Бендамустин Аккорд 25 мг - інструкція, показання, склад, спосіб застосування

Дiюча речовина: бендамустину гiдрохлорид еквiвалентно бендамустину гiдрохлориду моногідрату.

Допомiжнi речовини: манiт.

Порошок для приготування концентрату для розчину для iнфузiй.

Флакони по 25 мг i 100 мг бендамустину гiдрохлориду.

Протипухлинний препарат, алкілуюча сполука.

Код АТХ L01АА09

Бендамустину гiдрохлорид - алкiлуюча антинеопластична речовина iз особливим механiзмом дії. Антинеопластичний та цитотоксичний ефект бендамустину гiдрохлориду пов'язаний переважно з утворенням перехресних зшивок молекул одноланцюгової i дволанцюгової ДНК внаслiдок алкiлування. В результатi цього порушується матрична функцiя ДНК i її синтез.

Також є данi, що бендамустину гiдрохлорид має додатковi антиметаболiтнi властивостi (пурино-аналогiчний ефект).

Антинеопластичний ефект Бендамустину гiдрохлориду був пiдтверджений у численних дослiдженнях in vitro на рiзних клiтинних лiнiях пухлин (рак молочної залози, недрiбноклiтинний та дрiбноклiтинний рак легенiв, рак яєчникiв та рiзнi види лейкемiї) та in vivo на рiзних експериментальних моделях пухлин тварин та людини (меланома, рак молочної залози, саркома, лiмфома, лейкемiя та дрiбноклiтинний рак легенiв).
Профiль активностi бендамустину гiдрохлориду проявлявся в клiтинах пухлини людини та вiдрiзнявся вiд такого в iнших алкiлуючих засобiв. Бендамустину гiдрохлорид не демонструє або демонструє лише незначною мiрою перехресну резистентність у клiтинних лініях пухлин людини iз рiзними механiзмами стiйкостi, що щонайменше частково пояснюється взаємодiєю з ДНК, яке, порiвняно з iншими алкiлуючими засобами, триває довше.

Крiм того, у клiнiчних дослiдженнях було показано, що не iснує повної перехресної резистентностi мiж бендамустином та антрациклiнами, алкiлуючими засобами або ритуксимабом.

Клiнічнi дослiдження при хронічнiй лiмфоцитарнiй лейкемії

До перспективного, багатоцентрового, рандомiзованого вiдкритого дослiдження було включено 305 пацiєнтiв, якi потребували терапії хронiчної лiмфоцитарної лейкемiї на стадії В або С. Первинну терапiю бендамустином у дозуваннi 100 мг/м² внутрiшньовенно на 1-й i 2-й днi курсу (терапiю В) порiвнювали з лiкуванням хлорамбуцилом 0,8 мг/кг на 1-й та 15-й днi курсу (терапiя С). Пацiєнти, якi отримували терапевтичну схему В, мали значно бiльшу середню виживанiсть без прогресування, нiж пацiєнти, якi застосовували схему терапiї С (22 проти 9 мiсяцiв, р < 0,0001). Середня тривалiсть peмicії становила 19 мiсяцiв у гpyпi застосування схеми тepaпії В i 6 мiсяцiв у гpyпi застосування схеми терапiї С (р < 0,0001).

Аналiз даних про безпеку в обох групах лiкування не показав непередбачених побiчних ефектiв нi за типом, нi за частотою.

Клiнiчнi дослiдження при неходжкінськiй лiмфомi в комбiнацiї з ритуксимабом

Пiд час базового рандомiзованого дослiдження фази III порiвнювали лiкування першої лiнії 4-тижневими курсами бендамустину у дозi 90 мг/м² внутрiшньовенно на 1-й i 2-й днi курсу в комбiнацiї iз 375 мг/м² ритуксимабу внутрiшньовенно на 1-й день курсу (терапiя BR) iз 3-тижневими курсами ритуксимабу у дозi 375 мг/м² внутрiшньовенно на 1-й день курсу та стандартною схемою СНОР (750 мг/м² циклофосфамiду, 50 мг/м² доксорубiцину, 1,4 мг/м² вiнкристину та 100 мг преднiзолону) у 549 пацiєнтiв iз запущеною iндолентною неходжкiнською лiмфомою або мантiйноклiтинною лiмфомою. Всього було застосовано 6 циклiв у 82 % пацiєнтiв за схемою терапії BR та 86 % пацiєнтiв за стандартною схемою СНОР.

Статистично значуще та клiнiчно значуще полiпшення виживаностi без прогресування за оцiнками дослiдникiв було досягнуто у пацiєнтiв за схемою терапії BR порiвняно з пацієнтами за схемою СНОР (в середньому 61,4 мiсяцi проти 31,3 мicяцi, спiввiдношення ризикiв = 0,607 р < 0,0001). За винятком спiвставних результатiв по лiмфомам у граничнiй зонi, ця значна рiзниця у виживаностi обох методiв терапії зберiгалася також i в гістологічних пiдгрупах та вiкових групах (< 65 рокiв та > 65 рокiв). Лiкування методом BR також призвело до значно вищих показникiв повної peмicії (43 % проти 29 %, р < 0,0009). За оцiнками незалежної кoмicії виживанiсть без прогресування захворювання за критерiями ВООЗ становила 30,6 проти 23,3 мiсяця, спiввiдношення ризикiв = 0,735 (0,50, 1,08), р = 0,0420, а згiдно з критерiями Міжнародної робочої групи (IWG) 33,1 проти 28,2 мiсяцiв, спiввiдношення ризикiв = 0,687 (0,45, 1,05), р - 0,03.

