Велпанат таблетки, в/плів. обол. по 400 мг/100 мг №28 у флак.

діючі речовини: софосбувір, велпатасвір;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить софосбувіру 400 мг та велпатасвіру 100 мг (у формі велпатасвіру твердої дисперсії 50 % м/м);

допоміжні речовини:

ядро таблетки: коповідон; етанол безводний; целюлоза мікрокристалічна; натрію кроскармелоза; магнію стеарат;

плівкове покриття: спирт полівініловий, титану діоксид, поліетиленгліколь, тальк, барвник FD7C Blue#1/Brilliant Blue FCF Aluminum Lake.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, блакитного кольору, овальної форми з тисненням «S» з одного боку та «V» - з іншого.

Противірусні засоби прямої дії.

Код АТХ: не присвоєний.

Механізм дії

Софосбувір - це пангенотипічний інгібітор РНК-залежної РНК-полімерази NSSB вірусу гепатиту С (HCV), що є суттєво важливою для реплікації вірусу. Софосбувір - це нуклеотидний пролікарський препарат, який піддається внутрішньоклітинному метаболізму до утворення фармакологічно активного уридинаналогового трифосфату (GS-461203), який може включатися в РНК НCV полімеразою NSSB і діє як термінатор синтезу ланцюга. GS-461203 (активний метаболіт софосбувіру) не є інгібітором полімераз ДНК та РНК людини та не є інгібітором мітохондріальної полімерази РНК.

Велпатасвір - це інгібітор HCV, мішенню якого є білок HCV NS5A, суттєво важливий для реплікації РНК та збирання віріонів HCV. Дослідження селективної резистентності та перехресної резистентності in vitro вказують на те, що за своїм механізмом дія велпатасвіру спрямована проти NSSA.

Противірусна активність

Значення концентрації софосбувіру та велпатасвіру з ефективністю 50 % (ЕС₅₀) проти повнорозмірних або химерних репліконів, що кодують послідовності NSSB та NSSA із лабораторних штамів, представлено в таблиці 4. Значення ЕС₅₀ для софосбувіру та велпатасвіру проти клінічних ізолятів представлено в таблиці 5.

Таблиця 4

Активність софосбувіру та велпатасвіру проти повнорозмірних або химерних лабораторних репліконів

Н/Д = немає даних.

ᵃ Середнє значення з декількох експериментів з одним лабораторним репліконом.

ᵇ Для тестування використовувалися стабільні химерні реплікони 16, які несуть гени NSSB з генотипів 2b, 5а або 6а.

ᶜ Дані з різних штамів повнорозмірних репліконів NSSA або химерних репліконів NSSA, які несуть повнорозмірні гени NSSA, що містять поліморфізми L31 або М31.

ᵈ Дані з химерного реплікона NS5A, який несе амінокислоти NSSA 9-184.

Таблиця 5

Активність софосбувіру та велпатасвіру проти перехідних репліконів, що містять NS5A або NS5В із клінічних ізолятів

Н/Д - немає даних.

Наявність 40 % сироватки крові людини не впливала на проти-НСV активність софосбувіру, проте у 13 разів знижувала проти-HCV активність велпатасвіру щодо репліконів HCV генотипу 1а.

Оцінювання софосбувіру в комбінації з велпатасвіром не продемонструвало жодного антагоністичного впливу, який полягав би у скороченні рівнів РНК HCV у клітинах репліконів.

Резистентність

У культурах клітин

Були відібрані реплікони HCV зі зниженою чутливістю до софосбувіру в культурах клітин  для різних генотипів, у тому числі 1b, 2a, 2b, 3a, 4а, 5а та 6а. Знижена чутливість до софосбувіру пов'язувалася з первинною NS5B заміною S282T у всіх вивчених генотипах репліконів. Сайт-спрямований мутагенез заміщеного фрагменту S282T у репліконах генотипу 1-6 призвів до зниження чутливості до софосбувіру у 2-18 разів та зниження здатності до реплікації вірусу на 89-99 % порівняно з відповідним диким типом. У біохімічних аналізах здатність активного трифосфату софосбувіру (GS-461203) інгібувати рекомбінантну полімеразу NSSB із генотипів 1b, 2а, За та 4а, що експресує заміщення 8282Т, була меншою порівняно зі здатністю інгібувати рекомбінантну полімеразу NS5B дикого типу, на що вказувало 8,5-24-кратне збільшення інгібуючої концентрації 50 % (IC₅₀).

В умовах іn vitro були відібрані реплікони HCV зі зниженою чутливістю до велпатасвіру в культурах клітин для різних генотипів, у тому числі 1а, 1b, 2а, За, 4а, 5а та 6а. Варіантами, відібраними в положеннях, асоційованих із резистентністю NS5A, були 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 та 93. Варіантами, асоційованими з резистентністю (ВАР) та відібраними в 2 або більше генотипах, були F28S, L311/V та Y93H. Сайт-спрямований мутагенез відомих ВАР NS5A продемонстрував, що замінами, які призводять до > 100-кратного зниження чутливості до велпатасвіру, були M28G, A92К та Y93H/N/R/W у генотипі 1а, А92К - у генотипі 1b, С921 та Y93H/N - у генотипі 2b, Ү93H - у генотипі 3 та L31V i P32A/L/Q/R - у генотипі 6. Жодні окремі заміни, випробувані в генотипах 2а, 4а або 5а, не призводили до > 100-кратного зниження чутливості до велпатасвіру. Комбінації таких варіантів часто демонстрували більше зниження чутливості до велпатасвіру, ніж окремі ВАР поодинці.

У клінічних дослідженнях

Пацієнти без цирозу та пацієнти із компенсованим цирозом

У об'єднаному аналізі даних пацієнтів без цирозу або з компенсованим цирозом, які отримували софосбувір та велпатасвір протягом 12 тижнів у процесі трьох досліджень фази 3, 12 пацієнтів (2 з генотипом 1 та 10 з генотипом 3) відповідали критеріям для аналізу резистентності через відсутність вірусологічної відповіді. Ще один пацієнт інфекцією HCV генотипу 3 на вихідному рівні був повторно інфікований НCV генотипу Та за відсутності вірусологічної відповіді та був виключений з аналізу вірусологічних даних. У жодного з пацієнтів з інфекцією HCV генотипів 2, 4, 5 або 6 не було зареєстровано відсутності вірусологічної відповіді.

Із двох пацієнтів з інфекцією генотипу 1 із відсутністю вірусологічної відповіді в одного пацієнта був вірус із появою ВАР NS5A Y93N, а в іншого пацієнта був вірус із появою BAP NS5A L311/V та Y93Н за відсутності вірусологічної відповіді. Обидва пацієнти мали вірусну інфекцію на вихідному рівні із ВАР NS5A. Жодних ВАР NS5B до нуклеозидних інгібіторів (НІ) у 2 пацієнтів за відсутності відповіді не спостерігалося.

Із 10 пацієнтів з інфекцією генотипу 3 та відсутністю вірусологічної відповіді зміна Y93Н спостерігалася у всіх 10 пацієнтів за відсутності відповіді (у 6 поява Ү93H відбулася після лікування, а у 4 пацієнтів наявність Ү93Н зареєстрована на вихідному рівні та після лікування). Жодних ВАР NS5B до НІ за відсутності відповіді у 10 пацієнтів не спостерігалося.

Пацієнти із декомпенсованим цирозом

У одному дослідженні фази 3 у пацієнтів із декомпенсованим цирозом, які отримували лікарський засіб + рибавірин протягом 12 тижнів, 3 пацієнти (1 із вірусом генотипу 1 та 2 з вірусом генотипу 3) відповідали критеріям для аналізу резистентності через відсутність вірусологічної відповіді. У жодного пацієнта з інфекцією HCV генотипу 2 або 4 в групі застосування лікарського засобу + рибавірин протягом 12 тижнів не було зареєстровано відсутності вірусологічної відповіді.

У одного пацієнта з інфекцією HCV генотипу 1 та відсутністю вірусологічної відповіді не було ВАР NSSA або NS5B за відсутності відповіді.

Із двох пацієнтів із вірусом генотипу 3 та відсутністю вірусологічної відповіді в одного відбулася поява BAP NS5A Y93H за відсутності відповіді. Ще в одного пацієнта був вірус із заміною У93Н на вихідному рівні та відсутність вірусологічної відповіді, а також з'явилися низькі рівні (< 5%) BAP NS5B до HI N142T та E237G за відсутності відповіді.

