Інтракок капсули тв. по 100 мг №14 (7х2)

діюча речовина: ітраконазол;

1 тверда капсула містить ітраконазолу 100 мг;

допоміжні речовини: цукор сферичний (сахароза, крохмаль кукурудзяний, вода очищена), полоксамер 188, гіпромелоза 6 сР, полоксамер 68 мікронізований;

тверда желатинова капсула: індигокармін (Е 132), хіноліновий жовтий (Е 104), титану діоксид (Е 171), вода очищена, желатин.

Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості: тверді желатинові капсули № 0 з непрозорою зеленою кришкою та корпусом, що містять жовтувато-бежеві сферичні мікрогранули.

Протигрибкові препарати для системного застосування. Похідні тріазолу та тетразолу. Код АТХ J02A С02.

Фармакодинаміка

Механізм дії

Ітраконазол пригнічує грибкову 14α-деметилазу, що призводить до виснаження ергостеролу та порушення мембранного синтезу грибами.

Співвідношення фармакокінетика/фармакодинаміка (ФК/ФД)

Співвідношення ФК/ФД для тріазолу та ітраконазолу загалом недостатньо вивчено.

Механізм(и) резистентності

Резистентність до азолів розвивається повільно та зазвичай є результатом кількох генетичних мутацій. Механізми, що вже описані, включають:

• надмірну експресію ERG11, який кодує 14α-деметилазу (фермент-мішень);
• крапчасті мутації у ERG11, що призводять до зниження афінності 14α-деметилази до ітраконазолу;
• надмірну експресію транспортерів лікарських засобів, що призводить до посиленого виведення ітраконазолу з клітин грибів (тобто видалення ітраконазолу з місця його дії).

Перехресна резистентність серед лікарських засобів представників класу азолів спостерігалася у межах різновиду Candida, однак резистентність до одного з представників класу не обов’язково означає наявність резистентності до інших азолів.

Граничні значення

Граничні значення для ітраконазолу були встановлені Європейським комітетом з тестування чутливості до антимікробних препаратів (EUCAST); граничні значення для протигрибкових препаратів, версія 10.0, дійсна з 4 лютого 2020 р.

Дотепер недостатньо доказів для встановлення клінічних меж для Candida glabrata³, C. krusei³, C. guilliermondi³, Cryptococcus neoformans та невидових граничних значень для Candida.

Наразі недостатньо доказів для встановлення клінічних граничних значень Aspergillus niger^4,5 та невидових граничних значень для Aspergillus spp⁵

1. Рекомендується моніторинг мінімальних концентрацій азолу в пацієнтів, які лікуються від грибкової інфекції.

2. Зона технічної невизначеності (ATU) дорівнює 2. Повідомте як R із таким коментарем: «У деяких клінічних ситуаціях (неінвазивні форми інфекцій) ітраконазол можна застосовувати за умови забезпечення достатнього впливу».

3. Епідеміологічні граничні значення (ECOFF) для цих видів загалом вищі, ніж для C. albicans.

4. Епідеміологічні порогові значення (ECOFF) для цих видів зазвичай у 2 рази вищі, ніж для A. fumigatus.

5. Значення МІК для ізолятів A. niger та A. versicolor загалом вищі, ніж для A. fumigatus. Невідомо, чи призведе це до погіршення клінічної відповіді.

Інтерпретаційні контрольні точки для ітраконазолу не були встановлені для видів Candida species та нитчастих грибів за допомогою методів Інституту клінічних і лабораторних стандартів (CLSI), стандартів продуктивності M60 для тестування протигрибкової чутливості дріжджів, 2-е видання, 2020.

Поширеність набутої резистентності може змінюватися географічно та з часом для окремих видів, тому бажано мати місцеву інформацію про резистентність, особливо при лікуванні тяжких інфекцій. У разі необхідності слід отримати консультацію експерта, якщо місцева поширеність резистентності є такою, що користь препарату, принаймні для деяких типів інфекцій, викликає сумніви.

Чутливість грибів in vitro до ітраконазолу залежить від розміру інокулята, температури інкубації, фази росту грибів і використовуваного культурального середовища. З цих причин МІК ітраконазолу може значно відрізнятися.

Сприйнятливість у наведеній нижче таблиці базується на МІК 90 < 1 мг ітраконазолу/л. Немає кореляції між чутливістю in vitro та клінічною ефективністю.

Зазвичай чутливі види

Aspergillus spp.²

Blastomyces dermatitidis¹

Candida albicans

Candida parapsilosis

Candida dubliniensis

Cladosporium spp.

Coccidioides immitis¹

Cryptococcus neoformans

Epidermophyton floccosum

Fonsecaea spp.¹

Geotrichum spp.

