Акситиніб Аккорд - інструкція, показання, склад, спосіб застосування

діюча речовина: акситиніб;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить акситинібу 1 мг;

допоміжні речовини: лактоза безводна; целюлоза мікрокристалічна (Клас-102); кремнію діоксид колоїдний безводний; гідроксипропілцелюлоза; натрію кроскармелоза; тальк; магнію стеарат; готовий до використання матеріал для покриття (Red Colour), що містить: гіпромелоза (Е 464); лактоза, моногідрат; титану діоксид (Е 171); триацетин; оксид заліза червоний (Е 172); вода очищена;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить акситинібу 5 мг;

допоміжні речовини: лактоза безводна; целюлоза мікрокристалічна (Клас-102); кремнію діоксид колоїдний безводний; гідроксипропілцелюлоза; натрію кроскармелоза; тальк; магнію стеарат; готовий до використання матеріал для покриття (Red Colour), що містить: гіпромелоза (Е 464); лактоза, моногідрат; титану діоксид (Е 171); триацетин; оксид заліза червоний (Е 172); вода очищена.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 1 мг: червоні двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, у формі модифікованих капсул, з тисненням «S14» з однієї сторони та гладкі з іншої;

таблетки по 5 мг: червоні, трикутної форми, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням «S15» з однієї сторони та гладкі з іншої.

Антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази. Інгібітори тирозинкінази рецептора фактора росту ендотелію судин (VEGFR). Акситиніб.

Код АТХ L01E K01.

Фармакодинаміка

Механізм дії

Акситиніб є потужним і селективним інгібітором тирозинкінази рецепторів судинного ендотеліального фактора росту (СЕФР-1, СЕФР-2 та СЕФР-3). Ці рецептори беруть участь у патологічному ангіогенезі, процесах росту пухлини і метастатичному прогресуванні раку. Було показано, що акситиніб потужно інгібує СЕФР-опосередковану проліферацію і виживання ендотеліальних клітин. Акситиніб інгібував фосфорилювання СЕФР-2 у судинній системі ксенотрансплантата пухлини, що експресувала мішень in vivo, і спричиняв затримку росту пухлини, регресію та інгібування метастаз у багатьох експериментальних моделях ракових пухлин.

Вплив на інтервал QT

У рандомізованому подвійному перехресному дослідженні 35 здоровим добровольцям вводили протягом 7 днів одноразово пероральну дозу акситинібу (5 мг) як монотерапію та разом з 400 мг кетоконазолу. Результати цього дослідження показали, що експозиція акситинібу в плазмі крові, яка до двох разів перевищувала терапевтичні рівні від дози 5 мг, не призводила до клінічно значущого подовження інтервалу QT.

Клінічна ефективність та безпека

Безпека та ефективність акситинібу були оцінені в рандомізованому відкритому багатоцентровому дослідженні фази 3. Пацієнти (N = 723) з прогресуючим поширеним раком нирки, у яких захворювання прогресувало під час або після попереднього системного лікування, включаючи сунітиніб, бевацизумаб, темсіролімус або схеми лікування, що містять цитокіни, були рандомізовані (1:1) для отримання акситинібу (N = 361) або сорафенібу (N = 362). Первинна кінцева точка, виживання без прогресування захворювання (progression-free survival – PFS), оцінювалася за допомогою сліпого незалежного центрального огляду.

До вторинних кінцевих точок належали об’єктивна частота відповіді (ОЧВ) та загальна виживаність (ЗВ).

З пацієнтів, які брали участь у цьому дослідженні, 389 пацієнтів (53,8 %) раніше отримували одну терапію на основі сунітинібу, 251 пацієнт (34,7 %) раніше отримував одну терапію на основі цитокінів (інтерлейкін-2 або інтерферон-альфа), 59 пацієнтів (8,2 %) раніше отримували одну терапію на основі бевацизумабу, а 24 пацієнти (3,3 %) раніше отримували терапію на основі темсіролімусу. Базові демографічні характеристики та характеристики захворювання були подібними у групах, що отримували акситиніб та сорафеніб, щодо віку, статі, раси, статусу за шкалою Східної кооперативної онкологічної групи (ECOG), географічного регіону та попереднього лікування.

У загальній популяції пацієнтів та двох основних підгрупах (пацієнти, які раніше отримували сунітиніб, та пацієнти, які раніше отримували цитокіни) було виявлено статистично значущу перевагу акситинібу над сорафенібом за первинною кінцевою точкою PFS. Величина середнього ефекту PFS була різною в підгрупах залежно від попередньої терапії. Дві підгрупи були занадто малими, щоб дати надійні результати (попереднє лікування темсіролімусом або бевацизумабом). Не було статистично значущих відмінностей між групами за загальною виживаністю у загальній популяції або в підгрупах за попередньою терапією.

Діти. Безпека та ефективність препарату для дітей та підлітків віком до 18 років не встановлені. Дані відсутні.

Фармакокінетика

Після перорального прийому таблеток акситинібу середня абсолютна біодоступність становить 58 % порівняно з внутрішньовенним введенням. Період напіввиведення акситинібу з плазми крові становить від 2,5 до 6,1 години. Прийом акситинібу в дозі 5 мг 2 рази на добу призводив до менш ніж двократного накопичення порівняно з прийомом одноразової дози. З огляду на короткий період напіввиведення акситинібу, стабільний стан очікується протягом 2–3 днів після прийому початкової дози.