Дані фармакокінетики цього пацієнта були обумовлені недотриманням режиму лікування. У цьому дослідженні у двох пацієнтів, які застосовували препарат протягом 12 або 24 тижнів без рибавірину, відбулася поява зміни NS5B S282T із низьким рівнем (< 5 %), а також L159F.

Вплив наявності на вихідному рівні варіантів, асоційованих із резистентністю HCV, на результати лікування

Пацієнти без цирозу та пацієнти із компенсованим цирозом

Були проведені аналізи для вивчення зв'язку між ВАР NS5A, що були наявні до вихідного рівня, та результатом лікування для пацієнтів без цирозу або з компенсованим цирозом у трьох клінічних дослідженнях фази 3 (ASTRAL-1, ASTRAL-2 та ASTRAL-3). Із 1035 пацієнтів, які проходили лікування софосбувіром/велпатасвіром у трьох клінічних дослідженнях фази 3, 1023 пацієнти були включені в аналіз ВАР NS5A; 7 пацієнтів були виключені, оскільки у них не було ані досягнутої стійкої вірусологічної відповіді (СВВ12), ані відсутності вірусологічної відповіді; ще 5 пацієнтів були виключені через неможливість секвенування гена NS5A. В об'єднаному аналізі даних досліджень фази 3 вірус у 380 з 1023 (37 %) пацієнтів характеризувався наявністю ВАР NS5A на вихідному рівні. Пацієнти з інфекцією HCV генотипу 2, 4 та 6 мали вищу наявність ВАР NS5A (70 %, 63 % та 52 % відповідно) порівняно з пацієнтами, інфікованими HCV генотипу 1 (23 %), генотипу 3 (16 %) та генотипу 5 (18 %).

ВАР на вихідному рівні не мали значного впливу на частоту СВВ12 у пацієнтів з інфекцією HCV генотипу 1, 2, 4, 5 та 6, що коротко викладено у таблиці 6. Пацієнти з інфекцією генотипу 3 із ВАР NS5A Y93H на вихідному рівні мали меншу частоту СВВ12, ніж пацієнти без заміни Ү93Н, після застосування лікарського засобу протягом 12 тижнів, що коротко викладено в таблиці 7. У дослідженні ASTRAL-3 ВАР Ү93Н був виявлений на вихідному рівні в 9% пацієнтів, які застосовували лікарський засіб.

Таблиця 6

СВВ12 у пацієнтів із ВАР NS5A на вихідному рівні або без за генотипом HCV (дослідження ASTRAL-1, ASTRAL-2 та ASTRAL-3)

Таблиця 7

СВВ12 у пацієнтів із Ү93Н на вихідному рівні та без, граничне значення 1% (популяція аналізу резистентності), дослідження ASTRAL 3

BAP NS5B до HI S2821 не був виявлений на вихідному рівні в послідовності NS5B у жодного з пацієнтів у дослідженнях фази 3. СВВ12 була досягнута у всіх 77 пацієнтів, у яких на вихідному рівні були ВАР NS5В до НІ, включаючи N142T, L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I та S282G+V3211.

Пацієнти з декомпенсованим цирозом (клас В за класифікацією Чайлда-П'ю-Туркота)

Проведено аналізи для вивчення зв'язку між ВАР NS5A, що були наявні до вихідного рівня, та результатом лікування для пацієнтів із декомпенсованим цирозом в одному дослідженні фази 3 (ASTRAL-4). Із 87 пацієнтів, які проходили лікування лікарським засобом софосбувіру та велпатасвіру + рибавірин, 85 пацієнтів були включені в аналіз BAP NS5A; 2 пацієнти були виключені, оскільки у них не було ані досягнутої СВВ12, ані відсутності вірусологічної відповіді. Серед пацієнтів, які отримували лікування лікарським засобом софосбувіру та велпатасвіру + рибавірин протягом 12 тижнів, у 29 % (25 з 85) пацієнтів на вихідному рівні була вірусна інфекція з ВАР NS5A: 29 % (19 з 66), 75 % (3 3 4), 15% (2 з 13) та 50 % (1 з 2) пацієнтів із HCV генотипу 1, 2, 3 та 4 відповідно. СВВ12 у пацієнтів із ВАР NS5A або без ВАР NS5A на вихідному рівні в групі лікування софосбувіру та велпатасвіру + рибавірин протягом 12 тижнів для цього дослідження показано в таблиці 8.

Таблиця 8

СВВ12 у пацієнтів із ВАР NS5A або без ВАР NS5A на вихідному рівні за генотипом HCV (дослідження ASTRAL-4)

У одного пацієнта з вірусом генотипу 3, у якого були наявні на вихідному рівні ВАР NS5A та у якого не була досягнута СВВ12, на вихідному рівні була заміна NS5A Y93Н; дані фармакокінетики цього пацієнта були обумовлені недотриманням режиму лікування. У трьох пацієнтів у групі лікування лікарським засобом софосбувіру та велпатасвіру + рибавірин протягом 12 тижнів на вихідному рівні були ВАР NS5B до HI (N142T i L159F), у всіх трьох пацієнтів було досягнуто СВВ12.

Перехресна резистентність

Дані досліджень in vitro вказують, що більшість ВАР NS5A, які призводять до резистентності до ледіпасвіру та даклатасвіру, залишалися чутливими до велпатасвіру. Велпатасвір зберігає повну активність проти асоційованого із резистентністю до софосбувіру заміщення S282T у NS5B, тоді як усі асоційовані із резистентністю до велпатасвіру заміщення у NS5A повністю чутливі до софосбувіру. Софосбувір та велпатасвір були повністю активними проти заміщень, асоційованих із резистентністю до інших класів противірусних препаратів прямої дії з відмінними механізмами дії, наприклад до ненуклеозидних інгібіторів NS5B та інгібіторів протеази NS3. Ефективність застосування софосбувіру та велпатасвіру не оцінювали у пацієнтів, в яких попередне лікування за іншими схемами, що включали інгібітор NS5A, не дало відповіді.

Клінічна ефективність та безпечність

Ефективність комбінованого препарату Софосбувір/велпатасвір у таблетках оцінювали в трьох дослідженнях 3 фази за участю пацієнтів із ВГС-інфекцією 1-6 генотипів із компенсованим цирозом або без та в одному дослідженні 3 фази за участю пацієнтів із ВГС-інфекцією 1-6 генотипів із декомпенсованим цирозом, як показано в Таблиці 9.

Таблиця 9: Дослідження комбінованого препарату Софосбувір/велпатасвір у таблетках за участю пацієнтів із ВГС-інфекцією 1, 2, 3, 4, 5 або 6 генотипу

РН= раніше не ліковані пацієнти; РП = раніше проліковані пацієнти (в тому числі ті, в кого лікування за схемою пегінтерферон альфа + рибавірин із додаванням інгібітора протеази ВГС або без виявилося неефективним)

Дозу рибавірину визначали залежно від маси тіла (1000 мг на добу в два прийоми для пацієнтів із масою тіла < 75 кг та 1200 мг для пацієнтів із масою тіла ≥ 75 кг) і вводили в два прийоми у разі застосування в комбінації із софосбувіром у дослідженнях ASTRAL-2 та ASTRAL-3 або в комбінації із Софосбувіром/велпатасвіром у таблетках у дослідженні ASTRAL-4. Корекцію дозування рибавірину здійснювали згідно з рекомендаціями, наведеними в інструкції для медичного застосування рибавірину. У клінічних дослідженнях рівні РНК ВГС у сироватці крові визначали за допомогою тесту COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV (версія 2.0) із нижньою межею кількісного визначення (LLOQ) 15 МО/мл. Стійка вірусологічна відповідь (СВВ12), визначена як рівень РНК ВГС нижче LLOQ через 12 тижнів після відміни лікування, була первинною кінцевою точкою для визначення частоти вилікування від вірусного гепатиту С.