Проміжна оцiнка незалежного оглядового комітету iншого рандомiзованого вiдкритого паралельного групового дослiдження з бендамустином гiдрохлоридом та ритуксимабом (BR) порiвняно з ритуксимабом, циклофосфамiдом, вiнкристином та преднiзолоном (R-CVP) або ритуксимабом, циклофосфамiдом, доксорубiцином, вінкристином та преднiзоном (R-СНЗ) при терапії першої лiнії 336 пацiєнтiв iз запущеною iндолентною неходжкiнською лiмфомою або мантiйноклiтинною лiмфомою також показали кращi результати на користъ BR (повна ремiсiя: 31 % проти 25 %; загальна вiдповiдь 96 % проти 91 %). Позитивна дiя серед популяції iндолентної неходжкiнської лiмфоми була однаково високою. Мієлосупресiя (72 % проти 43 %), алопецiя (35 % проти 3 %) та периферичнi нейропатiї (25 % проти 3 %) частiше зустрiчалися при лiкуваннi схемами R-CHOP/R-CVP, тодi як пiд час лiкування BR було бiльше реакцiй гiперчутливостi (16 % проти 8 % та 10 % проти 4 %).

Kлінiчнi дослiдження при iндолентнiй неходжкінській лімфомі, рефрактернiй до ритуксимабу. У неконтрольованому багатоцентровому вiдкритому дослідженнi 100 пацієнтів з iндолентною D-клiтинною неходжкiнською лiмфомою, рефрактерних до монотерапії або комбiнованої тepaпії ритуксимабом, отримували лiкування бендамустином гiдрохлоридом у виглядi монотерапii. Пацiєнти отримали 3 середнi цикли попередньої хiміoтepaпії та 2 середнi попереднi цикли терапії, що мiстить ритуксимаб. Пацiєнти не вiдповiдали на попередню терапiю ритуксимабом або захворювання прогресувало протягом 6 мiсяцiв. Доза бендамустину гiдрохлориду становила 120 мг/м² внутрiшньовенно на 1-й i 2-й днi курсу, та за планом було принаймнi 6 циклiв терапії. За оцiнками незалежної комісії з огляду, загальний коефiцiєнт ефективностi склав 75 %, повної peмісії та непiдтвердженої повної peмiciї - 17 %, часткової peмicії - 58 %. Середня тривалiсть peмiciї становила 40 тижнiв.

В iншому неконтрольованому багатоцентровому вiдкритому дослiдженнi з участю 76 пацiєнтiв були обстеженi пацiєнти з iндолентною або трансформованою В-клiтинною неходжкiнською лiмфомою. Пацiєнти не вiдповiдали на застосування ритуксимабу у виглядi монотерапiї або комбiнованої тepaпії протягом 6 мiсяцiв, або побiчнi ефекти виникали при попередньому лiкуваннi ритуксимабом. Пацiєнти отримували 3 середнi та 3 попереднi цикли xiмioтepaпії або бioлoгічної терапiї та середнi 2 цикли ритуксимабу. Загальна частота вiдповiдi становила 76 % iз медiаною часу вiдповiдi 5 мiсяцiв (29 тижнiв [95 % ДI 22,1, 43,1 ]).

Третє неконтрольоване багатоцентрове вiдкрите дослiдження, в якому брали участь 69 пацiєнтiв, включало пацiєнтiв з рецидивуючими або рефрактерними iндолентними неходжкiнськими лiмфомами або мантiйноклiтинною лiмфомою, якi ранiше проходили 1-7 курсiв xiмioтepaпії та/або бiологчної терапії, включаючи 25 пацiєнтiв, якi не вiдповiдали на лiкування ритуксимабом. Загальна частота вiдповiдi у всiх пацiєнтiв становила 91,3 % та 96,0 % для випадкiв, рефрактерних до ритуксимабу; середня виживанiсть без прогресування ще не була досягнута пiсля 12 мiсяцiв спостереження.

Фармакокiнетика

Розподiл

В рiвноважному станi об'єм розподiлу становить 15,8-20,5 л. Бiльше 95 % активної речовини зв'язується з бiлками плазми кровi (переважно з альбумiном).

Метаболiзм

Бендамустину гiдрохлорид метаболiзується переважно в пeчiнцi. Основним способом виведення бендамустину гiдрохлориду є його гiдролiз до моногiдрокси- та дигiдроксибендамустину.

В утвореннi N-десметилбендамустину та окисненого метаболiту вiдбувається за допомогою iзоферменту цитохрому Р450 (СYР) 1А2. Iншi значнi шляхи метаболiзму бендамустину включають кон'югацiю з глутатiоном.