Абсорбція та розподіл

Пікова концентрація акситинібу в плазмі крові зазвичай досягається протягом 4 годин після перорального прийому акситинібу, при цьому середній час досягнення максимальної концентрації (T_max) становить від 2,5 до 4,1 години. Прийом акситинібу з помірно жирною їжею призводив до зниження експозиції на 10 % порівняно з прийомом натщесерце. Прийом висококалорійної їжі з високим вмістом жирів призводив до підвищення експозиції на 19 % порівняно з прийомом натщесерце. Акситиніб можна приймати незалежно від вживання їжі (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Середні значення максимальної концентрації (C_max) та площі під фармакокінетичною кривою «концентрація – час» (AUC) пропорційно збільшувалися в діапазоні доз акситинібу від 5 до 10 мг. In vitro зв’язування акситинібу з білками плазми крові людини становить > 99 % з переважним зв’язуванням з альбуміном та помірним зв’язуванням з α1-кислим глікопротеїном. При дозі 5 мг 2 рази на добу в стані натщесерце геометрична середня пікова плазмова концентрація та 24-годинна AUC становили відповідно 27,8 нг/мл та 265 нг • год/мл у пацієнтів з прогресуючим раком нирок (ПРН). Геометричне середнє перорального кліренсу та уявний об’єм розподілу становили 38 л/год і 160 л відповідно.

Біотрансформація та елімінація

Акситиніб метаболізується переважно у печінці за допомогою CYP3A4/5 і, меншою мірою, за допомогою CYP1A2, CYP2C19 та UGT1A1.

Після перорального прийому 5 мг радіоактивної дози акситинібу 30–60 % радіоактивності було виявлено в калі, а 23 % радіоактивності – у сечі. Незмінений акситиніб, що становив 12 % дози, був основним компонентом, виявленим у фекаліях. Незмінений акситиніб не був виявлений у сечі; карбонова кислота та сульфоксидні метаболіти становили більшу частину радіоактивності у сечі. У плазмі N-глюкуронідний метаболіт був переважним радіоактивним компонентом (50 % циркулюючої радіоактивності), а незмінений акситиніб і сульфоксидний метаболіт кожен становили приблизно 20 % циркулюючої радіоактивності.

Сульфоксидний та N-глюкуронідний метаболіти виявляють приблизно в 400 та 8000 разів меншу in vitro порівняно з акситинібом.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку, стать та вплив на расу. Аналіз фармакокінетики у пацієнтів з прогресуючим раком (включаючи ПРН) та здорових добровольців показує, що вік, стать, маса тіла, раса, функція нирок, генотип UGT1A1 або генотип CYP2C19 не мають клінічно значущого впливу.

Діти. Акситиніб не досліджувався у пацієнтів віком до 18 років.

Печінкова недостатність. Дані in vitro та in vivo свідчать про те, що акситиніб в основному метаболізується печінкою.

Порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки, системна експозиція після одноразового прийому акситинібу була подібною у пацієнтів з легким порушенням функції печінки (клас А за шкалою Чайлда – П’ю) і вищою (приблизно удвічі) у пацієнтів з помірним порушенням функції печінки (клас В за шкалою Чайлда – П’ю). Акситиніб не досліджувався у пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки (клас C за шкалою Чайлда – П’ю), тому не повинен застосовуватися цій групі пацієнтів (рекомендації щодо коригування дози див. у розділі «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції нирок. Незмінений акситиніб не виявляється у сечі.

Акситиніб не досліджувався у пацієнтів з нирковою недостатністю. У клінічних дослідженнях із застосуванням акситинібу для лікування пацієнтів з ПРН були виключені пацієнти з рівнем креатиніну в сироватці крові > 1,5 раза вище верхньої межі норми (ВМН) або розрахунковим кліренсом креатиніну < 60 мл/хв. Популяційні фармакокінетичні аналізи показали, що кліренс акситинібу не змінювався у пацієнтів з нирковою недостатністю, тому коригування дози акситинібу не потрібне.

Лікування поширеної нирковоклітинної карциноми (НКК) у разі, якщо попередній курс лікування сунітинібом або цитокіном виявився неефективним.

Підвищена чутливість до акситинібу або до будь-якого іншого компонента лікарського засобу.

Дані in vitro вказують на те, що акситиніб метаболізується переважно CYP3A4/5 та, меншою мірою, CYP1A2, CYP2C19 та уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазою (UGT) 1A1.

Інгібітори CYP3A4/5

Після одноразового перорального прийому 5 мг акситинібу разом із кетоконазолом, який є сильним інгібітором CYP3A4/5, у дозі 400 мг 1 раз на добу протягом 7 днів AUC збільшувалася у 2 рази та C_max – у 1,5 раза. Одночасне застосування з потужними інгібіторами CYP3A4/5 (наприклад, із кетоконазолом, ітраконазолом, кларитроміцином, еритроміцином, атазанавіром, індинавіром, нефазодоном, нелфінавіром, ритонавіром, саквінавіром та телітроміцином) підвищувало рівень експозиції акситинібу у плазмі крові здорових добровольців. Слід уникати одночасного застосування лікарського засобу АКСИТИНІБ АККОРД з потужними інгібіторами CYP3A4/5. Вживання грейпфрута або грейпфрутового соку також може підвищувати концентрацію акситинібу в плазмі крові. Поєднання цих продуктів з акситинібом також слід уникати. Рекомендується підбирати супутній лікарський засіб з відсутнім або мінімальним потенційним пригніченням активності CYP3A4/5. Якщо необхідно призначати лікарський засіб АКСИТИНІБ АККОРД одночасно з потужним інгібітором CYP3A4/5, дозу акситинібу потрібно коригувати (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Інгібітори CYP1A2 та CYP2C19

CYP1A2 та CYP2C19 беруть незначну участь (< 10 %) у метаболізмі акситинібу. Вплив сильних інгібіторів цих ізоферментів на фармакокінетику акситинібу не досліджувався. Через ризик підвищення рівня акситинібу у плазмі крові слід бути обережними при одночасному застосуванні сильних інгібіторів вищевказаних ізоферментів.