Клінічні дослідження за участю пацієнтів без цирозу та пацієнтів із компенсованим цирозом

Дорослі пацієнти, інфіковані ВГС 1, 2, 4, 5 або 6 генотuny - ASTRAL-1 (дослідження 1138)

Дослідження ASTRAL-1 було рандомізованим, подвійним сліпим, плацебоконтрольованим дослідженням, в якому оцінювали 12-тижневе лікування комбінованим препаратом Софосбувір/велпатасвір у таблетках порівняно з 12-тижневим прийомом плацебо в пацієнтів із ВГС-інфекцією 1, 2, 4, 5 або 6 генотипу. Пацієнтів із ВГС-інфекцією 1, 2, 4 або 6 генотипу рандомізували у відношенні 5:1 для лікування Софосбувіром/велпатасвіром у таблетках протягом 12 тижнів або прийому плацебо протягом 12 тижнів. Пацієнтів із ВГС-інфекцією 5 генотипу включали в групу лікування Софосбувіром/велпатасвіром у таблетках. Рандомізацію стратифікували за генотипом ВГС (1, 2, 4, 6 та невизначений) та наявністю чи відсутністю цирозу.

Демографічні та початкові характеристики було рівномірно розподілено між групами лікування Софосбувіром/велпатасвіром у таблетках і плацебо. Медіана віку для 740 пацієнтів становила 56 років (діапазон: від 18 до 82); 60 % пацієнтів були чоловіками; 79 oep % належали до європеоїдної раси, 9% - до негроїдної; 21 % мали на вихідному рівні індекс маси тіла не нижче 30 кг/м²; частки пацієнтів із 1, 2, 4, 5 або 6 генотипом ВГСінфекції становили 53 %, 17%, 19%, 5% та 7% відповідно; 69 % мали не-СС алелі IL28B (СТ або ТТ); 74% мали початкові рівні РНК ВГС 800 000 МО/мл; 19% страждали на компенсований цироз; і 32 % раніше вже отримували лікування.

У Таблиці 10 представлено СВВ12 для дослідження ASTRAL-1 за генотипами ВГС. У жодного пацієнта в групі плацебо не було досягнуто СВВ12.

Таблиця 10. СВВ12 у дослідженні ASTRAL-1 за генотипом ВГС

ГТ = генотип

ᵃ Мірою для рецидиву є кількість пацієнтів із рівнями РНК ВГС < LLOQ на момент останнього оцінювання під час лікування.

ᵇ До інших віднесено пацієнтів, у яких не було досягнуто СВВ12, та які не задовольняли критеріям відсутності вірусологічної відповіді.

Дорослі пацієнти, інфіковані ВГС 2 генотипу - ASTRAL-2 (дослідження 1139)

Дослідження ASTRAL-2 було рандомізованим відкритим дослідженням, в якому оцінювали 12-тижневе лікування комбінованим препаратом Софосбувір/велпатасвір у таблетках порівняно з 12-тижневим лікуванням за схемою SOF+RBV (софосбувір + рибавірин) у пацієнтів із ВГС-інфекцією 2 генотипу. Пацієнтів рандомізували у відношенні 1:1 для лікування Софосбувіром/велпатасвіром у таблетках протягом 12 тижнів або лікування за схемою SOF+RBV протягом 12 тижнів. Рандомізацію стратифікували за наявністю або відсутністю цирозу та попереднім лікуванням (раніше не ліковані та раніше проліковані).

Демографічні та початкові характеристики було рівномірно розподілено між двома групами лікування. Медіана віку для 266 пацієнтів становила 58 років (діапазон: від 23 до 81); 59 % пацієнтів були чоловіками; 88 % належали до європейської раси, 7 % — до негроїдної; 33 % мали на вихідному рівні індекс маси тіла не нижче 30 кг/м²; 62 % мали не-СС алелі IL28B (CT або TT); 80 % мали початкові рівні РНК ВГС 800 000 МО/мл; 14 % страждали на компенсований цироз; і 15 % раніше вже отримували лікування.

У Таблиці 11 представлено СВВ12 для дослідження ASTRAL-2.

Таблиця 11. СВВ12 у дослідженні ASTRAL-2 (ВГС 2 генотипу)

ᵃ Мірою для рецидиву є кількість пацієнтів із рівнями РНК ВГС < LLOQ на момент останнього оцінювання під час лікування.

ᵇ До інших віднесено пацієнтів, у яких не було досягнуто СВВ12, та які не задовольняли критеріям відсутності вірусологічної відповіді.

Було показано статистично значущу (p = 0,018) перевагу лікування комбінованим препаратом Софосбувір/велпатасвір у таблетках протягом 12 тижнів порівняно з лікуванням за схемою SOF+RBV протягом 12 тижнів (різниця між групами лікування +5,2 %; 95 % довірчий інтервал: від +0,2 % до +10,3 %).

Дорослі пацієнти, інфіковані ВГС 3 генотипу - ASTRAL-3 (дослідження 1140)

Дослідження ASTRAL-3 було рандомізованим відкритим дослідженням, в якому оцінювали 12-тижневе лікування комбінованим препаратом Софосбувір/велпатасвір у таблетках порівняно з 24-тижневим лікуванням за схемою SOF+RBV (софосбувір + рибавірин) у пацієнтів із ВГС-інфекцією 3 генотипу. Пацієнтів рандомізували у відношенні 1:1 для лікування Софосбувіром/велпатасвіром у таблетках протягом 12 тижнів або лікування за схемою SOF+RBV протягом 24 тижнів. Рандомізацію стратифікували за наявністю або відсутністю цирозу та попереднього лікування (раніше не ліковані та раніше проліковані).

Демографічні та початкові характеристики було рівномірно розподілено між двома групами лікування. Медіана віку для 552 пацієнтів становила 52 роки (діапазон: від 19 до 76); 62 % пацієнтів були чоловіками; 89 % належали до європейської раси, 9 % до монголоїдної, а 1 % — до негроїдної; 20 % мали на вихідному рівні індекс маси тіла не нижче 30 кг/м²; 61 % мали не-СС алелі IL28B (CT або TT); 70 % мали початкові рівні РНК ВГС 800 000 МО/мл; 30 % страждали на компенсований цироз; і 26 % раніше вже отримували лікування.

У Таблиці 12 представлено СВВ12 для дослідження ASTRAL-3.

Таблиця 12. СВВ12 у дослідженні ASTRAL-3 (ВГС 3 генотипу)

^a Мірою для рецидиву є кількість пацієнтів із рівнями РНК ВГС < LLOQ на момент останнього оцінювання під час лікування.

^b До інших віднесено пацієнтів, у яких не було досягнуто СВВ12, та які не задовольняють критеріям відсутності вірусологічної відповіді.

Було показано статистично значущу (p < 0,001) перевагу лікування комбінованим препаратом Софосбувір/велпатасвір у таблетках протягом 12 тижнів порівняно з лікуванням за схемою SOF+RBV протягом 24 тижнів (різниця між групами лікування +14,8 %; 95 % довірчий інтервал: від +9,6 % до +20,0 %).

СВВ12 для вибраних підгруп представлено в Таблиці 13.

Таблиця 13: СВВ12 для вибраних підгруп у дослідженні ASTRAL-3 (ВГС 3 генотипу)

^а П'ять пацієнтів із невідомим статусом щодо цирозу в групі лікування SOF+RBV протягом 24 тижнів не було включено в цей аналіз.

Клінічні дослідження за участю пацієнтів із декомпенсованим циорозом - ASTRAL-4 (дослідження 1137)

Дослідження ASTRAL-4 було рандомізованим відкритим дослідженням за участю пацієнтів із ВГС-інфекцією 1, 2, 3, 4, 5, або 6 генотипу та цирозом класу В за ЧайльдомП'ю-Туркотом (ЧПТ). Пацієнтів рандомізували у відношенні 1:1:1 для лікування Софосбувіром/велпатасвіром у таблетках протягом 12 тижнів, Софосбувіром/велпатасвіром у таблетках та рибавірином протягом 12 тижнів або Софосбувіром/велпатасвіром у таблетках протягом 24 тижнів. Рандомізацію стратифікували за генотипом ВГС (1, 2, 3, 4, 5, 6 або невизначений).