Histoplasma spp.

Malassezia (раніше – Pityrosporum) spp.

Microsporum spp.

Paracoccidioides brasiliensis¹

Talaromyces (раніше – Penicillium) marneffei¹

Pseudallescheria boydii

Sporothrix schenckii

Trichophyton spp.

Trichosporon spp.

Види, для яких набута стійкість може бути проблемою

Candida glabrata³

Candida krusei

Candida guillermondi

Природно стійкі організми

Absidia spp.

Fusarium spp.

Mucor spp.

Rhizomucor spp.

Rhizopus spp.

Scedosporium proliferans

Scopulariopsis spp.

¹Ці організми можуть бути виявлені у пацієнтів, які повернулися з подорожей за межі Європи.

²Повідомлялося про стійкі до ітраконазолу штами Aspergillus fumigatus.

³Природна проміжна чутливість.

Фармакокінетика

Загальні фармакокінетичні характеристики

Максимальна концентрація у плазмі крові (С_max) після перорального застосування препарату досягається у межах від 2 до 5 годин. Внаслідок нелінійної фармакокінетики ітраконазол акумулюється у плазмі крові після багаторазового застосування. Стан рівноважних концентрацій досягається впродовж 15 днів зі значеннями C_max 0,5 мкг/мл, 1,1 мкг/мл та 2,0 мкг/мл після перорального застосування 100 мг 1 раз на добу, 200 мг 1 раз на добу та 200 мг 2 рази на добу відповідно. Кінцевий період напіввиведення ітраконазолу загалом варіює від 16 до 28 годин після одноразової дози та збільшується до 34–42 годин після застосування повторних доз. Після припинення лікування концентрація ітраконазолу знижується до рівня, який майже не виявляється у плазмі крові впродовж 7–14 днів, залежно від дози та тривалості лікування. Середній плазмовий кліренс ітраконазолу після внутрішньовенного застосування становить 278 мл/хв. Завдяки насичуваному печінковому метаболізму при вищих дозах кліренс ітраконазолу знижується.

Абсорбція

Ітраконазол швидко всмоктується після перорального застосування. Максимальні плазмові концентрації незміненого лікарського засобу після застосування капсул перорально досягаються впродовж 2–5 годин. Абсолютна біодоступність ітраконазолу становить 55 % і збільшується на 30 %, коли пероральний розчин приймається натще. Максимальна біодоступність при застосуванні внутрішньо спостерігається при застосуванні препарату відразу після вживання повноцінного прийому їжі.

Абсорбція капсул ітраконазолу знижена у пацієнтів зі зниженою кислотністю шлунка, у пацієнтів, які застосовують препарати-супресори виділення шлункової кислоти (антагоністи Н₂-рецепторів, інгібітори протонної помпи), та у пацієнтів з ахлоргідрією, спричиненою певними хворобами (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»). Абсорбція ітраконазолу натще у таких пацієнтів збільшується, якщо ітраконазол застосовують із напоями з підвищеною кислотністю (наприклад, із недієтичною колою). При застосуванні одноразової дози 200 мг лікарського засобу натще з недієтичною колою після застосування ранітидину, антагоніста Н₂-рецепторів, абсорбція ітраконазолу є співставною з такою, що спостерігається після застосування ітраконазолу окремо (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Концентрація ітраконазолу після застосування капсул нижча, ніж після застосування розчину орального у тій самій дозі (див. розділ «Особливості застосування»).

Розподіл

Більша частина ітраконазолу зв’язується з білками плазми крові (99,8 %), причому альбумін є головним зв’язуючим компонентом (99,6 % для гідроксиметаболіту). Також він має високу афінність до жирів. Лише 0,2 % ітраконазолу в крові залишається у вигляді незв’язаної речовини. Уявний об’єм розподілу ітраконазолу досить значний (> 700 л), з чого можна припустити його обширний розподіл у тканинах: концентрація у легенях, нирках, печінці, кістках, шлунку, селезінці та м’язах була у 2–3 рази вища за концентрацію у плазмі крові. Накопичення ітраконазолу в кератинових тканинах, особливо у шкірі, у 4 рази перевищувало таке у плазмі крові. Концентрація у спинномозковій рідині значно нижча, ніж у плазмі крові, проте була продемонстрована ефективність проти інфекцій, що локалізуються у спинно-мозковій рідині.

Біотрансформація

Ітраконазол значною мірою розщеплюється у печінці з утворенням великої кількості метаболітів. Згідно з дослідженнями in vitro, CYP3A4 – головний фермент, залучений до процесу метаболізму ітраконазолу. Одним із таких метаболітів є гідроксиітраконазол, який має порівнянну з ітраконазолом протигрибкову дію in vitro. Мінімальна концентрація гідроксиітраконазолу у плазмі крові приблизно у 2 рази вища, ніж концентрація ітраконазолу.