Індуктори CYP3A4/5

Одночасне застосування рифампіну (потужний індуктор CYP3A4/5) знижувало рівень експозиції акситинібу в плазмі крові здорових добровольців. Слід уникати одночасного призначення лікарського засобу АКСИТИНІБ АККОРД та потужних індукторів CYP3A4/5 (таких як рифампін, дексаметазон, фенітоїн, карбамазепін, рифабутин, рифапентин, фенобарбітал, звіробій). Для одночасного застосування з лікарським засобом АКСИТИНІБ АККОРД рекомендовано підбирати лікарські засоби з відсутнім або мінімальним потенціалом індукування активності CYP3A4/5. Помірні індуктори CYP3A4/5 (такі як бозентан, ефавіренц, етравірин, модафініл та нафцилін) також можуть знижувати рівень експозиції акситинібу в плазмі крові. Застосування цих лікарських засобів теж у разі можливості слід уникати.

In vitro дослідження інгібування й індукції CYP та UGT

In vitro дослідження показали, що акситиніб не інгібує CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 та UGT1A1 у терапевтичних концентраціях у плазмі крові.

Дослідження in vitro продемонстрували, що акситиніб може потенційно інгібувати CYP1A2. Тому одночасне застосування акситинібу із субстратами CYP1A2 може призвести до підвищеного рівня субстратів CYP1A2 (таких як теофілін) у плазмі крові.

In vitro дослідження також показали, що акситиніб може потенційно інгібувати CYP2C8. Однак одночасне застосування акситинібу з паклітакселом, відомим субстратом CYP2C8, не призводило до підвищення концентрації паклітакселу у плазмі крові у пацієнтів з поширеним раком, що свідчить про відсутність клінічно значущого інгібування CYP2C8.

In vitro дослідження на гепатоцитах людини також продемонстрували, що акситиніб не індукує CYP1A1, CYP1A2 та CYP3A4/5. Тому очікується, що одночасне застосування акситинібу не буде знижувати рівень субстратів CYP1A1, CYP1A2 та CYP3A4/5 у плазмі крові in vivo.

In vitro дослідження з P-глікопротеїном

In vitro дослідження показали, що акситиніб інгібує P-глікопротеїн. Однак не очікується, що акситиніб пригнічуватиме P-глікопротеїн у терапевтичних концентраціях у плазмі крові. Тому не очікується, що одночасне застосування акситинібу збільшить плазмову концентрацію дигоксину або інших субстратів P-глікопротеїну in vivo.

Специфічні події, пов’язані з безпекою, слід контролювати до початку лікування та періодично протягом лікування акситинібом, як описано нижче.

Серцева недостатність

У клінічних дослідженнях повідомлялося про випадки серцевої недостатності (включаючи серцеву недостатність, застійну серцеву недостатність, серцево-легеневу недостатність, дисфункцію лівого шлуночка, зниження фракції викиду та правошлуночкову недостатність) під час лікування акситинібом (див. розділ «Побічні реакції»).

Під час застосування лікарського засобу АКСИТИНІБ АККОРД слід проводити моніторинг щодо появи симптомів серцевої недостатності. Лікування серцевої недостатності може вимагати зменшення дози, переривання або остаточного припинення застосування лікарського засобу АКСИТИНІБ АККОРД (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Артеріальна гіпертензія

У клінічних дослідженнях лікування пацієнтів з НКК акситинібом випадки артеріальної гіпертензії були зафіксовані дуже часто (див. розділ «Побічні реакції»).

У контрольованому клінічному дослідженні середній час до появи артеріальної гіпертензії (систолічний артеріальний тиск > 150 мм рт. ст. або діастолічний артеріальний тиск > 100 мм рт. ст.) становив перший місяць після початку лікування акситинібом, а підвищення артеріального тиску спостерігалося вже через 4 дні після початку прийому акситинібу.

Перед початком лікування акситинібом слід добре контролювати артеріальний тиск. Пацієнтів потрібно контролювати щодо артеріальної гіпертензії та лікувати за необхідності стандартною антигіпертензивною терапією. У разі стійкої артеріальної гіпертензії, незважаючи на застосування антигіпертензивних лікарських засобів, дозу акситинібу слід зменшити. Пацієнтам, у яких розвивається тяжка артеріальна гіпертензія, слід тимчасово припинити прийом акситинібу і відновити його прийом у меншій дозі, коли артеріальний тиск пацієнта нормалізується. Якщо прийом акситинібу припиняється, пацієнти, які отримують антигіпертензивні лікарські засоби, повинні перебувати під наглядом щодо артеріальної гіпотензії (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У разі тяжкої або стійкої артеріальної гіпертензії та симптомів, що вказують на синдром задньої оборотної енцефалопатії (PRES) (див. нижче), слід розглянути можливість проведення діагностичної магнітно-резонансної томографії (МРТ) головного мозку.

Дисфункція щитовидної залози

Під час клінічних досліджень лікування пацієнтів з НКК повідомлялося про випадки гіпотиреозу і, меншою мірою, гіпертиреозу (див. розділ «Побічні реакції»).

До початку та періодично протягом курсу лікування препаратом АКСИТИНІБ АККОРД необхідно контролювати показники функції щитовидної залози. Лікування гіпо- та гіпертиреозу, що може виникнути під час лікування, потрібно проводити згідно зі стандартами надання медичної допомоги таким чином, щоб підтримувати у пацієнта нормальне функціонування щитовидної залози.

Артеріальна емболія та тромбоемболія

Під час клінічних досліджень із застосуванням акситинібу були зареєстровані випадки артеріальної емболії та тромбоемболії (включаючи транзиторну ішемічну атаку, порушення мозкового кровообігу, інфаркт міокарда та оклюзію артерії сітківки) (див. розділ «Побічні реакції»). АКСИТИНІБ АККОРД слід з обережністю застосовувати пацієнтам, які перебувають у групі ризику або мають випадки артеріальної емболії та тромбоемболії в анамнезі. Застосування лікарського засобу АКСИТИНІБ АККОРД для лікування пацієнтів, у яких упродовж попередніх 12 місяців спостерігалася артеріальна емболія або тромбоемболія, не досліджували. 

Венозна емболія та тромбоемболія

Під час клінічних досліджень повідомлялося про випадки венозної емболії та тромбоемболії (у тому числі емболії легеневої артерії, тромбозу глибоких вен, оклюзії або тромбозу вен сітківки) (див. розділ «Побічні реакції»).