Демографічні та початкові характеристики було рівномірно розподілено між групами лікування. Медіана віку для 267 пацієнтів становила 59 років (діапазон: від 40 до 73); 70 % пацієнтів були чоловіками; 90 % належали до європеоїдної раси, 6% до негроїдної; 42% мали на вихідному рівні індекс маси тіла не нижче 30 кг/м². Частки пацієнтів із 1, 2, 3, або 6 генотипом ВГС становили 78%, 4%, 15%, 3 % i < 1 % (1 пацієнт) відповідно. У дослідженні не брало участь жодного пацієнта з ВГС-інфекцією 5 генотипу. 76 % пацієнтів мали не-СС алелі IL28B (СТ або TT); у 56 % вихідні рівні РНК ВГС 800 000 МО/мл, 55 % раніше вже отримували лікування; 90 % і 95 % страждали на цироз класу В (ЧПТ) і мали оцінку за моделлю для кінцевої стадії захворювання печінки (індекс MELD) - 15 на вихідному рівні відповідно.

У Таблиці 14 представлено СВВ12 для дослідження ASTRAL-4 за генотипами ВГС.

Таблиця 14: СВВ12 у дослідженні ASTRAL-4 за генотипом ВГС

а n = 4 для генотипу 2 i n = 4 для генотипу 4.

b n = 4 для генотипу 2 i n = 2 для генотипу 4.

с n = 4 для генотипу 2, n = 2 для генотипу 4 i n = 1 для генотипу 6.

У Таблиці 15 представлено вірусологічні результати для пацієнтів із ВГС-інфекцією 1 або 3 генотипу у дослідженні ASTRAL-4.

У жодного з пацієнтів із ВГС-інфекцією 2, 4 або 6 генотипу не спостерігалося відсутності вірусологічної відповіді.

Таблиця 15. Вірусологічні результати для пацієнтів із ВГС-інфекцією 1 або 3 генотипу в дослідженні ASTRAL-4

а У жодного з пацієнтів із ВГС-інфекцією 1 генотипу не спостерігалося відсутності вірусологічної відповіді під час лікування.

b В одного пацієнта під час лікування спостерігалася відсутність вірусологічної відповіді; фармакокінетичні дані цього пацієнта свідчать про недотримання режиму лікування.

с В одного пацієнта під час лікування спостерігалася відсутність вірусологічної відповіді. 

d До інших віднесено пацієнтів, у яких не було досягнуто СВВ12, та які не задовольняють критеріям відсутності вірусологічної відповіді.

Зміни показників за системою оцінювання Чайльда-П'ю-Туркота (ЧПТ) у пацієнтів із СВВ12 у дослідженні ASTRAL-4 (всі 3 схеми лікування) показано в Таблиці 16.

Таблиця 16: Зміни показників за системою оцінювання ЧПТ від вихідного рівня до тижнів 12 і 24 після закінчення лікування в пацієнтів із СВВ12, дослідження ASTRAL-4

Примітка. Частота асциту на вихідному рівні була такою: 20 % відсутній, 77 % - легкий/помірної тяжкості, 3 % - тяжкий.

Частота енцефалопатії на вихідному рівні була такою: 38 % - відсутня, 62 % - 1 або 2 ступеня тяжкості.

Педіатрична популяція

Європейське агентство з лікарських засобів надало відстрочення для виконання зобов'язання подати результати досліджень лікарського засобу софосбувіру та велпатасвіру в одній або декількох підгрупах педіатричної популяції при лікуванні хронічного гепатиту С (див. розділ Спосіб застосування та дози для отримання інформації щодо застосування педіатричним пацієнтам).

Пацієнти літнього віку

Клінічні дослідження лікарського засобу софосбувіру та велпатасвіру включали 156 пацієнтів віком від 65 (12 % загальної кількості пацієнтів у клінічних дослідженнях фази 3). Частота відповіді, що спостерігалася у пацієнтів віком > 65 років, була такою самою, як і у пацієнтів віком < 65 років в усіх групах лікування.

Фармакокінетичні властивості.

Абсорбція

Фармакокінетичні властивості софосбувіру, GS-331007 і велпатасвіру оцінювалися в здорових дорослих добровольців та у пацієнтів із хронічним гепатитом С. Після перорального прийому лікарського засобу софосбувіру та велпатасвіру софосбувір швидко абсорбувався, а медіанна пікова концентрація в плазмі крові спостерігалася через 1 годину після прийому. Медіанна пікова концентрація в плазмі GS-331007 спостерігалася через 3 години після прийому. Медіанна пікова концентрація велпатасвіру спостерігалася через 3 години після прийому.

На основі аналізу фармакокінетики в популяції пацієнтів з інфекцією HCV середне значення площі під фармакокінетичною кривою в рівноважному стані (AUC _0-24) для софосбувіру (n = 982), GS-331007 (n = 1428) та велпатасвіру (n = 1425) становило 1260, 13970 та 2970 нг год/мл відповідно. Значення С_mах в рівноважному стані для софосбувіру, GS-331007 та велпатасвіру становило 566, 868 та 259 нг/мл відповідно. Значення AUC _0-24 та С_mах для софосбувіру та GS-331007 були однаковими у здорових дорослих добровольців та пацієнтів із HCV. Порівняно зі здоровими добровольцями (n = 331), значення AUC _0-24 та Стах для велпатасвіру були нижче відповідно на 37 % та 41 % y HCV інфікованих пацієнтів.

Вплив вживання їжі

Порівняно із застосуванням натще, застосування разової дози лікарського засобу софосбувіру та велпатасвіру з їжею із середнім вмістом жиру (~600 ккал, 30 % жиру) або високим вмістом жиру (~-800 ккал, 50 % жиру) призводило до підвищення на 34 % i 21 % відповідно значення AUC_o-inf та на 31 % і 5 % відповідно значення С_mах для велпатасвіру. Середній або високий вміст жиру в їжі підвищував значення AUC _o-inf софосбувіру на 60% та 78% відповідно, але суттєво не впливав на значення С_mах софосбувіру. Середній або високий вміст жиру в їжі не змінював значення AUC_o-inf GS-331007, але призводив до зменшення на 25 % та 37 % відповідно значення С_mах. Частота відповіді в дослідженнях фази 3 була однаковою у HCV-інфікованих пацієнтів, які отримували лікарський засіб софосбувіру та велпатасвіру незалежно від вживання їжі. Отже, лікарський засіб ВЕЛПАНАТ можна застосовувати незалежно від вживання їжі.

Розподіл

Софосбувір приблизно на 61-65 % зв'язується з білками плазми крові людини, зв'язування не залежить від концентрації препарату в діапазоні 1 - 20 мкг/мл. Зв'язування GS-331007 з білками плазми крові людини було мінімальним. Після разового прийому здоровими добровольцями 400 мг [¹⁴С]-софосбувіру співвідношення [C]-радіоактивних сполук у крові та плазмі становило приблизно 0,7.

Велпатасвір на > 99,5 % зв'язується з білками плазми крові людини, і зв'язування не залежить від концентрації препарату в діапазоні 0,09-1,8 мкг/мл. Після разового прийому здоровими дорослими добровольцями 100 мг [¹⁴С)-велпатасвіру співвідношення [¹⁴C]- радіоактивних сполук у крові та плазмі становило від 0,52 до 0,67.

Біотрансформація

Софосбувір активно метаболізується в печінці, утворюючи фармакологічно активний нуклеозидний аналог трифосфат GS-461203. Шлях метаболічної активації включає послідовний гідроліз фрагмента молекули ефіру карбонової кислоти, каталізований катепсином людини А (CatA) або карбоксилестеразою 1 (CES1), та розщеплення фосфорамідату нуклеотидзв'язуючим білком 1 із гістидиновими тріадами (HINT1) із подальшою фосфориляцією шляхом біосинтезу піримідинового нуклеотиду. Дефосфорилювання приводить до утворення нуклеозидного метаболіту GS-331007, який не піддається ефективному зворотному фосфорилюванню та якому бракує дії проти HCV in vitro. Софосбувір та GS-331007 не є субстратами або інгібіторами ферментів UGTIAL або СYРЗА4, CYP1A2, СҮР2В6, СҮР2C8, CYP2C9, CYP2C19 та CYP2D6. Після разового прийому [¹⁴С]-софосбувіру в дозі 400 мг на GS-331007 припадало приблизно > 90% загальної системної експозиції.