У дослiдженнях in vitro бендамустин не iнгiбує: СYР 1А4, СYР 2С9/10, СYР 2D6, СYР 2El та СYР ЗА4.

Екскрецiя

Тривалiсть перiоду напіввиведення в 1-й фазi (t _1/2) пiсля внутрiшньовенної 30-хвилинної iнфузії бендамустину в дозі 120 мг/м² поверхнi тiла становила 28,2 хв. Середнє значення загального клiренсу пiсля 30-хвилинної внутрiшньовенної iнфузії препарату становило 639,4 мл/хв. Близько 20 % уведеної дози видiлялося iз сечею протягом 24 годин, половина з якої була активною материнською субстанцiєю.

3 жовчю виводяться переважно полярнi метаболiти (0,1 % активної материнської субстанцii).

Комбiнована терапiя iз застосуванням бендамустину гiдрохлориду 90 мг/м² або 120 мг/м² внутрiшньовенно на 1-й i 2-й днi курсу з 375 мг/м² ритуксимабу внутрiшньовенно на 1-й день курсу не вказувала на те, що ритуксимаб впливає на фармакокiнетику бендамустину, i незмiнений бендамустин швидко виводився.

Фармакокiнетика у спецiальних груп пацiєнтiв

Печiнкова недостатнiсть

Фармакокiнетика бендамустину не змiнювалася у пацiєнтiв із 30-70 % пухлинним/метастатичним ураженням органа та нормальною функцією печiнки, або зi незначним/помірним зниженням функцiї печiнки (сироватковий білірубін < 3,0 мг/дл).

Пацiєнтiв з печiнковою недостатнiстю ступеня В/С за класифiкацiєю Чайлда-П'ю не вивчали.

Ниркова недостатнiсть

У пацiєнтiв з клiренсом креатинiну > 10 мл/хв (включаючи пацiєнтiв, що перебувають на дiалiзi), не спостерiгалося значних вiдмiнностей у показниках C_max, t_max, AUC, в t_½ β об'єм розподiлу та екскреції порiвняно з пацiєнтами з нормальною функцiєю печiнки та нирок.

Пацієнти лiтнього вiку

До фармакокiнетичних дослiджень було включено осiб вiком до 84 рокiв. Вiковий фактор не впливав на фармакокiнетику бендамустину.

Доклiнiчнi данi

Побiчнi ефекти, якi не спостерiгалися у клiнiчних дослiдженнях, але спостерiгалися у тварин, iз рiвнем впливу, подiбним до терапевтичного впливу на людину, i яке можна оцiнити як потенцiйно важливе для клiнiчного використання, були такими:

Гicтoлoгічнi дослiдження у собак виявили макроскопiчну видиму гiперемію слизової оболонки та шлунково-кишковi кровотечi. Мiкроскопiчнi дослiдження показали значнi змiни лiмфатичної тканини, якi вказують на iмуносупресiю та канальцевi змiни нирок та яєчок, а також атрофiчнi некротичнi змiни епiтелiю передмiхурової залози.

Дослiдження на тваринах показують, що бендамустин є ембрiотоксичним та тератогенним.

Бендамустин iндукує хромосомнi аберації i є мутагенним як in vivo, так i in vitro. У тривалих дослiдженнях на самках мишей бендамустин був канцерогенним .

В експериментi in vitro на клiтинах НЕК потiк калiю iнгiбувався до 65 % стабiльно експресованими каналами НERG iз 200 мкМ бендамустину. Однак, немає додаткових доказiв ризику серцево-судинних захворювань (подовження iнтервалу QT) на пiдставi доклiнiчних дослiджень.

Хронiчна лiмфоцитарна лейкемiя.

Терапiя першої лiнiї при фолiкулярнiй неходжкiнськiй лiмфомi в поєднаннi з ритуксимабом.

Фолiкулярна неходжкiнська лiмфома у пацiєнтiв при прогресуваннi хвороби пiд час або через 6 мiсяцiв пiсля лiкування ритуксимабом чи терапiї, що мiстила ритуксимаб. Немає клiнiчних дослiджень щодо лiкування рецидиву через 6 мiсяцiв.

• Пiдвищена чутливiсть до бендамустину та/або манiту.

• Вагiтнiсть, пiдозра на вагiтнiстъ та перiод годування груддю.

• Тяжка печiнкова недостатнiсть (рiвень бiлiрубiну сироватки кровi > 3,0 мг/дл).

• Жовтяниця.

• Тяжке пригнiчення кiсткового мозку та вираженi змiни кiлькостi формених елементiв  кровi.

• Хiрургiчне втручання менш нiж за 30 днiв до початку лiкування.

• Iнфекцii, особливо тi, якi супроводжуються лейкопенiєю.

• Перiод вакцинацiї проти жовтої гарячки.

Жодних дослiджень in vivo не проводили.

При одночасному застосуваннi бендамустину з iншими мiєлосупресивними засобами, ефект бендамустину та/або препаратiв, що впливаютъ на кiстковий мозок, може потенцiюватися.