АКСИТИНІБ АККОРД слід з обережністю застосовувати пацієнтам, які перебувають у групі ризику або мають випадки венозної емболії та тромбоемболії в анамнезі. Застосування лікарського засобу АКСИТИНІБ АККОРД для лікування пацієнтів, у яких упродовж попередніх 6 місяців спостерігали венозну емболію або тромбоемболію, не досліджували.

Підвищення гемоглобіну або гематокриту

Під час лікування акситинібом можливе підвищення гемоглобіну або гематокриту, що відображає збільшення маси еритроцитів (див. розділ «Побічні реакції», поліцитемія). Збільшення маси еритроцитів може збільшити ризик емболічних і тромботичних явищ.

Гемоглобін або гематокрит слід контролювати до початку і періодично протягом усього лікування акситинібом. Якщо гемоглобін або гематокрит перевищують нормальний рівень, пацієнтам потрібно призначити лікування відповідно до стандартної медичної практики для зниження рівня гемоглобіну або гематокриту до прийнятного рівня.

Кровотеча

Повідомлялося про виникнення кровотеч (див. розділ «Побічні реакції»). Якщо кровотеча потребує медичного втручання, потрібно припинити прийом лікарського засобу АКСИТИНІБ АККОРД. Застосування лікарського засобу АКСИТИНІБ АККОРД пацієнтам, які мають ознаки наявності нелікованих метастазів у головному мозку або нещодавньої активної шлунково-кишкової кровотечі, не досліджували. Таким пацієнтам не слід призначати цей лікарський засіб.

Аневризми та розшарування артерій

Застосування інгібіторів VEGF у пацієнтів з артеріальною гіпертензією або без неї може спричинити утворення аневризм та/або розшарувань артерій. Перед початком лікування препаратом АКСИТИНІБ АККОРД слід ретельно зважити цей ризик у пацієнтів з такими факторами ризику, як артеріальна гіпертензія або аневризма в анамнезі.

Перфорації шлунково-кишкового тракту та утворення фістули

Під час клінічних досліджень були зареєстровані перфорації шлунково-кишкового  тракту, а також були отримані повідомлення про виникнення фістул (див. розділ «Побічні реакції»). 

Протягом курсу лікування препаратом АКСИТИНІБ АККОРД слід періодично контролювати стан пацієнтів з метою виявлення ознак перфорації шлунково-кишкового тракту або утворення фістули.

Порушення загоювання ран

Жодних формальних досліджень впливу акситинібу на загоєння ран не проводилося. Застосування лікарського засобу АКСИТИНІБ АККОРД слід припинити щонайменше за 24 години до початку планової операції. Рішення про відновлення терапії акситинібом після операції має ґрунтуватися на клінічній оцінці адекватного загоєння ран. 

Синдром задньої зворотної лейкоенцефалопатії (СЗЗЛ)

Під час клінічних досліджень з акситинібом повідомляли про події СЗЗЛ (див. розділ «Побічні реакції»).

СЗЗЛ є неврологічним розладом, який може проявлятись у вигляді головного болю, судомних нападів, сонливості, сплутаності свідомості, сліпоти, розладів зору та інших неврологічних розладів. Також може спостерігатись артеріальна гіпертензія будь-якого ступеня (від легкого до тяжкого). Для підтвердження діагнозу СЗЗЛ необхідне проведення МРТ. Пацієнтам, у яких виникає СЗЗЛ, потрібно припинити або остаточно відмінити лікування препаратом АКСИТИНІБ АККОРД. Безпека відновлення лікування препаратом АКСИТИНІБ АККОРД для пацієнтів, які раніше переносили СЗЗЛ, невідома.

Протеїнурія

Під час клінічних досліджень з акситинібом повідомляли про протеїнурію 3 і 4 ступеня тяжкості (див. розділ «Побічні реакції»).

До початку та періодично протягом курсу лікування препаратом АКСИТИНІБ АККОРД необхідно контролювати стан пацієнтів для виявлення протеїнурії. Пацієнтам, у яких виникає протеїнурія середнього або тяжкого ступеня, необхідно тимчасово призупинити застосування лікарського засобу АКСИТИНІБ АККОРД або зменшити дозу. Терапію АКСИТИНІБОМ АККОРД слід припинити, якщо у пацієнта розвивається нефротичний синдром (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Побічні реакції, пов’язані з печінкою

У контрольованому клінічному дослідженні із застосуванням акситинібу для лікування пацієнтів з НКК повідомлялося про побічні реакції, пов’язані з печінкою. Найчастіше повідомлялося про такі побічні реакції, пов’язані з печінкою: підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ) та білірубіну в крові (див. розділ «Побічні реакції»). Одночасного підвищення АЛТ (> 3 рази вище ВМН) та білірубіну (> 2 рази вище ВМН) не спостерігалося.

У клінічному дослідженні з визначення дози в одного пацієнта, який отримував акситиніб у початковій дозі 20 мг 2 рази на добу (в 4 рази більше рекомендованої початкової дози), було виявлено одночасне підвищення рівня АЛТ (у 12 разів вище ВМН) та білірубіну (у 2,3 раза вище ВМН), що вважається гепатотоксичністю, пов’язаною з прийомом препарату.

Перед початком лікування акситинібом та періодично протягом лікування необхідно контролювати показники функції печінки.

Порушення функції печінки

Під час клінічних досліджень з акситинібом у пацієнтів з порушеннями функції печінки рівень системної експозиції був приблизно вдвічі вищим у осіб із помірним порушенням печінки (клас В за класифікацією Чайлда – П’ю) порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки. Якщо лікарський засіб АКСИТИНІБ АККОРД призначено пацієнтам з помірними порушеннями функції печінки (клас В за класифікацією Чайлда – П’ю), рекомендовано зменшити дозу лікарського засобу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Акситиніб не досліджувався у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас C за класифікацією Чайлда – П’ю), тому не слід застосовувати його цій популяції пацієнтів.