Велпатасвір є субстратом СYР2B6, CYP2C8 та СҮРЗА4 із повільним обміном. Після разового прийому [¹⁴C]-велпатасвіру у дозі 100 мг більшість (> 98%) радіоактивних сполук в плазмі припадала на вихідний препарат. Метаболітами, визначеними в плазмі крові людини, були моногідроксильні та деметильовані похідні велпатасвіру. Незмінений велпатасвір є основною сполукою, що виділяється з калом.

Виведення

Після разового перорального прийому [¹⁴C]-софосбувіру у дозі 400 мг середнє загальне виведення [¹⁴C]-радіоактивних сполук становило більше 92 %: приблизно 80 %, 14 % та 2,5% виведення із сечею, калом та видихуваним повітрям відповідно. Основна частина дози софосбувіру, що виводилася із сечею, була у формі GS-331007 (78 %), тоді як 3,5 % виводилось у вигляді софосбувіру. Такі дані вказують на те, що нирковий кліренсе основним шляхом виведення GS-331007. Медіанний термінальний період напіввиведення софосбувіру та GS-331007 після прийому лікарського засобу софосбувіру та велпатасвіру становив 0,5 та 25 годин відповідно.

Після одноразового перорального прийому [¹⁴C]-велпатасвіру у дозі 100 мг середне загальне виведення [¹⁴C]-радіоактивних сполук становило 95 %: приблизно 94 % та 0,4 % виведення з калом та сечею відповідно. Незмінений велпатасвір був основною сполукою у складі калу і становив у середньому 77 % прийнятої дози; моногідроксильований велпатасвір становив 5,9 % та деметильований велпатасвір становив 3,0 %. Ці дані вказують на те, що екскреція вихідного препарату з жовчю була головним шляхом виведення велпатасвіру. Медіанний термінальний період напіввиведення велпатасвіру після прийому лікарського засобу софосбувіру та велпатасвіру становив приблизно 15 годин.

Лінійність/нелінійність

Значення AUC велпатасвіру зростає майже пропорційно дозі в діапазоні доз 25-150 мг. Значення АUC софосбувіру та GS-331007 майже пропорційні дозам у діапазоні доз 200- 1200 мг.

Потенційна взаємодія in vitro між лікарськими засобами софосбувіру/велпатасвіру

Софосбувір і велпатасвір є субстратами препаратів-транспортерів Р-глікопротеїну та протеїну резистентності раку молочної залози (BCRP), a GS-331007 не є таким субстратом. Велпатасвір також є субстратом ОАТР1В. В умовах in vitro спостерігався повільний метаболічний обмін велпатасвіру ізоферментами СҮР2В6, СҮР2C8 та СҮРЗА4. Велпатасвір є інгібітором транспортерів Р-глікопротеїну, ВСRP, OATP1В1 та ОАТРІВ3, отже, його участь у лікарській взаємодії з такими транспортерами в основному обмежується процесом абсорбції. При клінічно значимих концентраціях у плазмі крові велпатасвір не є інгібітором печінкових транспортерів: помпи, що експортує жовчні кислоти (BSEP), білка-котранспортера натрій-таурохолату (NTCP), OATP2B1, OATP1A2 або транспортера органічних катіонів (ОСТ) 1; ниркових транспортерів: ОСТ2, ОАTI, ОАТЗ, протеїну, що пов'язується з множинною лікарською резистентністю, 2 (MRP2) або протеїну множинної резистентності та виведення токсинів (МАТЕ) 1, а також ізоферментів СҮР чи ферментів уридин глюкуронозилтрансферази (UGT) 1A1.

Софосбувір та GS-331007 не є інгібіторами транспортерів Р-глікопротеїну, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1В1, ОАТРІВ3 та ОСТ1. GS-331007 не є інгібітором ОАТ1, ОСТ2 та МАТЕ1.

Фармакокінетика в окремих популяціях

Расова приналежність і стать

Жодних клінічно значущих фармакокінетичних відмінностей відповідно до расової приналежності і статі пацієнта не було виявлено для софосбувірy, GS-331007 або велпатасвіру.

Пацієнти літнього віку

Аналіз фармакокінетики в популяції пацієнтів, інфікованих HCV, показав, що в межах

проаналізованого вікового діапазону (18-82 роки) вік не мав клінічного ефекту на експозицію софосбувіру, GS-331007 або велпатасвіру.

Порушення функції нирок

Фармакокінетика софосбувіру досліджувалась у пацієнтів, не інфікованих HCV, із порушеннями функції нирок легкого (eGFR ≥ 50 та < 80 мл/хв/1,73 м²), середнього (eGFR ≥ 30 та 50 мл/хв/1,73 м²) та тяжкого ступеня (eGFR <30 мл/хв/1,73 м²), а також у пацієнтів із термінальною хронічною нирковою недостатністю (ТХНН), яка потребує гемодіалізу, після прийому однієї дози софосбувіру 400 мг. Порівняно з пацієнтами із нормальною функцією нирок (eGFR > 80 мл/хв/1,73 м²), значення AUC_o-inf софосбувіру було на 61 %, 107 % та 171 % вище при порушенні функції нирок легкого, середнього або тяжкого ступеня тоді як значення AUC_0-inf GS-331007 було на 55 %, 88 % та 451 % вище відповідно. У пацієнтів із ТХНН значення AUC_o-inf софосбувіру було на 28 % вище у разі прийому софосбувіру за 1 годину до гемодіалізу і на 60 % вище у разі прийому через 1 годину після гемодіалізу. Значення AUC_0-inf GS-331007 у пацієнтів із ТХНН, які приймали софосбувір за 1 годину до або через 1 годину після гемодіалізу, було принаймні в 10 разів та у 20 разів вище відповідно. GS-331007 ефективно виводився під час гемодіалізу із коефіцієнтом вилучення приблизно 53 %. Під час 4-годинної процедури гемодіалізу після одноразового прийому софосбувіру у дозі 400 мг було виведено 18 % прийнятої дози (див. розділ Спосіб застосування та дози).

Фармакокінетика велпатасвіру вивчалася після застосуванням одноразової дози 100 мг велпатасвіру в пацієнтів, не інфікованих HCV, із порушеннями функції нирок тяжкого ступеня (eGFR <30 мл/хв за формулою Кокрофта Голта). Порівняно з пацієнтами із нормальною функцією нирок, значення AUCinf велпатасвіру було на 50 % вищим у пацієнтів із порушеннями функції нирок тяжкого ступеня (див. розділ Спосіб застосування та дози).

Порушення функції печінки

Фармакокінетику софосбувіру вивчали після 7-денного застосування софосбувіру в дозі 400 мг у пацієнтів, інфікованих HCV, та з порушеннями функції печінки середнього або тяжкого ступеня (клас В та С за класифікацією Чайлда-П'ю-Туркота). Порівняно з пацієнтами із нормальною функцією печінки, значення AUC0-24 софосбувіру було на 126 % та 143 % вище при порушенні функції печінки середнього або тяжкого ступеня тяжкості, тоді як значення AUC_0-24 GS-331007 було на 18 % та 9 % вище відповідно. Аналіз фармакокінетики в популяції інфікованих HCV пацієнтів вказував на те, що цироз (включаючи декомпенсований цироз) не мав клінічного впливу на експозицію софосбувіру та GS-331007.

Фармакокінетику велпатасвіру вивчали після застосуванням разової дози 100 мг велпатасвіру в пацієнтів, не інфікованих HCV, із порушеннями функції печінки середнього або тяжкого ступеня (клас В та С за класифікацією Чайлда-П'ю-Туркота). Порівняно із пацієнтами з нормальною функцією печінки, AUC_inf велпатасвіру в плазмі була однаковою в пацієнтів із порушеннями функції печінки середнього або тяжкого ступеня. Аналіз фармакокінетики в популяції інфікованих HCV пацієнтів вказував на те, що цироз (включаючи декомпенсований цироз) не мав значного клінічного впливу на експозицію велпатасвіру (див. розділ Спосіб застосування та дози).

Маса тіла

Маса тіла не має клінічно значимого впливу на експозицію софосбувіру або велпатасвіру згідно з аналізом фармакокінетики в популяції.

Педіатрична популяція

Фармакокінетика софосбувіру, GS-331007 і велпатасвіру у дітей не досліджувалась (див. розділ Спосіб застосування та дози).

Доклінічні дані з безпеки.

Софосбувір

Експозицію софосбувіру в дослідженнях на гризунах не вдалося виявити, ймовірно через високу активність естерази, тому замість неї для оцінювання граничних значень експозиції використовували експозицію основного метаболіту GS-331007.