Проведения будь-якого лiкування, що ослаблює загальний стан пацiєнта або пригнiчує функцiю кiсткового мозку, може пiдсилювати токсичнi ефекти бендамустину. Одночасне застосування бендамустину iз циклоспорином або такролiмусом може призвести до значної iмуносупресії з ризиком розвитку лiмфопролiферації.

Цитостатики можуть зменшувати вироблення антитiл пiсля вакцинації живими вакцинами та пiдвищувати ризик виникнення iнфекції, що може призвести до летального наслiдку. Цей ризик пiдвищується у пацiєнтiв з ослабленою iмунною системою внаслiдок основного захворювання.

Бендамустин метаболiзується iзоферментом СYР 1А2 цитохрому Р450 (див. роздiл «Фармакокiнетика»). Тому можлива взаємодiя з iнгiбiторами СYР 1А2, такими як флувоксамiн, ципрофлоксацин, ацикловiр або циметидин.

Мiєлосупресiя

У пацiєнтiв, якi застосовують бендамустин, може розвинутися мієлосупресiя. Необхiдно проводити контроль кiлькостi формених елементiв у кровi та припинити лiкування при кiлькостi лейкоцитiв < 3х10⁹/л та/або тромбоцитiв < 7,5х10⁹/л. Курс лiкування препаратом можна продовжувати при таких показниках: лейкоцити > 4х10⁹/л i тромбоцити > 100x10⁹/л. У разi необхiдностi лiкування слiд продовжувати у наступному курсi зi зниженою дозою.

Інфекції

Пiд час лiкування бендамустином повiдомляли про розвиток iнфекцiй iз серйозним, у т.ч. iз летальним наслiдком, включаючи бактерiальнi iнфекцiї (пневмонiя та сепсис) та iнфекцiї, спричиненi умовно-патогенними мiкроорганiзмами (опортунiстичнi iнфекцii), такими як збудники пневмоцистної пневмонiї, вiтряної вiспи, i цитомегаловiрусу. Лiкування бендамустином може призвести до тривалої лiмфопенiї (< 600/мкл) і зниженого рiвня СD4-позитивних Т-клiтин (Т-хелперiв) (< 200/мкл) протягом принаймнi 7-9 мiсяцiв пiсля завершення лiкування. Лiмфопенiя та зниження кiлькостi СD4-позитивних Т-клiтин виявляється бiльш вираженим, коли бендамустин застосовуютъ у комбiнацiї з ритуксимабом.

Пацієнти з лiмфопенiєю та низькою кiлькiстю СD4-позитивних Т-клiтин, що було спричинено застосуванням бендамустину, бiльш чутливi до розвитку (опортунiстичних) iнфекцiй. Для зменшення ризику рекомендуються такі заходи:

• Ретельний монiторинг пацiєнтiв на предмет тривалої лiмфопенiї (< 500/мкл) та низької кiлькостi СD4-позитивних Т-клiтин (< 200/мкл).

• Ретельне спостереження за симптомами порушення дихання пiд час лiкування.

• Одночасне застосування антимiкробної профiлактики лiмфопенiї (< 500/мкл) та низької кiлькостi СD4-позитивних Т-клiтин (< 200/мкл), а також додаткових методiв лiкування Г-КСФ та/або iмуноглобулiном у разi необхiдностi.

• Пацiєнтам iз розвитком мiєлосупресiї внаслiдок застосування бендамустину гiдрохлориду необхiдно звернутися до лiкаря, якщо вiдмiчаються прояви iнфекцiї, зокрема гарячка чи респiраторнi симптоми.

• Якщо є ознаки (опортунiстичних) iнфекцiй, слiд розглянути необхiднiсть припинення лiкування бендамустином (див. роздiл «Протипоказання»).

Реактивацiя гепатиту В

У пацiєнтiв, якi є хронiчними носiями вiрусу гепатиту В, пiсля введення бендамустину може виникати реактивацiя гепатиту В.

У окремих випадках спостерiгалась гостра печiнкова недостатнiсть у т.ч. з летальним наслiдком. Перш нiж розпочати лiкування бендамустином, пацiєнти мають пройти тест на НВV-iнфекцiю. До початку лiкування пацiєнти з позитивними результатами тесту на гепатит В (в тому числi з активним захворюванням) i пацiєнти з позитивним результатом щодо НВV- iнфекцї i пiд час лiкування мають проконсультуватися з лiкарем (лiкарем-гепатологом). Це ж стосується i пацiєнтiв з позитивним результатом тесту на гепатит В пiд час лiкування. Hociї HBV, якi потребують лiкування бендамустином, мають бути пiд ретельним наглядом для виявлення симптомiв активних проявiв iнфекцiї НВV протягом всього курсу терапiї та принаймнi 7-9 мiсяцiв пiсля закiнчення терапії (див. «Побiчнi ефекти»).

Реакції з боку шкiри

Повiдомляли про реакцiї з боку шкiри, включаючи висипання, токсичнi шкiрнi реакцiї та бульозну скзантему. Деякi реакцiї з боку шкiри виникали при застосуваннi бендамустину в комбінації з іншими протипухлинними засобами, тому причинно-наслiдковий зв'язок чiтко встановити не можна.