Пацієнти літнього віку та представники різних рас

У контрольованому клінічному дослідженні застосування акситинібу для лікування НКК 34 % пацієнтів у групі лікування препаратами акситинібу були віком від 65 років. Більшість пацієнтів були представниками європеоїдної (77 %) або монголоїдної (21 %) раси. Хоча ймовірність підвищеної чутливості до лікарського засобу у пацієнтів більш старшого віку та пацієнтами монголоїдної раси цілком виключити не можна, загалом відмінностей у показниках безпеки та ефективності застосування акситинібу між пацієнтами віком ≥ 65 років та молодшими пацієнтами, а також між пацієнтами європеоїдної раси та представниками інших рас зафіксовано не було.

Зміна дози залежно від віку пацієнта та раси не потрібна (див. розділи «Фармакокінетика» та «Спосіб застосування та дози»).

Лактоза

Цей лікарський засіб містить лактозу. У разі встановлення непереносимості деяких цукрів необхідно проконсультуватися з лікарем, перш ніж приймати АКСИТИНІБ АККОРД. Пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями непереносимості галактози, повним дефіцитом лактази або мальабсорбцією глюкози - галактози не слід приймати цей лікарський засіб.

Натрій 

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію у таблетці, вкритій плівковою оболонкою, тобто фактично не містить натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

Даних щодо застосування акситинібу вагітним жінкам немає. Виходячи з фармакологічних властивостей акситинібу, він може завдати шкоди плоду при введенні вагітній жінці. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність, включно з мальформаціями. Акситиніб не слід застосовувати під час вагітності, якщо клінічний стан жінки не потребує його застосування.

Жінкам з дітородним потенціалом слід повідомити про потенційний ризик для плода та про необхідність використання ефективних засобів контрацепції під час застосування лікарського засобу АКСИТИНІБ АККОРД та протягом одного тижня після прийому останньої дози.

Грудне вигодовування

Немає даних щодо наявності акситинібу у грудному молоці та його впливу на вироблення молока. Але не можна виключати ризик для дитини, тому лікарський засіб АКСИТИНІБ АККОРД не слід застосовувати під час грудного вигодовування.

Фертильність

На основі доклінічних даних було продемонстровано, що АКСИТИНІБ АККОРД може порушувати фертильність жінок та чоловіків з репродуктивним потенціалом.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Акситиніб має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Пацієнтів слід попередити, що під час лікування акситинібом у них можуть виникнути такі явища, як запаморочення та/або втома.

Лікування лікарським засобом АКСИТИНІБ АККОРД повинен проводити лікар, який має досвід застосування протипухлинних лікарських засобів.

АКСИТИНІБ АККОРД призначений для перорального застосування. Таблетки слід приймати перорально 2 рази на добу, приблизно з інтервалом у 12 годин, незалежно від вживання їжі (див. розділ «Фармакокінетика»). Таблетки ковтати цілими, запивати склянкою води.

Рекомендована доза лікарського засобу АКСИТИНІБ АККОРД становить 5 мг 2 рази на добу.

Лікування слід продовжувати доти, доки спостерігається клінічний ефект або доки не виникне неприйнятна токсичність, яку неможливо контролювати супутніми лікарськими засобами або корекцією дози.

У разі виникнення блювання після прийому дози або у разі пропуску дози не слід приймати додаткову дозу лікарського засобу. Необхідно у належний час прийняти наступну планову дозу лікарського засобу.

Рекомендації щодо корекції дозування. 

Збільшення або зменшення дози рекомендується на основі індивідуальних показників безпеки та переносимості лікарського засобу.

Пацієнтам, які переносять початкову дозу акситинібу 5 мг 2 рази на добу без побічних реакцій вище другого ступеня тяжкості (без тяжких побічних реакцій згідно із Загальними критеріями оцінки токсичності для небажаних реакцій) протягом двох тижнів поспіль, можна збільшити дозу до 7 мг 2 рази на добу, за винятком випадків, коли артеріальний тиск перевищує 150/90 мм рт. ст. або пацієнт отримуює антигіпертензивну терапію. Згодом, використовуючи ті ж самі критерії, пацієнтам, які переносять акситиніб у дозі 7 мг 2 рази на добу, можна збільшити дозу максимум до 10 мг 2 рази на добу.

Лікування деяких побічних реакцій може вимагати тимчасового або постійного припинення та/або зменшення дози лікування акситинібом (див. розділ «Особливості застосування»). Якщо необхідно зменшити дозу, дозу акситинібу можна зменшити до 3 мг 2 рази на добу, а потім до 2 мг 2 рази на добу.

Коригування дози залежно від віку, раси, статі або маси тіла пацієнта не потрібне.

Супутнє застосування з потужними інгібіторами CYP3A4/5

Застосування акситинібу із сильними інгібіторами CYP3A4/5 може підвищити концентрацію акситинібу в плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Рекомендовано підбирати альтернативний лікарський засіб з відсутнім або мінімальним потенціалом пригнічення активності CYP3A4/5. Можливості зміни дозування лікарського засобу АКСИТИНІБ АККОРД для пацієнтів, які одночасно приймають потужні інгібітори CYP3A4/5, не досліджували. Але за потреби одночасного призначення лікарського засобу АКСИТИНІБ АККОРД та потужного інгібітора CYP3A4/5 рекомендовано зменшувати дозу лікарського засобу АКСИТИНІБ АККОРД приблизно вдвічі (наприклад, початкову дозу слід зменшити з 5 мг 2 рази на добу до 2 мг 2 рази на добу). У подальшому можливе тимчасове або повне припинення застосування лікарського засобу АКСИТИНІБ АККОРД (див. розділ «Особливості застосування»). Після закінчення одночасного прийому потужного інгібітора, слід розглянути можливість повернення до дози акситинібу, яка була призначена до початку застосування потужного інгібітора CYP3A4/5 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Потужні індуктори CYP3A4/5

Одночасне застосування акситинібу із сильними індукторами CYP3A4/5 може призвести до зниження концентрації акситинібу у плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Рекомендується вибір альтернативного супутнього лікарського засобу з відсутнім або мінімальним потенціалом індукції CYP3A4/5.