Софосбувір не був генотоксичним за даними ряду in vitro ta in vivo аналізів, в тому числі аналізу на мутагенність бактерій, аналізу на хромосомні аберації з використанням лімфоцитів периферійної крові людини та in vivo мікроядерного аналізу на мишах. Тератогенних ефектів у дослідженнях впливу софосбувіру на внутрішньоутробний розвиток у щурів та кролів не спостерігалося.

Софосбувір не чинив несприятливого впливу на поведінку, репродукцію та розвиток потомства щурів у дослідженні пре- та постнатального розвитку. Софосбувір не був канцерогеном згадно з даними 2-річних досліджень канцерогенності на мишах і щурах із експозиціями GS-331007, які в 15 і 9 разів відповідно перевищували експозицію препарату в людини.

Велпатасвір

Велпатасвір не був генотоксичним за даними ряду in vitro ta in vivo аналізів, в тому числі аналізу на мутагенність бактерій, аналізу на хромосомні аберації з використанням лімфоцитів периферійної крові людини та in vivo мікроядерного аналізу на щурах.

Дослідження канцерогенності велпатасвіру тривають. Велпатасвір не чинив несприятливого впливу на спарювання та фертильність. Тератогенних ефектів у дослідженнях впливу велпатасвіру на внутрішньоутробний розвиток у мишей і щурів із рівнями експозиції (AUC), що приблизно в 31 та 6 разів відповідно перевищували експозицію препарату в людини після прийому в рекомендованій клінічній дозі, не спостерігалося. Однак на можливу тератогенну дію вказують результати дослідження на кролях, у яких зростання загальної кількості вад розвитку внутрішніх органів спостерігалося в тварин із експозицією (AUC), що в 0,7 разу перевищувала експозицію препарату в людини після прийому рекомендованої клінічної дози. Значення цих даних для людей не з'ясовано. Велпатасвір не чинив несприятливого впливу на поведінку, репродукцію та розвиток потомства щурів у дослідженні пре- та постнатального розвитку при рівнях експозиції (AUC), що в 5 разів перевищували експозицію препарату в людини після прийому рекомендованої клінічної дози.

Таблетки софосбувіру та велпатасвіру показані для лікування хронічної інфекції вірусу гепатиту С (HCV) у дорослих (див. розділи Спосіб застосування та дози, Особливі застереження та запобіжні заходи при застосуванні та Фармакодинамічні властивості).

Гіперчутливість до діючих речовин або до будь-якої з допоміжних речовин препарату, зазначених у розділі Перелік допоміжних речовин.

Застосування з активними індукторами Р-глікопротеїну та СУР

Одночасний прийом лікарських засобів, які є активними індукторами Р-глікопротеїну або цитохрому P450 (CYP) (рифампіцин, рифабутин, звіробій [Hypericum perforatum], карбамазепін, фенобарбітал і фенітоїн), оскільки це може значно знизити концентрацію софосбувіру та велпатасвіру в плазмі крові та призвести до втрати ефективності лікарського засобу (див. розділ Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій).

Оскільки препарат Велпанат містить софосбувір і велпатасвір, будь-які взаємодії, що були встановлені для цих активних речовин окремо, можливі в разі застосування лікарського засобу Велпанат.

Потенційний вплив лікарського засобу

Велпанат на інші лікарські засоби Велпатасвір є інгібітором транспортерів лікарських засобів: Р-глікопротеїну, протеїну резистентності раку молочної залози (BCRP), транспортного поліпептиду органічних аніонів (OATP) 181 та ОАТРІВ3. Одночасне застосування лікарського засобу Велпанат - із препаратами, які є субстратами таких транспортерів, може збільшувати експозицію цих препаратів. Приклади взаємодії з чутливими субстратами Р-глікопротеїну (дигоксину), BCRP (розувастатину) та ОАТР (правастатину) див. у таблиці 3.

Потенційний вплив інших лікарських засобів на препарат Велпанат

Софосбувір та велпатасвір є субстратами транспортерів Р-глікопротеїну та BCRP. Велпатасвір також є субстратом транспортера лікарських засобів ОАТР1В. В умовах in vitro спостерігався повільний метаболічний обмін велпатасвіру ізоферментами CYP2B6, СҮР2C8 та СҮРЗА4. Лікарські засоби, які є індукторами Р-глікопротеїну або CYP2B6, СУР2C8 чи СҮРЗА4 активної дії (наприклад, рифампіцин, рифабутин, звіробій, карбамазепін, фенобарбітал та фенітоїн), можуть знижувати концентрацію софосбувіру або велпатасвіру в плазмі крові, призводячи до зменшення терапевтичного ефекту софосбувіру/велпатасвіру. Одночасне застосування таких лікарських засобів з Велпанатом протипоказане (див. розділ Протипоказання). Лікарські засоби, які є індукторами Р-глікопротеїну або СҮР помірної дії (наприклад, окскарбазепін, модафініл або ефавіренз), можуть знижувати концентрацію софосбувіру або велпатасвіру в плазмі крові, що призводить до зменшення терапевтичного ефекту лікарського засобу Велпанат. Одночасне застосування таких лікарських засобів з лікарським засобом Велпанат не рекомендується (див. розділ Особливі застереження та запобіжні заходи при застосуванні). Одночасне застосування з лікарськими засобами, які інгібують Р-глікопротеїн або BCRP, може підвищувати концентрацію софосбувіру або велпатасвіру в плазмі крові. Лікарські засоби, які інгібують ОАТР, СҮР2B6, CYP2C8 або СҮРЗА4, можуть підвищувати концентрацію велпатасвіру в плазмі крові. Клінічно значимі взаємодії препаратів із Велпанатом, опосередковані інгібіторами Р-глікопротеїну, BCRP, ОАТР або CYP450, не очікуються. Велпанат можна застосовувати одночасно з інгібіторами Р-глікопротеїну, BCRP, OATP та СҮР.

Пацієнти, які отримують антагоністи вітаміну К

Оскільки функція печінки може змінитись під час лікування Велпанатом, рекомендується вести ретельний моніторинг значень міжнародного нормалізованого відношення (МHB) у пацієнтів.

Взаємодія препарату Велпанат з іншими лікарськими засобами

У таблиці 3 наводиться список встановлених або потенційних клінічно значимих взаємодій лікарських засобів (де 90% довірчий інтервал [ДІ) співвідношення середнього геометричного, розрахованого методом найменших квадратів [GLSM], знаходився в межах «↔ », підвищився « ↑» або знизився «↓ » в заданих межах взаємодії). Описані взаємодії лікарських засобів базуються на дослідженнях, проведених із софосбувіром/велпатасвіром або велпатасвіром та софосбувіром як окремими речовинами, або є прогнозованими взаємодіями лікарських засобів, можливими для софосбувіру/велпатасвіру. Таблиця не є всеохоплюючою.

Таблиця 3

Взаємодія лікарського засобу Велпанат з іншими лікарськими засобами

а Середнє співвідношення (90% ДІ) фармакокінетики препаратів, що застосовуються одночасно, для досліджуваних лікарських засобів окремо або в комбінації. Немає впливу = 1,00.

^b Всі дослідження взаємодії, проведені за участю здорових добровольців. 

^c Приймається як софосбувір та велпатасвір

^d Межі відсутності фармакокінетичної взаємодії 70-143 %. 

^e Ці лікарські засоби належать до класу, де можна спрогнозувати схожу взаємодію.

_f Межа біоеквівалентності/еквівалентності 80-125 %. 

^g Межі відсутності фармакокінетичної взаємодії 50-200 %.

Лікарський засіб Велпанат не слід застосовувати одночасно з іншими лікарськими засобами, які містять софосбувір.

Тяжка брадикардія і блокада серця

Випадки тяжкої брадикардії і блокади серця спостерігалися при застосуванні софосбувіру в комбінації з іншим противірусним засобом прямої дії і паралельно з аміодароном разом з іншими лікарськими засобами, що знижують частоту серцебиття, або без них. Механізм дії не встановлений.

Супутнє застосування аміодарону було обмеженим через клінічні розробки софосбувіру з противірусними засобами прямої дії. Можлива потенційна загроза життю, тому аміодарон слід застосовувати пацієнтам, які отримують лікарський засіб Велпанат, тільки якщо альтернативні антиаритмічні терапії є непереносимими або протипоказані.