Шкiрнi реакцiї, що виникли, можуть прогресувати при продовженнi лiкування, а їx прояви посилюватися. При прогресуваннi шкiрних реакцiй лiкування бендамустином потрiбно припинити. При тяжких шкiрних реакцiях, коли пiдозрюється причинно-наслiдковий зв'язок з бендамустином, вiдмiнити застосування препарату. Повідомляли про  поодинокi випадки синдрому Стiвенса-Джонсона та токсичного епiдермального некролiзу, включаючи деякi випадки з летальним наслiдком у пацiєнтiв, якi отримували бендамустин у комбiнацiї з алопуринолом або з алопуринолом та ритуксимабом.

Повiдомляли про поодинокi випадки реакцiї на лiкарський засiб з еозинофiлiєю та системними симтомами (DRESS синдром) у пацiєнтiв, якi отримували бендамустин у комбiнацiї з ритуксимабом.

Серцевi розлади

Пiд час лiкування бендамустином необхiдно ретельно контролювати концентрацiю калiю в кровi; якщо його рiвень < 3,5 ммоль/л, слiд застосовувати препарати калiю та проводити ЕКГмонiторинг.

Пiд час лiкування бендамустином спостерiгалися випадки iнфаркту мiокарда та серцевої недостатностi iз летальними наслiдками. Пацієнти iз захворюваннями серця або з наявнiстю захворювань серця в анамнезi повиннi знаходитися пiд ретельним медичним наглядом.

Синдром лiзису пухлини

Пацiєнтам, у яких є ризик розвитку синдрому лiзису пухлини (наприклад, пацiєнтам з великим навантаженням на пухлину > 25х10⁹/л), лiкування слiд проводити з обережнiстю. В окремих дослiдженнях повiдомляли про пацiєнтiв iз синдромом лiзису пухлини, пов'язаним iз застосуванням бендамустину. Синдром лiзису пухлини може виникати протягом 48 годин пiсля застосування першої дози бендамустину; без належного лiкування вiн може призвести до гострої ниркової недостатностi та до летального наслiдку. Превентивнi заходи включають адекватну гiдратацiю та контроль бiохiмiчних показникiв кровi, особливо рiвня калiю та сечової кислоти. Крiм того, перед початком лiкування можна розглянути можливiсть використання гiпоурикемiчних засобiв (алопуринолу або розбурикази). Проте одночасне застосування бендамустину та алопуринолу не рекомендується (див. пiдроздiл «Реакції з боку шкiри»).

Анафiлаксiя

У ходi клiнiчних дослiджень часто спостерiгалися iнфузiйнi реакцiї на бендамустин. Симптоми зазвичай були помiрними i включали гарячку, озноб, свербiж та висипання. Тяжкi анафiлактичнi та анафiлактоїднi реакцiї виникали рiдко. Пiсля першого циклу лiкування пацiєнта необхiдно опитати щодо наявностi у нього в анамнезi симптомiв, характерних для iнфузiйних реакцiй. Для пацієнтiв, у яких у минулому виникали iнфузiйнi реакцiї, слiд розглянути можливiстъ вжиття заходiв для попередження даних реакцій, включаючи застосування антигiстамiнних лiкарських засобiв, антипiретикiв та кортикостероїдiв (дексаметазон перорально або внутрiшньовенно ).

Пацiєнтам, у яких вiдмiчалися алергiчнi реакцiї III ступеня або вище, не слiд повторно призначати препарат.

Концентрація

Бендамустину гiдрохлорид має тератогенну i мутагенну дiю. Жiнкам слiд використовувати ефективнi методи контрацепцiї для запобiгання вагiтностi протягом лiкування препаратом.

Пацiєнтам-чоловiкам рекомендується застосовувати ефективнi методи контрацепцiї пiд час терапiї i протягом 6 мiсяцiв пiсля застосування препарату. До початку лiкування бендамустином гiдрохлоридом рекомендується розглянути питання щодо консервацiї сперми через iмовiрнiсть розвитку необоротної безплiдностi.

Екстравазацiя

У разi екстравазацiї iнфузiю слiд термiново припинити, пiсля короткої acпipaції слiд вийняти голку. Дiлянку екстравазації слiд охолодити; пiдняти руку, де вiдбулась екстравазацiя.

Застосування кортикостероїдiв, як i допомiжного лiкування, не дає значного покращення.

Інші новоутворення

У пацiєнтiв, якi отримують алкiлуючi засоби (включаючи бендамустину гiдрохлорид), пiдвищується ризик розвитку мiєлодиспластичного синдрому та гocтpoї мієлоїднoї лейкемiї.

Iншi вториннi пухлини можуть розвинутися через декiлька рокiв пiсля закінчення xiмioтерапії.