Хоча корекція дози акситинібу не вивчалася у пацієнтів, які отримували сильні індуктори CYP3A4/5, у разі необхідності одночасного введення сильного індуктора CYP3A4/5 рекомендується поступове збільшення дози акситинібу. Максимальна індукція за допомогою високих доз сильних індукторів CYP3A4/5 відбувалася протягом одного тижня після лікування індуктором. У разі підвищення дози акситинібу слід ретельно спостерігати за пацієнтом щодо токсичності. Лікування деяких побічних реакцій може вимагати тимчасового або постійного припинення терапії та/або зменшення дози акситинібу (див. розділ «Особливості застосування»). Якщо одночасне застосування сильного індуктора припиняють, дозу акситинібу слід негайно повернути до дози, що застосовувалася до початку прийому сильного індуктора CYP3A4/5 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Особливі групи пацієнтів 

Застосування у пацієнтів літнього віку ≥ 65 років)

Пацієнти літнього віку не потребують корекції дози лікарського засобу (див. розділи «Фармакокінетика» та «Особливості застосування»).

Порушення функції нирок

Коригування дози не потрібне (див. розділ «Фармакокінетика»). Практично немає даних щодо лікування пацієнтів з кліренсом креатиніну < 15 мл/хв.

Зміна дозування в разі порушень функції печінки. У разі призначення лікарського засобу АКСИТИНІБ АККОРД пацієнтам із порушеннями функції печінки легкого ступеня (клас А за класифікацією Чайлда – П’ю) зменшення початкової дози лікарського засобу не потрібне. Рекомендується знизити дозу акситинібу пацієнтам із помірним порушенням печінки (клас В за класифікацією Чайлда – П’ю), наприклад, початкову дозу слід знизити з 5 мг 2 рази на добу до 2 мг 2 рази на добу. Застосування лікарського засобу АКСИТИНІБ АККОРД для лікування пацієнтів із порушеннями функції печінки тяжкого ступеня (клас С за класифікацією Чайлда – П’ю) не досліджували, тому його не слід застосовувати цій популяції (див. розділи «Фармакокінетика» та «Особливості застосування»).

Діти

Безпека та ефективність застосування лікарського засобу АКСИТИНІБ АККОРД дітям не були встановлені. Даних не має.

У разі передозування лікарським засобом АКСИТИНІБ АККОРД специфічного антидоту немає.

У ході контрольованого клінічного дослідження застосування акситинібу для лікування нирковоклітинної карциноми (НКК) один пацієнт ненавмисно приймав лікарський засіб у дозі 20 мг 2 рази на добу протягом 4 днів та відчував при цьому легке запаморочення (1-го ступеня).

У ході клінічного дослідження, метою якого було визначення дози акситинібу, в учасників, які отримували лікарський засіб у початкових дозах 10 або 20 мг 2 рази на добу, виникали побічні реакції, що включали артеріальну гіпертензію, судоми, пов’язані з артеріальною гіпертензією, та кровохаркання з летальним наслідком.

Якщо існує підозра щодо передозування лікарським засобом АКСИТИНІБ АККОРД, прийом лікарського засобу слід призупинити та розпочати симптоматичне лікування.

Наступні клінічно значущі побічні реакції більш детально описані у розділі «Особливості застосування»: серцева недостатність, гіпертонія, дисфункція щитовидної залози, артеріальні тромбоемболічні події, венозні тромбоемболічні події, підвищення рівня гемоглобіну або гематокриту, кровотеча, перфорація шлунково-кишкового тракту та утворення фістул, ускладнення загоєння ран, синдром задньої зворотної лейкоенцефалопатії (СЗЗЛ), протеїнурія та підвищення рівня печінкових ферментів.

Найпоширеніші (частота виникнення ≥ 20 %) побічні реакції, які спостерігалися внаслідок лікування акситинібом: діарея, артеріальна гіпертензія, стомлюваність, зниження апетиту, нудота, зниження ваги, дисфонія, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, кровотеча, гіпотиреоз, блювання, протеїнурія, кашель, запор.

Побічні реакції, пов’язані із застосуванням лікарського засобу, наведені нижче за системами органів, класами органів та абсолютною частотою. Частота визначається наступим чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (не може бути визначена на основі наявних даних). Поточна база даних щодо безпеки акситинібу є занадто малою, щоб виявити рідкісні та дуже рідкісні побічні реакції.

Категорії були визначені на основі абсолютної частоти об’єднаних даних клінічних досліджень. У межах кожного класу органів побічні реакції з однаковою частотою наведені в порядку зменшення їхньої серйозності.

У таблиці 1 наведено побічні реакції, про які повідомлялося в об’єднаному наборі даних 672 пацієнтів, які отримували акситиніб у клінічних дослідженнях для лікування пацієнтів з НКК (див. розділ «Фармакодинаміка»). Також включено побічні реакції, виявлені у клінічних дослідженнях після виведення препарату на ринок.

Таблиця 1. Побічні реакції, про які повідомлялося в дослідженнях у пацієнтів з нирковоклітинною карциномою (НКК), які отримували акситиніб (N = 672). 

^a Побічні реакції класифікуються за частотою виникнення під час лікування, незалежно від причинно-наслідкового зв'язку. 