Якщо існує необхідність супутнього застосування аміодарону, рекомендується, щоб пацієнти перебували під ретельним спостереженням після початку прийому лікарського засобу Велпанат. Пацієнти з високим ризиком брадіаритмії повинні перебувати під постійним клінічним моніторингом впродовж 48 годин.

Через довгий період напіввиведення аміодарону належне спостереження необхідне для пацієнтів, які припинили прийом аміодарону впродовж останніх декількох місяців і розпочинають прийом лікарського засобу Велпанат.

Всіх пацієнтів, які отримують лікарський засіб Велпанат у комбінації з аміодароном разом з іншими лікарськими засобами, що знижують частоту серцебиття, або без них, також слід попередити про симптоми брадикардії та блокади серця, а також порекомендувати негайно звернутися по медичну допомогу в разі появи таких симптомів.

Пацієнти, в яких лікування з інгібітором NS5A не дало результатів

Клінічних даних на підтримку ефективності застосування софосбувіру/велпатасвіру пацієнтам, у яких лікування іншим інгібітор NS5A не дало результатів, немає. Проте на основі варіантів, пов'язаних із резистентністю (ВАР) NS5A, що зазвичай спостерігаються в пацієнтів, у яких терапія іншими інгібіторами NS5A, фармакології іn vitro велпатасвіру та результатів лікування софосбувіром/велпатасвіром пацієнтів, які раніше не отримували інгібіторів NS5A, з ВАР NS5A на вихідному рівні, зарахованих у дослідження ASTRAL, можливість лікування софосбувіром та велпатасвіром + рибавірин протягом 24 тижнів можна розглянути для пацієнтів, у яких лікування інгібітором NS5A не дало результатів або які, як вважається, належать до групи високого ризику прогресування захворювання та для яких немає альтернативних варіантів лікування.

Порушення функції нирок

Коригувати дози лікарського засобу Велпанат не потрібно для пацієнтів із порушеннями  функції нирок легкого або середнього ступеня тяжкості. Не досліджувалася безпека застосування лікарського засобу Велпанат пацієнтам із порушеннями функції нирок тяжкого ступеня (eGFR < 30 мл/хв/1,73 м²) або ТХНН, що вимагає гемодіалізу. Якщо препарат софосбувіру та велпатасвіру призначають у комбінації з рибавірином, див. також інструкцію для застосування рибавірину пацієнтам, у яких кліренс креатиніну становить < 50 мл/хв (див. розділ Фармакокінетичні властивості).

Застосування з індукторами Р-глікопротеїну або СҮР помірної активності

Лікарські засоби, які є індукторами Р-глікопротеїну або СҮР середньої дії (наприклад, окскарбазепін, модафініл або ефавіренз), можуть знижувати концентрацію софосбувіру або велпатасвіру в плазмі, що призводить до зниження терапевтичного ефекту лікарського засобу Велпанат. Супутній прийом таких лікарських засобів разом із Велпанатом не рекомендується (див. розділ Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій).

Застосування із певними антиретровірусними схемами лікування ВІЛ-інфекції

Софосбувір та велпатасвір продемонстрували здатність збільшувати експозицію тенофовіру, особливо в разі застосування разом зі схемами лікування ВІЛ, що містять тенофовіру дизопроксилу фумарат і фармакокінетичний підсилювач (ритонавір або кобіцистат). Безпека тенофовіру дизопроксилу фумарату на тлі застосування софосбувіру, велпатасвіру та фармакокінетичного підсилювача не встановлена. Слід розглянути потенційні ризики та переваги, пов'язані із супутнім прийомом лікарського засобу Велпанат з таблеткою, що у фіксованій дозі містить комбінацію елвітегравіру/кобіцистату емтрицитабіну/тенофовіру дизопроксил фумарату або з тенофовіром дизопроксилом фумаратом у поєднанні з підсиленим інгібітором протеази ВІЛ (наприклад, атазанавір або дарунавір), особливо в пацієнтів із підвищеним ризиком порушення функції нирок. Пацієнти, які отримують лікарський засіб Велпанат одночасно з елвітегравіром кобіцистатом /емтрицитабіном/тенофовіром дизопроксилом фумаратом або з тенофовіром дизопроксилом фумаратом у поєднанні з підсиленим інгібітором протеази ВІЛ, повинні перебувати під спостереженням щодо виникнення небажаних реакцій, пов'язаних із прийомом тенофовіру. Рекомендації щодо спостереження за функцією нирок див. в інструкції для медичного застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату, емтрицитабіну тенофовіру дизопроксилу фумарату або елвітегравіру/кобіцистату/емтрицитабіну/ тенофовіру дизопроксилу фумарату.

Коінфекція HCV/HBV (вірус гепатиту В)

Протягом або після лікування противірусними засобами прямої дії реєструвалися випадки реактивації вірусу гепатиту В (HBV), деякі з них були летальними. Перед початком лікування для всіх пацієнтів потрібно провести скринінг для виявлення HBV. Пацієнти з коінфекцією HBV/HCV перебувають у групі ризику реактивації HBV, тому вони повинні перебувати під спостереженням та отримувати лікування відповідно до поточних клінічних настанов.

Цироз класу С за класифікацією Чайлда-П'ю-Туркота

Безпеку та ефективність застосування софосбувіру та велпатасвіру пацієнтам із цирозом класу С за класифікацією Чайлда-П'ю-Туркота не оцінювали (див. розділи Побічні реакції та Фармакодинамічні властивості).

Пацієнти з трансплантованою печінкою

Безпеку та ефективність застосування софосбувіру та велпатасвіру при лікуванні інфекції HCV у пацієнтів з трансплантованою печінкою не оцінювали. Лікування лікарським засобом Велпанат згідно з рекомендованим дозуванням (див. розділ Спосіб застосування та дози) потрібно здійснювати на основі оцінки потенційної користі та ризиків для кожного окремого пацієнта.

Фертильність, вагітність та період годування груддю.

Вагітність

Інформації щодо застосування софосбувіру, велпатасвіру вагітним жінкам немає або вони обмежені (менше 300 випадків вагітності).

Софосбувір

Дослідження на тваринах не вказували на прямі або непрямі токсичні впливи на репродуктивну систему (див. розділ Доклінічні дані з безпеки). 

Було неможливо повністю оцінити граничні значення експозиції софосбувіру в щурів порівняно з експозицією в людей при застосуванні у рекомендованій клінічній дозі (див. 186 розділ Доклінічні дані з безпеки).

Велпатасвір

Дослідження на тваринах не виявили токсичного впливу на репродуктивну систему (див. розділ Доклінічні дані з безпеки).

Як запобіжний захід, застосування лікарського засобу Велпанат не рекомендується під час вагітності.

Період годування груддю

Невідомо, чи софосбувір, метаболіти софосбувіру або велпатасвір проникають у грудне молоко людини. Доступні дані фармакокінетики у тварин показали виведення велпатасвіру та метаболітів софосбувіру в грудне молоко. Ризик для новонароджених/немовлят виключати не можна. Тому лікарський засіб Велпанат не слід застосовувати жінкам, які годують груддю.

Репродуктивна функція

Дані щодо впливу софосбувіру та велпатасвіру на репродуктивну функцію людей недоступні. Дослідження на тваринах не вказують на шкідливий вплив софосбувіру та велпатасвіру на репродуктивну функцію.

Якщо рибавірин застосовують одночасно з лікарським засобом Велпанат, докладні рекомендації щодо вагітності, контрацепції та годування груддю див. в КХЛЗ, що містять рибавірин.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Таблетки софосбувіру та велпатасвіру не впливають або чинять незначний вплив здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами.

Застосування лікарського засобу Велпанат повинно розпочинатись та контролюватись лікарем, який має досвід лікування пацієнтів з інфекцією HCV.

Дозування

Рекомендована доза лікарського засобу Велпанат становить одну таблетку, яку приймають перорально 1 раз на добу незалежно від вживання їжі (див. розділ Фармакокінетичні властивості).

Таблиця 1

Рекомендоване лікування та його тривалість для всіх генотипів HCV

ᵃ Включає пацієнтів із коінфекцією вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ) та пацієнтів із рецидивуючим HCV після трансплантації печінки (див. розділ Особливі застереження та запобіжні заходи при застосуванні).