Фертильнiсть, вагiтнiсть та годування груддю

Вагiтнiсть

Недостатньо даних щодо застосування бендамустину пiд час вагiтностii. У доклiнiчних дослiдженнях бендамустину гiдрохлорид мав ембрiо-фетолетальну, тератогенну та генотоксичну дiю (див. роздiл «Доклiнiчнi данi»). Потенцiйний ризик для людини невiдомий.

Бендамустин протипоказаний пiд час вагiтностi.

Перiод годування груддю

Невiдомо, чи проникає бендамустин у грудне молоко людини, тому застосування бендамустину протипоказане в перiод годування груддю. Пiд час лiкування бендамустином слiд уникати годування груддю.

Здатнiсть впливати на швидкiсть реакцiї при керуваннi автотранспортом або роботi з iншими механiзмами

Бендамустин може впливати на здатнiсть керувати автомобiлем, машинами та iншими механiзмами. Пiд час лiкування бендамустином повiдомляли про атаксiю, периферичну нейропатiю та сонливiсть (див. роздiл «Побiчнi реакцiї»). Пацiєнтiв необхiдно попередити, що у разi виникнення даних реакцiй слiд уникати керування автотранспортом або роботи з iншими механiзмами.

Шляхом внутрiшньовенної iнфузії протягом 30-60 хвилин (див. «Особливi заходи безпеки»).

Iнфузiї здiйснюють пiд наглядом лiкаря з вiдповiдною квалiфiкацiєю та досвiдом застосування хіміотерапевтичних препаратів.

Хронiчна лiмфоцитарна лейкемiя

Дозування бендамустину становить 100 мг/м² площi поверхнi тiла внутрiшньовенно у 1-й та 2-й днi курсу; курс повторюють кожнi 4 тижнi.

Фолiкулярна неходжкiнська лiмфома

У комбінації з ритуксимабом

Дозування бендамустину становить 90 мг/м² площi поверхнi тiла внутрiшньовенно у 1-й та 2-й днi курсу плюс 375 мг/м² ритуксимабу внутрiшньовенно у 1-й день курсу; курс повторюють кожнi 4 тижнi.

Монотерапiя

Дозування бендамустину становить 120 мг/м² площi поверхнi тiла внутрiшньовенно у 1-й та 2-й днi курсу; курс повторюють кожнi 3 тижнi. Повiдомляли про зниження дози або змiну дози у 68 % пацiєнтiв (див. «Корекцiя дози»).

Корекцiя дози

У пацiєнтiв iз пригнiченням кiсткового мозку в анамнезi максимальна доза бендамустину не повинна перевищувати 70 мг/м² площi поверхнi тiла внутрiшньовенно у 1-й та 2-й днi курсу; курс повторюють кожнi 4 тижнi.

Лiкування необхiдно вiдкласти або припинити, якщо рiвень лейкоцитiв знизився до < 3х10⁹/л та/або кількість тромбоцитів < 75x10⁹/л. Пiсля пiдвищення показникiв лейкоцитiв до 4х10⁹/л та тромбоцитiв до > 100х10⁹/л лiкування бендамустином може бути продовжено. Максимальне зниження рiвня лейкоцитiв та тромбоцитiв спостерiгається через 14-20 днiв, а регенерацiя через 3-5 тижнiв.

Kpiм того, рекомендується ретельний контроль показникiв кровi в iнтервалах мiж лiкуванням, якщо бендамустин вводиться з перервами мiж курсами тepaпії та/або в комбiнацiї з iншими препаратами, що пригнiчуютъ кiстковий мозок, щоб можна було коригувати дозу у разi необхiдностi.

При негематологiчнiй токсичностi зниження дози повинно базуватися на погiршеннi загальних критерiїв токсичностi при попередньому курсi лiкування. Рекомендовано знизити дозу на 50 % при 3-му рiвнi загальних критерiїв токсичностi. Потрiбно дотримуватися нижньої межi 50 мг/м². При 4-му рiвнi загальних критеріїв токсичностi рекомендується припинити застосування препарату.

У разi необхiдностi зниження дози слiд проводити iндивiдуально в 1-й та 2-й день курсу лiкування.

Спецiальні iнструкції щодо дозування

Печiнкова недостатнiсть

На пiдставi фармакокiнетичних даних немає необхiдностi в корекцiї дози для пацiєнтiв з помiрно зниженою функцiєю печiнки (рiвень бiлiрубiну сироватки кровi < 1,2 мг/дл). Для пацiєнтiв iз середнiм ступенем печiнкової недостатностi рекомендується зниження дози на 30 % (рiвень бiлiрубiну сироватки кровi 1,2-3 мг/дл).

Даних щодо застосування препарату пацiєнтам iз тяжкою печiнковою недостатнiстю (рiвень бiлiрубiну сироватки кровi > 3 мг/дл) немає. Тому прийом бендамустину цим пацiєнтам протипоказаний (див. роздiл «Протипоказання»).

Ниркова недостатнiсть

На пiдставi фармакокiнетичних даних, немає необхiдностi у корекцiї дози для пацiєнтiв iз клiренсом креатинiну > 10 мл/хв (див. також роздiл «Фармакокiнетика»). Досвiд застосування пацiєнтам iз тяжкою нирковою недостатнiстю обмежений.