Виведення

Приблизно 35 % ітраконазолу екскретується у вигляді неактивних метаболітів зі сечею та приблизно 54 % – з калом впродовж одного тижня після застосування дози розчину орального в умовах голодування. Виведення ітраконазолу та активного метаболіту гідроксиітраконазолу нирками після внутрішньовенного введення становить менше ніж 1 % від дози. На основі пероральної міченої радіоактивної дози доведено, що виведення незміненої речовини з калом варіюється від 3 до 18 %.

Оскільки перерозподіл ітраконазолу з ороговілих тканин є незначним, виведення ітраконазолу з цих тканин пов’язане з регенерацією епідермісу. На відміну від плазми крові, концентрація в шкірі зберігається протягом 2–4 тижнів після припинення 4-тижневого лікування, а в кератині нігтів, де ітраконазол можна виявити вже через тиждень після початку лікування, – протягом принаймні 6 місяців після закінчення 3-місячного періоду лікування.

Особливі групи пацієнтів

Печінкова недостатність

Ітраконазол метаболізується переважно у печінці. Фармакокінетичне дослідження зі застосуванням одноразової дози 100 мг ітраконазолу (1 капсула по 100 мг) було проведено серед 6 здорових добровольців та 12 пацієнтів із захворюванням на цироз печінки. У пацієнтів із цирозом спостерігалося клінічно значуще зменшення середньої C_max (47 %) та збільшення у 2 рази періоду напіввиведення ітраконазолу (37 ± 17 проти 16 ± 5 годин). Не спостерігалося клінічно значущої різниці AUC∞ між цими двома групами. Немає доступних даних щодо довготривалого застосування ітраконазолу пацієнтам із захворюванням на цироз печінки (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Ниркова недостатність

Дані щодо застосування перорального ітраконазолу пацієнтам із порушеннями функції нирок обмежені.

Фармакокінетичне дослідження із застосуванням одноразової дози 200 мг ітраконазолу (4 капсули по 50 мг) було проведено за участю трьох груп пацієнтів із порушеннями функції нирок (уремія: n = 7; гемодіаліз: n = 7; тривалий амбулаторний перитонеальний діаліз: n = 5). У пацієнтів з уремією зі середнім значенням кліренсу креатиніну 13 мл/хв • 1,73 м² концентрація на основі AUC була дещо зниженою порівняно з параметрами здорових добровольців. Дане дослідження не продемонструвало будь-якого важливого впливу гемодіалізу або тривалого амбулаторного перитонеального діалізу на фармакокінетику ітраконазолу (T_max, C_max, AUC_0-8h). Плазмові концентрації в часових профілях показали суттєву міжсуб’єктну варіабельність у всіх трьох групах.

Після одноразового внутрішньовенного введення середні значення кінцевого періоду напіввиведення у пацієнтів з легкими (CrCl 50–79 мл/хв), помірними (CrCl 20–49 мл/хв) та тяжкими (CrCl ˂ 20 мл/хв) порушеннями функції нирок були подібними до таких у здорових добровольців (діапазон значень 42–49 годин проти 48 годин у пацієнтів із порушеннями функції нирок та у здорових добровольців відповідно). Загальна концентрація ітраконазолу на основі AUC була знижена у пацієнтів з помірними та тяжкими порушеннями функції печінки (на 30 % та 40 % відповідно), порівняно зі здоровими добровольцями.

Немає доступних даних щодо довготривалого застосування ітраконазолу пацієнтам із порушеннями функції нирок.

Діаліз не впливає на напіввиведення або кліренс ітраконазолу або гідроксиітраконазолу (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Діти

Дані щодо застосування перорального ітраконазолу дітям обмежені.

Відомо, що клінічні фармакокінетичні дослідження з участю дітей та підлітків віком від 5 місяців до 17 років проводилися зі застосуванням капсул ітраконазолу, розчину орального та розчину для внутрішньовенного введення. Індивідуальні дози зі застосуванням капсул та розчину орального варіювали від 1,5 до 12,5 мг/кг/добу, режим дозування – 1 або 2 рази на добу. Внутрішньовенно вводили одноразову дозу 2,5 мг/кг у вигляді інфузії або 2,5 мг/кг у вигляді інфузії 1 або 2 рази на добу. Для тієї самої добової дози застосування 2 рази на добу, порівняно з одноразовим застосуванням на добу, забезпечувало пікові та мінімальні концентрації, співставні з такими при одноразовому добовому застосуванні у дорослих. Не було виявлено значної залежності AUC ітраконазолу, загального кліренсу від віку, проте був помічений слабкий зв’язок між віком, об’ємом розподілу, C_max та кінцевим виведенням. Уявний кліренс та об’єм розподілу були залежними від маси тіла.

