) була аналогічною показнику у негомозиготних за алелем UGT1A1*28 пацієнтів, які отримували початкову дозу препарату ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний 70 мг/м² (30 зі 110; 27,3%) (див. підрозділ «Фармакодинаміка»). Це спостереження не оцінювалося в NAPOLI-3.

Пацієнти зі зниженою масою тіла (індекс маси тіла < 18,5 мг/м²). У NAPOLI-1 у 5 з 8 пацієнтів зі зниженою масою тіла спостерігалися побічні реакції 3-го або 4-го ступеня, переважно мієлосупресія. У 7 із 8 випадків була потрібна корекція дози (відстрочення застосування, зменшення дози чи припинення застосування препарату (див. розділ «Особливості застосування»)). Це спостереження не оцінювалося в NAPOLI-3.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції. Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь / ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Невідкупорений флакон. 3 роки.

Після розведення. Хімічну та фізичну стабільність розведеної дисперсії для інфузій було продемонстровано при температурі 15‒25°C протягом періоду до 6 годин або в холодильнику (2‒8ºC) впродовж не більше ніж 24 години. Із мікробіологічної точки зору препарат слід використати негайно. Якщо препарат не було застосовано негайно, відповідальність за умови та тривалість зберігання несе користувач.

Зберігати в холодильнику (2‒8°C). Не заморожувати. Зберігати флакон у зовнішній картонній упаковці для захисту від світла. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Інформацію про умови зберігання препарату після розведення див. у розділі «Термін придатності».

ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний не слід змішувати одночасно з іншими лікарськими засобами, окрім зазначених у розділі «Спосіб застосування та дози» («Приготування та введення дисперсії»).

По 10 мл у флаконі; по 1 флакону в коробці з картону.

За рецептом.

Іпсен Фарма Біотек/ Ipsen Pharma Biotech.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Парк д'актівіте дю Плато де Сінь, Шемін департементаль № 402, СІНЬ, 83870, Франція/ Parc d'Activites du Plateau de Signes, Chemin departemental N° 402, SIGNES, 83870, France.

Лє Лаборатуар Серв’є/Les Laboratoires Servier.

Місцезнаходження заявника

50, рю Карно, 92284 Сюрен Седекс, Франція/50, rue Carnot, 92284 Suresnes Сеdex, France.

Для отримання будь-якої інформації щодо лікарського засобу просимо звертатися до ТОВ «Серв’є Україна» за тел. (044) 490 3441.