Дiти

Безпека та ефективнiсть бендамустину у дiтей не встановленi, тому застосування бендамустину дiтям та підліткам не рекомендується.

Пацiєнти лiтнього вiку

Немає доказiв необхiдностi корекції дозування у пацiєнтiв лiтнього вiку (див. також роздiл «Фармакокiнетика»).

Інструкцiя з поводження

Примiтка щодо цитостатикiв: пiд час приготування та роботи з бендамустином необхiдно дотримуватися правил щодо цитостатикiв.

Для приготування розчину для iнфузiй вмiст флакону Бендамустин Аккорд розчиняють у воді для iн'єкцiй та розводять iзотонічним фiзiологічним розчином. Робота проводиться в асептичних умовах.

1. Вiдновлення

Розчиняють вмiст флакону Бендамустину Аккорд з 25 мг бендамустину гiдрохлориду в 10 мл води для iн'єкцiй, пiсля чого флакон струшують.

Розчиняють вмiст флакону Бендамустину Аккорд зi 100 мг бендамустину гiдрохлориду в 40 мл води для iн'єкцiй, пiсля чого флакон струшують .

Отриманий таким чином розчин мiстить 2,5 мг/мл бендамустину гiдрохлориду i є прозорим безбарвним розчином.

2. Розведення

Вiдразу ж пiсля одержання прозорого розчину (зазвичай через 5-10 хвилин) загальну дозу розводять 0,9 % розчином натрiю хлориду, при цьому кiнцевий об'єм розчину повинен бути приблизно 250-500 мл.

Розводити препарат можна тiльки 0,9 % розчином натрiю хлориду, iншi розчини для iн'єкцiй застосовувати не слiд.

3. Введення

Бендамустин вводять внутрiшньовенно у виглядi короткочасної iнфузiї протягом 30-60 хвилин. Препарат необхiдно вводити пiд наглядом квалiфiкованого лiкаря, який має досвiд застосування хiмiотерапевтичних засобiв.

Симптоми

Пiсля одноразової дози (болюсного застосування) встановлено, що максимальна переносима доза (МПД) бендамустину гiдрохлориду становить 215 мг/м². Симптомами, що обмежують дозу, були сплутанiсть свiдомостi, млявiсть, запаморочення, серцева дисфункцiя (включаючи стенокардiю, тахiаритмiю, серцебиття, тривожнiсть, пiтливiсть), сухiсть у ротi та порушення смаку.

Максимальною переносимою дозою було 280 мг/м² у виглядi 30-хвилинної iнфузiї 1 раз кожнi 3 тижнi. Серцевi явища загальних критерiїв токсичностi II ступеня проявлялися iшемiчними змiнами на ЕКГ та оцiнювалися як пограничнi дози.

Пiсля багаторазового болюсного введення на 1-4 день курсу МПД становила 85 мг/м2 . У подальшому дослiдженнi при проведеннi 30-хвилинної iнфузії в 1-й та 2-й день курсу кожнi 3 тижнi максимальна переносима доза була 180 мг/м². В обох дослiдженнях дозолiмiтуючою токсичнiстю була мiєлосупресiя iз затримкою регенерації. Тромбоцитопенiя була бiльш вираженою, нiж лейкопенiя.

Лiкування

Специфiчного антидоту немає. Для кopeкції гематологiчних побiчних ефектiв може виникнути потреба в трансплантацiї кiсткового мозку i трансфузiйнiй терапiї (тромбоцити, еритроцитарна маса) або застосуваннi гематологiчних факторiв росту. Бендамустину гiдрохлорид та його метаболiти при проведеннi дiалiзу видаляються незначною мiрою.

Тип та частота побiчних ефектiв засновані на даних клiнiчних дослiджень фази III та спонтанних повiдомлень.

Побiчнi peaкції перерахованi за частотою їx реєстрацiї вiдповiдно до такої гpaдaції: дуже часто (> 1/10); часто(> 1/100, 1/1000, < 1/100); рiдко (> 1/10000, < 1/10000); частота невiдома (неможливо оцiнити за доступними даними).

Iнфекцiї та iнвазiї

Дуже часто: iнфекції, включаючи опортунiстичнi (включаючи оперiзувальний герпес, цитомегаловiрус, гепатит В).

Нечасто: пневмоцистна пневмонiя.

Рiдко: сепсис.

Дуже рiдко: первинна атипова пневмонiя.

Новоутворення доброякiснi, злоякiснi

Часто: синдром лiзису пухлини.

Не часто: мiєлодиспластичний синдром, гостра мiєлоїдна лейкемія

3 боку кровi та лiмфатичної системи

Дуже часто: зниження рiвня гемоглобiну, лейкопенiя, (лiмфопенiя, нейтропенiя, ступiнь 1-4 за класифiкацiєю ВООЗ), тромбоцитопенiя (ступiнь 1-4 за класифiкацiєю ВООЗ)

Часто: кровотечi, анемiя.

Нечасто: панцитопенiя.

Рiдко: пригнiчення функцiї кiсткового мозку.