Доклінічні дані з безпеки

Ітраконазол

Ітраконазол було протестовано у стандартному наборі доклінічних досліджень безпеки.

Ітраконазол не є основним канцерогеном у щурів або мишей у дозуванні до 13 мг/кг (самці) та 52 мг/кг (самки) (в 1 раз більше, ніж MRHD на основі мг/м²/добу).

Доклінічні дані щодо ітраконазолу не виявили ознак генної токсичності, первинної канцерогенності або порушення фертильності. При високих дозах, 40 мг/кг/добу і 80 мг/кг/добу, у щурів (1- та 2-кратна MRHD на основі мг/м²) спостерігалися ефекти в корі надниркових залоз, печінці та системі мононуклеарних фагоцитів, але, схоже, вони мали слабку пристосованість для запропонованого клінічного застосування. Було виявлено, що ітраконазол спричиняє дозозалежне підвищення токсичності для матері, ембріотоксичності та тератогенності у щурів і мишей у високих дозах. Загалом, нижча мінеральна щільність кісткової тканини спостерігалася у нестатевозрілих собак після тривалого введення ітраконазолу (не спостерігалося токсичності до 20 мг/кг (2-кратна MRHD на основі мг/м²), а у щурів зафіксовано зниження активності кісткової пластинки, спостерігалося стоншення компактної ділянки великих кісток і підвищена крихкість кісток.

Репродуктивна токсикологія

Було виявлено, що ітраконазол спричиняє залежне від дози підвищення токсичності для матері, ембріотоксичності та тератогенності у щурів при дозах від 40 мг/кг (в 1 раз більше, ніж MRHD, розраховано на основі мг/м²/добу) та мишей 80 мг/кг (в 1 раз більше, ніж MRHD, розраховано на основі мг/м²/добу). У щурів тератогенність полягала у значних дефектах скелета, у мишей він складався з енцефалоцеле та макроглосії.

Не було виявлено тератогенних ефектів у кроликів при застосуванні дози до 80 мг/кг (4-кратна MRHD на основі міліграму на метр квадратний (мг/м²)).

1. Вульвовагінальний кандидоз.

2. Висівкоподібний лишай.

3. Дерматофітози, спричинені чутливими до ітраконазолу збудниками.

4. Оральний кандидоз.

5. Грибковий кератит.

6. Системні мікози.

7. Оніхомікоз.

Лікарський засіб ІНТРАКОК протипоказаний пацієнтам із відомою гіперчутливістю до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Протипоказане одночасне застосування ітраконазолу та субстратів CYP3A4 (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»), які наведені нижче:

Протипоказано застосування препарату пацієнтам зі шлуночковою дисфункцією, такою як застійна серцева недостатність, або застійною серцевою недостатністю в анамнезі, за винятком лікування інфекцій, що загрожують життю, та інших серйозних інфекцій (див. розділ «Особливості застосування»).

Не застосовувати ітраконазол у період вагітності, за винятком лікування станів, що загрожують життю матері (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Жінкам репродуктивного віку слід використовувати ефективні методи контрацепції під час лікування ітраконазолом, а також до кінця менструального циклу після закінчення лікування.

Ітраконазол метаболізується переважно цитохромом CYP3A4. Інші препарати, які метаболізуються цим шляхом або модифікують активність CYP3A4, можуть впливати на фармакокінетику ітраконазолу. Ітраконазол зі свого боку також може впливати на фармакокінетику інших субстанцій. Ітраконазол є потужним інгібітором CYP3A4 та P-глікопротеїну, а також інгібітором білка резистентності раку молочної залози (BCRP).

Ітраконазол може змінювати фармакокінетику інших субстанцій, які спільно використовують цей метаболічний шлях або шляхи транспортування білка.

Приклади препаратів, які можуть впливати на концентрацію ітраконазолу в плазмі крові, наведені за класами препаратів у таблиці 1. Приклади препаратів, на концентрацію яких у плазмі крові може впливати ітраконазол, представлені в таблиці 2. Через кількість взаємодій потенційні зміни безпеки чи ефективності взаємодіючих препаратів не враховуються.

Перелік прикладів лікарських засобів, що взаємодіють, наведених у таблицях 1 та 2 нижче, не є вичерпним, тому слід враховувати інформацію про кожен лікарський засіб окремо, що призначається одночасно з ітраконазолом, для отримання інформації про шлях виведення, шляхи взаємодії, потенційні ризики та конкретні дії, які слід вживати щодо одночасного застосування.