^b Загальні термінологічні критерії для побічних ефектів від Національного інституту раку, версія 3.0

c Дивись «Опис окремих побічних реакцій».

d Повідомлялося про летальні випадки (5 ступінь).

e У тому числі лейкоенцефалопатія.

f У тому числі серцева недостатність, застійна серцева недостатність, серцево-легенева недостатність, дисфункція лівого шлуночка та правошлуночкова недостатність.

g У тому числі тахікардія, підвищений артеріальний тиск, гіпертонічна хвороба і гіпертонічний криз.

h У тому числі підвищення активованого часткового тромбопластинового часу, анальна кровотеча, артеріальні кровотечі, гематурія, крововилив у центральну нервову систему, крововилив у мозок, подовжений час згортання крові, кон’юнктивальний крововилив, контузія, геморагічна діарея, дисфункціональна маткова кровотеча, носова кровотеча, шлунково-кишкова кровотеча, крововилив у шлунково-кишковий тракт, кровоточивість ясен, гематемезис, гематохезія, гематокрит знижений, гематоми, зниження гемоглобіну, кровохаркання, крововилив у коронарну артерію, крововилив у сечовивідні шляхи, гемороїдальний крововилив, гемостаз, підвищена схильність до синців, крововилив у нижних відділах шлунково-кишкового тракту, мелена, петехії, фарингеальний крововилив, протромбіновий час подовжений, легенева кровотеча, пурпура, кількість еритроцитів знижена, ниркова кровотеча, крововилив у склеру, крововилив у мошонку, селезінкова гематома, осколковий крововилив, субарахноїдальний крововилив, крововилив у язик, крововилив у верхні відділи шлунково-кишкового тракту та вагінальний крововилив.

i Включає синдром Бадда – Кіарі, тромбоз глибоких вен, тромбоз яремної вени, тромбоз тазових вен, тромбоемболію легеневої артерії, оклюзію вени сітківки, тромбоз вен сітківки, тромбоз підключичної вени, венозний тромбоз та венозний тромбоз кінцівки.

j Включає гострий інфаркт міокарда, емболію, інфаркт міокарда, оклюзію артерії сітківки та транзиторну ішемічну атаку.

k Перфорація шлунково-кишкового тракту та фістула включає абсцес черевної порожнини, анальний абсцес, анальний свищ, фістулу, шлунково-кишковий анастомотичний витік, перфорацію шлунково-кишкового тракту, перфорацію товстої кишки, езофагобронхіальну фістулу та перитоніт.

^l Протеїнурія включає наступні переважні терміни: білок у сечі, наявність білка у сечі та протеїнурія.

m У тому числі гостра ниркова недостатність.

n Холецистит включає в себе гострий холецистит, холецистит, холецистит інфекційний.

Опис окремих побічних реакцій

Серцева недостатність (див. розділ «Особливості застосування»)

У контрольованому клінічному дослідженні з акситинібом (N = 359) для лікування пацієнтів з НКК у 1,7 % пацієнтів, які отримували акситиніб, повідомлялося про випадки серцевої недостатності, включаючи серцеву недостатність (0,6 %), серцево-легеневу недостатність (0,6 %), дисфункцію лівого шлуночка (0,3 %) та правошлуночкову недостатність (0,3 %). Побічні реакції серцевої недостатності 4 ступеня були зареєстровані у 0,6 % пацієнтів, які отримували акситиніб. Повідомлялося про летальну серцеву недостатність у 0,6 % пацієнтів, які отримували акситиніб.

У дослідженнях монотерапії акситинібом (N = 672) для лікування пацієнтів з НКК випадки серцевої недостатності (включаючи серцеву недостатність, застійну серцеву недостатність, серцево-легеневу недостатність, дисфункцію лівого шлуночка, зниження фракції викиду та правошлуночкову недостатність) були зареєстровані у 1,8 % пацієнтів, які отримували акситиніб. Випадки серцевої недостатності 3–4 ступеня були зареєстровані у 1,0 % пацієнтів, а летальні випадки серцевої недостатності – у 0,3 % пацієнтів, які отримували акситиніб.

Дисфункція щитовидної залози (див. розділ «Особливості застосування»)

У контрольованому клінічному дослідженні акситинібу для лікування пацієнтів з НКК гіпотиреоз був зареєстрований у 20,9 % пацієнтів, а гіпертиреоз – у 1,1 % пацієнтів. Підвищення рівня тиреотропного гормону (ТТГ) було зареєстроване як побічна реакція у 5,3 % пацієнтів, які отримували акситиніб. Під час рутинних лабораторних обстежень у пацієнтів, у яких ТТГ < 5 мкОд/мл до лікування, підвищення рівня ТТГ до ≥ 10 мкОд/мл спостерігалося у 32,2 % пацієнтів, які отримували акситиніб.

У об’єднаних клінічних дослідженнях з акситинібом (N = 672) для лікування пацієнтів з НКР гіпотиреоз був зареєстрований у 24,6 % пацієнтів, які отримували акситиніб, гіпертиреоз – у 1,6 % пацієнтів, які отримували акситиніб.

Венозні емболічні та тромботичні явища (див. розділ «Особливості застосування»)

У контрольованому клінічному дослідженні з акситинібом для лікування пацієнтів з НКК у 3,9 % пацієнтів, які отримували акситиніб, зафіксовано венозні емболічні та тромботичні побічні реакції, включаючи тромбоемболію легеневої артерії (2,2 %), оклюзію / тромбоз вен сітківки (0,6 %) та тромбоз глибоких вен (0,6 %). Венозні емболічні та тромботичні побічні реакції 3–4 ступеня були зареєстровані у 3,1 % пацієнтів, які отримували акситиніб. Повідомлялося про летальну тромбоемболію легеневої артерії в одного пацієнта (0,3 %), який отримував акситиніб.

У об’єднаних клінічних дослідженнях з акситинібом (N = 672) для лікування пацієнтів з НКК венозні емболічні та тромботичні явища були зареєстровані у 2,8 % пацієнтів, які отримували акситиніб. Венозні емболічні та тромботичні явища 3 ступеня були зареєстровані у 0,9 % пацієнтів. Венозні емболічні та тромботичні явища 4 ступеня були зареєстровані у 1,2 % пацієнтів. Повідомлялося про летальні венозні емболічні та тромботичні явища у 0,1 % пацієнтів, які отримували акситиніб.