У разі застосування в комбінації з рибавірином див. також КХЛЗ, що містять рибавірин. Наведені нижче дози рекомендуються, якщо рибавірин ділять на дві дози на добу та приймають разом із їжею.

Таблиця 2

Рекомендації щодо доз рибавірину в разі застосування з Велпанатом пацієнтам із декомпенсованим цирозом

Рекомендована доза рибавірину для пацієнтів з інфекцією генотипу 3 з компенсованим цирозом (до або після трансплантації) становить 1000/1200 мг (1000 мг для пацієнтів з масою тіла < 75 кг та 1200 мг для пацієнтів з масою тіла ≥ 75 кг).

Щодо модифікації доз рибавірину див. КХЛЗ, що містять рибавірин. У разі блювання впродовж 3 годин після прийому лікарського засобу пацієнтам слід прийняти додаткову таблетку лікарського засобу Велпанат. Якщо блювання відбудеться більше ніж через 3 години після прийому лікарського засобу, прийом додаткової дози лікарського засобу Велпанат не потрібен (див. розділ Фармакодинамічні властивості).

Якщо доза лікарського засобу Велпанат була пропущена і з часу звичайного прийому пройшло не більше 18 годин, пацієнтам слід надати інструкції якнайшвидше прийняти таблетку, а потім прийняти наступну дозу у звичний час. Якщо пройшло більше 18 годин, пацієнтам слід зачекати та прийняти наступну дозу лікарського засобу Велпанат у звичний час. Пацієнтам не слід приймати подвійну дозу лікарського засобу Велпанат.

Пацієнти, в яких терапія інгібітором NS5A не дала результатів

Можна розглянути лікування препаратом Велпанат + рибавірин протягом 24 тижнів (див. розділ Особливі застереження та запобіжні заходи при застосуванні).

Пацієнти літнього віку

Коригування дози для пацієнтів літнього віку не потрібне (див. розділ Фармакокінетичні властивості).

Порушення функції нирок

Коригування дози лікарського засобу Велпанат не потрібне для пацієнтів із порушеннями функції нирок легкого або середнього ступеня тяжкості. Не оцінювали безпеку та ефективність застосування софосбувіру та велпатасвіру пацієнтам із порушеннями функції нирок тяжкого ступеня (розрахункова швидкість клубочкової фільтрації [eGFR] < 30 мл/хв/1,73 м²) або ТХНН, що вимагає гемодіалізу (див. розділ Фармакокінетичні властивості).

Порушення функції печінки

Коригування дози лікарського засобу Велпанат не потрібне для пацієнтів із порушеннями функції печінки легкого, середнього та тяжкого ступеня (клас A, B або C за класифікацією Чайлда-П’ю-Туркота) (див. розділ Фармакокінетичні властивості). Безпеку та ефективність застосування софосбувіру та велпатасвіру оцінювали за участю пацієнтів із цирозом класу B за класифікацією Чайлда-П’ю-Туркота, але не пацієнтів із цирозом класу C (див. розділи Особливі застереження та запобіжні заходи при застосуванні, Побічні реакції, Фармакодинамічні властивості).

Педіатрична популяція

Безпека та ефективність застосування софосбувіру та велпатасвіру дітям і підліткам (віком до 18 років) не встановлені. Даних немає.

Спосіб застосування

Для перорального застосування. Застосовують внутрішньо незалежно від вживання їжі. Пацієнтам слід ковтати таблетку цілою (див. розділ Фармакокінетичні властивості). Через гіркий смак не рекомендується розжовувати та розкришувати вкриту плівковою оболонкою таблетку.

Найбільша задокументована доза софосбувіру та велпатасвіру становила разову дозу 1200 мг та разову дозу 500 мг відповідно. У цих дослідженнях у здорових добровольців жодних несприятливих ефектів не спостерігалося з такими рівнями дози, а небажані явища були подібними за частотою випадків і ступенем тяжкості до зареєстрованих у групах плацебо. Ефекти в разі більших доз/експозицій невідомі.

Спеціальний антидот на випадок передозування лікарським засобом Велпанат відсутній. У разі передозування пацієнту необхідно перебувати під спостереженням для виявлення ознак токсичності. Лікування передозування складається із загальних підтримуючих заходів, що включають моніторинг основних показників життєдіяльності, а також спостереження за клінічним станом пацієнта. Гемодіаліз може ефективно усувати переважний циркулюючий метаболіт софосбувіру, GS-331007, із коефіцієнтом вилучення 53 %. Малоймовірно, що гемодіаліз призведе до значного виведення велпатасвіру, оскільки велпатасвір здатен сильно зв'язуватися з білками плазми крові.

Короткий огляд профілю безпеки

Оцінка безпеки софосбувіру та велпатасвіру ґрунтується на об'єднаних даних клінічного дослідження фази 3 у пацієнтів з інфекцією HCV генотипу 1, 2, 3, 4, 5 або 6 (3 компенсованим цирозом або без), включаючи 1035 пацієнтів, які отримували софосбувір та велпатасвір протягом 12 тижнів.

Частка пацієнтів, які остаточно припинили лікування через небажані явища, становила 0,2%, а частка пацієнтів, у яких спостерігалися будь-які серйозні небажані явища, становила 3,2 % із пацієнтів, які отримували софосбувір та велпатасвір протягом 12 тижнів. У клінічних дослідженнях головний біль, утомлюваність і нудота були найчастішими (частота випадків ≥ 10 %) зареєстрованими небажаними явищами на тлі застосування софосбувіру та велпатасвіру протягом 12 тижнів. Ці та інші небажані явища реєструвалися зі схожою частотою у пацієнтів, які отримували плацебо, та у пацієнтів, які отримували софосбувір та велпатасвір.

Пацієнти з декомпенсованим цирозом печінки

Профіль безпеки софосбувіру та велпатасвіру оцінювали в одному відкритому дослідженні, в якому пацієнти з цирозом класу В за класифікацією Чайлда-П'ю-Туркота отримували софосбувір та велпатасвір протягом 12 тижнів (n = 90), препарат софосбувіру та велпатасвіру + рибавірин протягом 12 тижнів (n = 87) або софосбувір та велпатасвір протягом 24 тижнів (n = 90). Такі небажані явища, що спостерігалися, відповідали очікуваним клінічним ускладненням декомпенсованого захворювання печінки або відомому профілю токсичності рибавірину в пацієнтів, які отримували софосбувір та велпатасвір в комбінації з рибавірином.

Із 87 пацієнтів, які проходили лікування софосбувіром та велпатасвіром + рибавірин протягом 12 тижнів, зниження гемоглобіну до менше ніж 10 г/дл та 8,5 г/дл протягом лікування спостерігалося в 23 % та 7% пацієнтів відповідно. Через небажані явища лікування рибавірином довелося припинити у 15% пацієнтів, які проходили лікування софосбувіром та велпатасвіром + рибавірин протягом 12 тижнів.

Опис окремих побічних реакцій

Серцева аритмія

Випадки брадикардії тяжкого ступеня та блокади серця спостерігалися при застосуванні софосбувіру в комбінації з іншим противірусним засобом прямої дії, при супутньому застосуванні з аміодароном та/або іншими лікарськими засобами, що знижують частоту серцебиття (див. розділи Особливі застереження та запобіжні заходи при застосуванніта Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій).

24 місяці.

Зберігати при температурі не вище 30 °С.

По 28 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у флаконі з поліетилену високої щільності (HDPE) із поліпропіленовою кришкою, оснащеною захистом від дітей.

За рецептом.

Натко Фарма Лімітед

Котхур Вілледж, Ранга Редді Дістрікт,

Телангана, 509 228, Індія

Виготовлено для: Натко Фарма Азія Лтд. (Natco Pharma Asia Ltd.)

Сингапур, 179098 (Singapore 179098)

Імпортер:

Інтегрейтед Маркет Сервісез (Філіппіни) Інк.

(Integrated Market Services (Philippines) Inc.)

18/F, Уан Корпорейт Сентер, Дж. Варгас Авеню, на розі Мералко Авеню Ортігас Сентер, Пасіг

(18/F, One Corporate Center, J. Vargas Avenue corner Meralco Avenue, Ortigas Center, Pasig)