Взаємодії, описані в таблицях 1 та 2, класифікуються як протипоказані, не рекомендовані або їх слід застосовувати з обережністю з ітраконазолом, враховуючи ступінь підвищення концентрації та профіль безпеки взаємодіючого лікарського засобу (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування» для отримання додаткової інформації).

Потенціал взаємодії перерахованих препаратів оцінювався на основі фармакокінетичних досліджень ітраконазолу та/або фармакокінетичних досліджень людини з іншими сильними інгібіторами CYP3A4 (наприклад, кетоконазолу) та/або даних in vitro:

• Протипоказано. Ні в якому разі не застосовувати одночасно з ітраконазолом і до двох тижнів після припинення лікування ітраконазолом.
• Не рекомендовано. Застосування цих лікарських засобів одночасно та впродовж 2 тижнів після припинення лікування ітраконазолом слід уникати, окрім випадків, коли очікувана користь від лікування переважає можливий ризик виникнення побічних реакцій. Якщо одночасного застосування не можна уникнути, то таких пацієнтів слід ретельно обстежувати на появу ознак чи симптомів збільшення або пролонгації фармакологічного ефекту ітраконазолу та у разі необхідності зменшувати дозу ітраконазолу. Рекомендовано контролювати рівень концентрації ітраконазолу в плазмі крові.
• Застосовувати з обережністю. Ретельний моніторинг рекомендовано у випадку одночасного застосування з ітраконазолом. Таких пацієнтів слід ретельно обстежувати щодо ознак чи симптомів збільшення або тривалих наслідків фармакологічного ефекту ітраконазолу чи побічних реакцій та у разі необхідності зменшувати дозу ітраконазолу. Рекомендовано контролювати концентрацію ітраконазолу в плазмі крові.

Приклади лікарських засобів, концентрація яких збільшується при одночасному застосуванні з ітраконазолом, наведені у таблиці 1 з відповідними рекомендаціями. Однак ступінь взаємодії може залежати від введеної дози ітраконазолу. Сильніша взаємодія може відбутися при застосуванні вищої дози або при меншому інтервалі дозування. Екстраполяцію результатів на інші сценарії дозування або різні препарати слід проводити з обережністю.

Після припинення лікування концентрація ітраконазолу знижується до рівня, який майже не виявляється у плазмі крові, впродовж 7–14 днів, залежно від дози та тривалості лікування. У пацієнтів із цирозом печінки або у пацієнтів, які одночасно застосовують інгібітори ферменту CYP3A4, відміну препарату слід проводити поступово. Особливо це стосується лікарських засобів, на метаболізм яких впливає ітраконазол.

Таблиця 1

Препарати, які можуть впливати на концентрацію ітраконазолу в плазмі крові, представлені за класами препаратів

Таблиця 2

Препарати, на концентрацію яких у плазмі крові може впливати ітраконазол, представлені за класами препаратів

Перехресна гіперчутливість

Немає даних щодо перехресної чутливості між ітраконазолом та іншими азоловими протигрибковими засобами. Слід бути обережними при призначенні ітраконазолу пацієнтам із гіперчутливістю до інших азолів.

Вплив на серце

У дослідженнях ітраконазолу для внутрішньовенного введення за участю здорових добровольців спостерігалося транзиторне асимптоматичне зменшення фракції викиду лівого шлуночка, воно відновлювалося перед наступною інфузією. Клінічна значущість цих даних для пероральних форм не з’ясована.

Відомо, що ітраконазол виявляє негативний інотропний ефект, також зафіксовано випадки застійної серцевої недостатності, пов’язаної із застосуванням капсул ітраконазолу. Серед спонтанних повідомлень частота виникнення застійної серцевої недостатності була вищою при загальній добовій дозі 400 мг на добу, ніж серед повідомлень з меншою добовою дозою, отже, ризик серцевої недостатності може збільшуватися залежно від загальної добової дози ітраконазолу.

Ітраконазол не слід приймати пацієнтам із наявною застійною серцевою недостатністю (у тому числі в анамнезі), за винятком випадків, коли очікувана користь значно перевищує потенційний ризик. При індивідуальній оцінці співвідношення користь / ризик потрібно враховувати такі фактори як тяжкість показання, режим дозування і тривалість лікування (загальна добова доза) та індивідуальні фактори ризику виникнення застійної серцевої недостатності. Ці фактори ризику включають наявність серцевих захворювань, таких як ішемічна хвороба серця або ураження клапанів; тяжкі захворювання легенів, такі як обструктивні ураження легенів; ниркова недостатність або інші захворювання, що супроводжуються набряками. Таких пацієнтів слід проінформувати про ознаки та симптоми застійної серцевої недостатності, лікування потрібно проводити з обережністю та контролювати симптоми застійної серцевої недостатності. При появі цих симптомів під час курсу лікування застосування ітраконазолу необхідно припинити.