Артеріальні, емболічні та тромботичні явища (див. розділ «Особливості застосування»)

У контрольованому клінічному дослідженні акситинібу для лікування пацієнтів з НКК у 4,7 % пацієнтів, які отримували акситиніб, повідомлялося про артеріальні емболічні та тромботичні побічні реакції, включаючи інфаркт міокарда (1,4 %), транзиторну ішемічну атаку (0,8 %) та порушення мозкового кровообігу (0,6 %). Артеріальні, емболічні та тромботичні побічні реакції 3–4 ступеня були зареєстровані у 3,3 % пацієнтів, які отримували акситиніб. Повідомлення про гострий інфаркт міокарда та порушення мозкового кровообігу з летальним наслідком були зареєстровані в одного пацієнта (0,3 %). У дослідженнях монотерапії акситинібом (N = 850) повідомлялося про артеріально-емболічні та тромботичні побічні реакції (включаючи транзиторну ішемічну атаку, інфаркт міокарда та порушення мозкового кровообігу) у 5,3 % пацієнтів, які отримували акситиніб.

У об’єднаних клінічних дослідженнях з акситинібом (N = 672) для лікування пацієнтів з НКР артеріальні емболічні та тромботичні явища були зареєстровані у 2,8 % пацієнтів, які отримували акситиніб. Артеріальні, емболічні та тромботичні явища 3 ступеня були зареєстровані у 1,2 % пацієнтів, артеріальні, емболічні та тромботичні явища 4 ступеня – у 1,3 % пацієнтів, летальні артеріальні, емболічні та тромботичні явища – у 0,3 % пацієнтів, які отримували акситиніб.

Поліцитемія (див. розділ «Особливості застосування») 

У контрольованому клінічному дослідженні акситинібу для лікування пацієнтів з НКР поліцитемія була зареєстрована у 1,4 % пацієнтів, які отримували акситиніб. Рутинні лабораторні обстеження виявили підвищення рівня гемоглобіну вище верхньої межі норми (ВМН) у 9,7 % пацієнтів, які отримували акситиніб. У чотирьох клінічних дослідженнях акситинібу для лікування пацієнтів з НКК (N = 537) підвищення рівня гемоглобіну вище ВМН спостерігалося у 13,6 % пацієнтів, які отримували акситиніб.

У об’єднаних клінічних дослідженнях з акситинібом (N = 672) для лікування пацієнтів з НКК поліцитемія була зареєстрована у 1,5 % пацієнтів, які отримували акситиніб.

Кровотеча (див. розділ «Особливості застосування»)

У контрольованому клінічному дослідженні акситинібу для лікування пацієнтів з НКК, яке виключало пацієнтів з нелікованими метастазами в головний мозок, геморагічні побічні реакції були зареєстровані у 21,4 % пацієнтів, які отримували акситиніб. Геморагічні побічні реакції у пацієнтів, які отримували акситиніб, включали носову кровотечу (7,8 %), гематурію (3,6 %), кровохаркання (2,5 %), крововилив у пряму кишку (2,2 %), крововилив у ясна (1,1 %), крововилив у шлунок (0,6 %), крововилив у мозок (0,3 %) та крововилив у нижні відділи шлунково-кишкового тракту (0,3 %). Геморагічні побічні реакції > 3 ступеня були зареєстровані у 3,1 % пацієнтів, які отримували акситиніб (включаючи крововилив у мозок, шлунковий крововилив, крововилив у нижні відділи шлунково-кишкового тракту та кровохаркання). Повідомлялося про летальний крововилив у одного пацієнта (0,3 %), який отримував акситиніб (шлунковий крововилив). У дослідженнях монотерапії акситинібом (N = 850) повідомлялося про кровохаркання у 3,9 % пацієнтів, гемохаркання > 3 ступеня було зареєстровано у 0,5 % пацієнтів.

У об’єднаних клінічних дослідженнях з акситинібом (N = 672) для лікування пацієнтів з НКК геморагічні явища були зареєстровані у 25,7 % пацієнтів, які отримували акситиніб. Геморагічні побічні реакції 3 ступеня були зареєстровані у 3 % пацієнтів, геморагічні побічні реакції 4 ступеня – у 1 % пацієнтів, а летальний крововилив – у 0,4 % пацієнтів, які отримували акситиніб.

Перфорація шлунково-кишкового тракту та утворення свища (див. розділ «Особливості застосування»)

У контрольованому клінічному дослідженні акситинібу для лікування пацієнтів з НКК у 1,7 % пацієнтів, які отримували акситиніб, повідомлялося про явища шлунково-кишкової перфорації, включаючи анальну фістулу (0,6 %), фістулу (0,3 %) та перфорацію шлунково-кишкового тракту (0,3 %). У дослідженнях монотерапії акситинібом (N = 850) у 1,9 % пацієнтів повідомлялося про явища типу перфорації шлунково-кишкового тракту, а в одного пацієнта (0,1 %) зафіксовано летальний випадок перфорації шлунково-кишкового тракту (0,1 %).

У об’єднаних клінічних дослідженнях з акситинібом (N = 672) для лікування пацієнтів з НКК перфорація шлунково-кишкового тракту та фістула були зареєстровані у 1,9 % пацієнтів, які отримували акситиніб.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

3 роки.

Лікарський засіб не потребує спеціальних температурних умов зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від вологи. 

По 14 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у блістері; по 4 блістери в пачці. 

За рецептом.

Аккорд Хелскеа Полска Сп. з o.o. Склад Імпортера.

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

вул. Лутомєрска 50, Паб'яніце, 95-200, Польща/ ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland.

Аккорд Хелскеа C.Л.У./Accord Healthcare S.L.U.

Звернення з питань неналежної якості лікарського засобу, питань, що стосуються безпеки застосування та неналежного застосування лікарського засобу чи рекламації приймаються цілодобово (24/7) за телефоном: +380993100335 чи електронною поштою за адресою: [email protected].

Ворлд Трейд Сентр, Молл де Барселона, б/н, Едіфісі Ест 6 поверх, 08039 Барселона, Іспанія/

World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6a planta, 08039 Barcelona, Spain.