Дуже рiдко: гемолiз, зниження спiввiдношення CD4/CD8.

З боку iмунної системи

Часто: гiперчутливiсть (наприклад, алергiчний дерматит, кропив'янка).

Рiдко: анафiлактична реакцiя, анафiлактоїдна реакцiя.

Дуже рiдко: анафiлактичний шок.

З боку метаболiзму i порушення харчування

Часто: анорексiя, гiпокалiємiя.

З боку пcиxiки

Часто: безсоння.

3 боку нервової системи

Дуже часто: головний бiль.

Часто: запаморочення.

Рiдко: сонливiсть, афонiя.

Дуже рiдко: порушення смаку, парестезiя, периферична сенсорна нейропатiя, антихолiнергiчний синдром, неврологiчнi розлади, атаксiя, енцефалiт.

3 боку серця

Часто: кардiальна дисфункцiя, зокрема вiдчуття серцебиття, стенокардiя, аритмiя.

Нечасто: перикардiальний випiт, iнфаркт мiокарда, серцева недостатнiсть.

Дуже рiдко: тахiкардiя.

Частота невiдома: фiбриляцiя передсердь.

З боку судин

Часто: артерiальна гiпотензiя, артерiальна гіпертензiя.

Рiдко: гостра циркуляторна недостатнiсть.

Дуже рiдко: флебiт.

3 боку дихальної системи, органiв грудної клiтки та середостiння

Часто: легенева дисфункцiя.

Дуже рiдко: фiброз легенiв.

Шлунково-кишковi розлади

Дуже часто: нудота, блювання.

Часто: дiарея, запор, стоматит.

Дуже рiдко: геморагічний езофагiт, шлунково-кишкова кровотеча.

З боку печiнки та жовчного мiхура

Часто: пiдвищення рiвня аспартатамiнотрансферази (АСТ)/аланiнамiнотрансферази (АЛТ), лужної фосфатази, бiлiрубiну.

Частота невiдома: печiнкова недостатнiсть.

3 боку шкiри та пiдшкiрної клітковини

Дуже часто: алопецiя (ступiнь 1,2 за класифiкацiєю ВООЗ), дерматологiчнi захворювання.

Часто: кропив'янка, алопецiя (ступiпь 3 за класифiкацiєю ВООЗ).

Рiдко: еритема, дерматит, свербiж, макуло-папульозна екзантема/висипання, гiпepгiдpoз.

Частота невідома: синдром Стiвенса-Джонсона, токсичний епiдермальний некролiз, реакцiя на препарат з еозинофiлiєю та системними симптомами (DRESS синдром) у комбiнацiї з ритуксимабом.

3 боку нирок ти сечостатевої системи

Дуже часто: пiдвищення рiвня креатинiну, пiдвищення рiвня сечовини.

Частота невiдома: ниркова недостатнiсть.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз

Часто: аменорея.

Дуже рiдко: безплiддя.

Загальнi розлади та змiни в мiсцi введення

Дуже часто: мукозит, втомлюванiсть, гарячка.

Часто: бiль, озноб, дегiдратацiя, анорексiя.

Дуже рiдко: полiорганна недостатнiсть, некроз пiсля параваскулярного введення.

Повiдомлення про пiдозрюванi побiчнi реакцiї пiсля реєстрацiї препарату мають велике значения. Це дозволяє постiйно контролювати спiввiдношення користь/ризик препарату.

Медичним працiвникам слiд повiдомляти про будь-якi пiдозри, про новi або серйознi побiчнi ефекти через Iнтернет-портал ElViS (Електронна система звiтностi). Iнформацiю про це можна знайти за адресою www.swissmedic.ch.

3 роки.

Лiкарський засiб потрiбно застосовувати лише до дати, позначенiй на упаковці лiтерами «ЕХР».

Зберiгати при кiмнатнiй температурi (15-30 °С) у захищеному вiд свiтла мiсцi.

Зберiгати в недоступному для дiтей мiсцi.

Вiдновлений концентрат у флаконi

Пiсля розведення концентрат потрiбно використати вiдразу.

Розведений розчин для iнфузiй

Хiмiчну та фiзичну стабiльнiстъ препарату пiсля змiшування iз вищевказаним iнфузiйним розчином (вода для iн'єкцiй та iзотонiчний фiзiологiчний розчин) доводили, зберiгаючи його протягом 3,5 годин при температурi 25 °С/60 % вiдносної вологостi та протягом 2 дiб в полiетиленових пакетах в холодильнику (2 - 8 °С). 3 мiкробiологiчної точки зору готовий до вживання препарат слiд негайно використовувати.

Бендамустин не слiд змiшувати з iншими речовинами (особливо глюкозою) в однiй iнфузiї.

Лiофiлiзат можна розчиняти лише водою для iн'єкцiй i далi розбавляти iзотонiчним фiзiологiчним розчином.

Флакон по 25 мг: 1,5 [А]

Флакон по 100 мг: 1,5 [А]

За рецептом.

Власник реєстрацiйного посвiдчення

Аккорд Хелскеа АГ, 4103 Ботмiнген.