Блокатори кальцієвих каналів можуть мати негативний інотропний ефект, який може посилювати цей же ефект ітраконазолу. Також ітраконазол може пригнічувати метаболізм блокаторів кальцієвих каналів. Тому слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні ітраконазолу та блокаторів кальцієвих каналів через збільшення ризику виникнення застійної серцевої недостатності (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вплив на печінку

При застосуванні ітраконазолу дуже рідко повідомлялося про тяжку гепатотоксичність, у т. ч. гостру печінкову недостатність з летальним наслідком. Здебільшого ці випадки спостерігалися у пацієнтів із захворюваннями печінки в анамнезі, які лікувалися за системними показаннями, мали інші серйозні захворювання та/або приймали інші гепатотоксичні препарати. У деяких пацієнтів не було очевидних факторів ризику захворювань печінки. Деякі з цих випадків спостерігалися протягом першого місяця лікування, у тому числі протягом першого тижня. Тому бажано проводити моніторинг функції печінки у пацієнтів, які приймають ітраконазол. Пацієнтів необхідно попередити про необхідність термінового звернення до лікаря у разі появи симптомів гепатиту, а саме: анорексії, нудоти, блювання, втомлюваності, болю у животі або потемніння сечі. За наявності цих симптомів необхідно негайно припинити лікування і провести дослідження функції печінки.

Дані щодо застосування пероральних форм ітраконазолу пацієнтам з печінковою недостатністю обмежені. Слід з обережністю застосовувати ітраконазол даній категорії пацієнтів. Рекомендований ретельний моніторинг стану пацієнтів із порушеннями функції печінки, які приймають ітраконазол. При прийнятті рішення про застосування інших лікарських засобів, які метаболізуються CYP3A4, рекомендовано брати до уваги подовжений період напіввиведення ітраконазолу, що спостерігався у клінічних дослідженнях за участю пацієнтів із захворюванням на цироз печінки, яким застосовували одноразові дози капсул ітраконазолу.

Пацієнтам із підвищеним рівнем печінкових ферментів, активним захворюванням печінки або з проявами гепатотоксичності внаслідок застосування інших препаратів застосування ітраконазолу настійно не рекомендується, якщо немає серйозного захворювання або ситуації, що загрожує життю (лікування розпочинають тільки за умови, коли очікуваний результат перевищує ризик ураження печінки). У таких випадках необхідний моніторинг функцій печінки у пацієнтів з активним захворюванням печінки або з проявами гепатотоксичності від інших препаратів (див. розділ «Фармакокінетика»).

Зниження кислотності шлунка

При зниженій кислотності шлунка абсорбція ітраконазолу погіршується. Пацієнтам зі зниженою кислотністю шлунка, спричиненою хворобою (наприклад, ахлоргідрією) або одночасним застосуванням інших препаратів (наприклад, для зниження кислотності), рекомендовано приймати капсули ітраконазолу з напоями з підвищеною кислотністю (наприклад, із недієтичною колою). Слід вести моніторинг протигрибкової активності та збільшити дозу ітраконазолу за необхідності (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування лікарського засобу ІНТРАКОК дітям не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).

Вагітність

Лікарський засіб ІНТРАКОК не слід призначати вагітним, окрім випадків, які загрожують життю, коли потенційна користь для вагітної перевищує ризик негативного впливу на плід (див. розділ «Протипоказання»).

У дослідженнях на тваринах ітраконазол виявив репродуктивну токсичність («див. розділ «Фармакокінетика»).

Дані щодо застосування ітраконазолу у період вагітності обмежені. Упродовж постмаркетингового періоду повідомляли про випадки аномалій розвитку, такі як порушення розвитку скелета, сечостатевого тракту, серцево-судинної системи та органів зору, а також хромосомні аномалії та множинні вади розвитку. Причинний зв’язок із капсулами ітраконазолу не був встановлений. Епідеміологічні дані щодо впливу ітраконазолу у І триместрі вагітності (переважно у пацієнток, які застосовували його для короткочасного лікування вульвовагінального кандидозу) не виявили збільшеного ризику вад розвитку порівняно з такими у жінок, які не застосовували препарати з тератогенним ефектом.

Жінки репродуктивного віку

Жінкам репродуктивного віку, які приймають ітраконазол, слід застосовувати надійні засоби контрацепції протягом усього курсу лікування до настання першої менструації після завершення лікування ітраконазолом.

Період годування груддю

Дуже незначні кількості ітраконазолу проникають у грудне молоко, тому у період годування груддю необхідно зіставити можливий ризик для дитини з очікуваною користю від застосування лікарського засобу ІНТРАКОК для матері. У сумнівних випадках жінці слід припинити годування груддю.

Фертильність

У щурів ітраконазол не впливав на фертильність самців або самок у дозах, які мали ознаки загальної токсичності (див. розділ «Фармакокінетика»). Вплив на людину невідомий.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Досліджень щодо впливу на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами не проводили. Слід пам’ятати про можливість виникнення таких побічних реакцій як запаморочення, розлади зору та втрата слуху (див. розділ «Побічні реакції»), що може призвести до негативних наслідків під час керування автотранспортом та роботи з іншими механізмами.

Лікарський засіб ІНТРАКОК застосовувати перорально одразу після вживання їжі для забезпечення максимальної абсорбції препарату. Капсули слід ковтати цілими.

Таблиця 3

Схеми лікування дорослих для кожного показання:

Рекомендації щодо дозування залежать від інфекції, яку лікують.

Таблиця 4

Тривалість лікування слід коригувати залежно від клінічної відповіді.

Особливі групи пацієнтів

Діти

Безпека та ефективність застосування лікарського засобу ІНТРАКОК дітям та підліткам віком до 18 років не встановлена. Наявні на цей момент дані описані у розділах «Фармакокінетика» та «Побічні реакції», але жодних рекомендацій щодо дозування не може бути надано.

Пацієнти літнього віку

Клінічні дані щодо застосування лікарського засобу ІНТРАКОК пацієнтам літнього віку обмежені. Рекомендується призначати лікарський засіб ІНТРАКОК цим пацієнтам лише, коли встановлено, що очікуваний позитивний ефект переважає можливий ризик. Загалом, рекомендується підбирати дозу для пацієнтів літнього віку з урахуванням більшої частоти зниження печінкової, ниркової або серцевої функції, а також супутніх захворювань або іншої медикаментозної терапії (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти з порушеннями функцій нирок

Клінічні дані застосування пероральних форм ітраконазолу пацієнтам із порушеннями функцій нирок обмежені. Біодоступність препарату при пероральному застосуванні може бути знижена у пацієнтів з нирковою недостатністю. Слід бути обережними при застосуванні цього лікарського засобу таким пацієнтам та розглянути питання про коригування дози.

Пацієнти з порушеннями функцій печінки

Клінічні дані застосування пероральних форм ітраконазолу пацієнтам з порушеннями функцій печінки обмежені. Слід бути обережними при застосуванні цього лікарського засобу таким пацієнтам (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Симптоми та ознаки. Загалом побічні реакції, про які повідомлялося у разі передозування, мали схожий профіль з побічними реакціями, що виникали при прийомі ітраконазолу (див. розділ «Побічні реакції»).

Лікування. У разі передозування слід вжити підтримувальних заходів. Ітраконазол не можна вивести шляхом гемодіалізу. Специфічного антидоту немає. Рекомендується звернутися до токсикологічного центру для отримання останніх рекомендацій щодо лікування передозування.

Найчастішими побічними реакціями при застосуванні капсул ітраконазолу, про які повідомляли у ході клінічних досліджень та у спонтанних повідомленнях, були головний біль, біль у животі та нудота. Найбільш серйозними побічними реакціями були серйозні алергічні реакції, серцева недостатність / застійна серцева недостатність/набряк легенів, панкреатит, тяжка гепатотоксичність (включаючи декілька випадків гострої печінкової недостатності з летальним наслідком) та тяжкі реакції з боку шкіри.

Частота побічних реакції та інші побічні реакції наведені нижче.

Табличний перелік побічних реакцій

Про побічні реакції, наведені нижче, повідомляли у ході відкритих та подвійних сліпих клінічних випробувань у 8499 пацієнтів, які отримували ітраконазол у капсулах для лікування дерматомікозів або оніхомікозів, та зі спонтанних повідомлень.

Побічні реакції, наведені нижче, згруповані за системами органів, всередині кожної групи за системами органів вказані за частотою. Частота визначається як дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), рідко (≥ 1/10000, < 1/1000), дуже рідко (˂ 1/10000).

Інфекції та інвазії: нечасто – синусит, інфекції верхніх дихальних шляхів, риніт.

З боку крові та лімфатичної системи: рідко – лейкопенія.

З боку імунної системи: нечасто – гіперчутливість*; рідко – сироваткова хвороба, ангіоневротичний набряк, анафілактичні реакції.

З боку ендокринної системи: невідомо – псевдоальдостеронізм.

З боку метаболізму та харчування: рідко – гіпертригліцеридемія.

З боку нервової системи: часто – головний біль; рідко – тремор, парестезія, гіпестезія, дисгевзія.

З боку органів зору: рідко – порушення зору (у т.ч. диплопія та помутніння зору).

З боку органів слуху та вестибулярного апарату: рідко – тимчасова або стійка втрата слуху*, шум у вухах.

З боку серця: рідко – застійна серцева недостатність*, брадикардія.

З боку дихальної системи: рідко –диспное.

З боку травної системи: часто – біль у животі, нудота; нечасто – діарея, блювання, запор, диспепсія, метеоризм; рідко – панкреатит.

З боку гепатобіліарної системи: нечасто – порушення функцій печінки; рідко – тяжка гепатотоксичність (у т.ч. декілька випадків тяжкої гострої печінкової недостатності з летальним наслідком)*, гіпербілірубінемія.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: нечасто – кропив’янка, висипання, свербіж; рідко – токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса – Джонсона, гострий генералізований екзантематозний пустульоз, мультиформна еритема, ексфоліативний дерматит, лейкоцитокластичний васкуліт, алопеція, фоточутливість.

З боку сечовидільної системи: рідко – полакіурія.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: нечасто – розлади менструального циклу; рідко – еректильна дисфункція.

Загальні розлади: нечасто – набряки.

Лабораторні дослідження: рідко – підвищення рівня креатинфосфокінази у крові.

*Див. розділ «Особливості застосування».

Опис окремих побічних реакцій

Нижче наведено побічні реакції, асоційовані із застосуванням ітраконазолу, про які повідомляли у ході клінічних досліджень ітраконазолу, розчину орального та розчину для внутрішньовенного застосування, за винятком запалення у місці ін’єкції, оскільки ця побічна реакція є специфічною лише для розчину для внутрішньовенного введення.

З боку крові та лімфатичної системи: гранулоцитопенія, тромбоцитопенія.

З боку імунної системи: анафілактоїдні реакції.

З боку метаболізму: гіперглікемія, гіперкаліємія, гіпокаліємія, гіпомагніємія.

З боку психіки: сплутаність свідомості.

З боку нервової системи: периферична нейропатія*, запаморочення, сонливість.

З боку серця: серцева недостатність, недостатність лівого шлуночка, тахікардія.

З боку судинної системи: артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензія.

З боку дихальної системи: набряк легенів, дисфонія, кашель.

З боку травної системи: шлунково-кишкові розлади.

З боку гепатобіліарної системи: печінкова недостатність*, гепатит, жовтяниця.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: еритематозні висипання, гіпергідроз.

З боку м’язово-скелетної системи: міалгія, артралгія.

З боку сечовидільної системи: порушення функцій нирок, нетримання сечі.

Загальні розлади та реакції у місці введення: генералізований набряк, набряк обличчя, біль у грудній клітці, гарячка, біль, втомленість, озноб.

Лабораторні дослідження: підвищення рівня аланінамінотрансферази, підвищення рівня аспартатамінотрансферази, підвищення рівня лужної фосфатази, підвищення рівня лактатдегідрогінази, підвищення рівня сечовини крові, підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази, підвищення рівня печінкових ферментів, відхилення в результатах аналізу сечі.

Діти

Безпеку застосування капсул ітраконазолу досліджували з участю 165 педіатричних пацієнтів віком від 1 до 17 років, які брали участь у 14 клінічних дослідженнях (4 подвійних сліпих плацебо-контрольованих дослідження; 9 відкритих досліджень; 1 дослідження з відкритою фазою, за якою слідувала подвійна сліпа фаза). Ці пацієнти отримали щонайменше 1 дозу капсул ітраконазолу для лікування грибкових інфекцій, були зібрані дані з безпеки.

На основі зведених даних з безпеки, отриманих у цих клінічних дослідженнях, побічними реакціями, про які часто повідомляли, у дітей були: головний біль (3,0 %), блювання (3,0 %), біль у животі (2,4 %), діарея (2,4 %), порушення функцій печінки (1,2 %), артеріальна гіпотензія (1,2 %), нудота (1,2 %) та кропив’янка (1,2 %). Загалом профіль побічних реакцій є схожим з таким у дорослих, проте частота їх виникнення є вищою у дітей.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь / ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

3 роки.

Зберігати при температурі не вище 30 ºС. Зберігати у недоступному для дітей місці.

По 7 капсул у блістері; по 2 блістери в картонній коробці.

За рецептом.

Лабораторіос Ліконса С.А.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Авеніда Де Міралькампо 7, Полігоно Індастріал Міралькампо, Асукека Де Енарес,

19200, Іспанія.