Вітоприл - інструкція, показання, склад, спосіб застосування

діюча речовина: лізиноприлу дигідрат;

1 таблетка 2,5 мг містить лізиноприлу дигідрату 2,723 мг у перерахувані на лізиноприл 2,5 мг; 1 таблетка 5 мг містить лізиноприлу дигідрату 5,445 мг у перерахуванні на лізиноприл 5 мг; 1 таблетка 10 мг містить лізиноприлу дигідрату 10,890 мг, у перерахуванні на лізиноприл 10 мг; 1 таблетка 20 мг містить лізиноприлу дигідрату 21,780 мг у перерахуванні на лізиноприл 20 мг; допоміжні речовини: кальцію гідрофосфат, крохмаль кукурудзяний, крохмаль прежелатинізований, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, маніт (Е 421).

Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості: білі, круглі, двоопуклі таблетки з тисненням «2,5» або «5», або «10», або «20» з одного боку відповідно до дозування та рискою з обох боків (для дозувань 2,5 мг або 5 мг) та хрестоподібною рискою з обох боків (для дозувань 10 мг або 20 мг).

Інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ), монокомпонентні. Код АТХ С09А А03.

Фармакодинаміка.

Лізиноприл знижує рівень ангіотензину-ІІ і альдостерону у плазмі крові, одночасно підвищуючи концентрацію вазодилататора брадикініну. Лізиноприл спричиняє зниження периферичного судинного опору та артеріального тиску, хвилинний об’єм серця може збільшитися при незмінній частоті серцевих скорочень, також може посилитися нирковий кровообіг.

Артеріальний тиск починає знижуватися через 1 годину після прийому препарату внутрішньо, максимальний гіпотензивний ефект досягається через 6 годин. Тривалість дії лізиноприлу (близько 24 години) залежить від дози. При тривалому лікуванні ефективність препарату не знижується. При різкому припиненні лікування великих перепадів артеріального тиску (синдром відміни) не виникає.

Хоча первинна дія лізиноприлу пов’язана із системою ренін-ангіотензин-альдостерону, препарат ефективний і в разі артеріальної гіпертензії, яка протікає з низьким вмістом реніну. Крім безпосереднього зниження артеріального тиску, Лізиноприл зменшує альбумінурію за рахунок змін гістології та гемодинаміки гломерулярного апарату нирок. У ході контрольованих випробувань у хворих на цукровий діабет не спостерігалося ні коливань рівня цукру в крові, ні почастішання гіпоглікемії.

Відіграє позитивну роль у відновленні функції ушкодженого ендотелію у хворих із гіперглікемією.

Фармакокінетика.

Всмоктування.

При пероральному прийомі лізиноприлу пік концентрації в сироватці крові досягається приблизно через 7 годин. Зважаючи на кількість, що виділяється з сечею, середня швидкість всмоктування лізиноприлу становить приблизно 25 % при прийомі дози 5-80 мг. Варіабельність показників між пацієнтами може становити від 6 % до 60 %. Абсолютна біодоступність лізиноприлу зменшується приблизно до 16 % у пацієнтів з NYHA класу II‑IV серцевої недостатності. Прийом їжі не впливає на всмоктування лізиноприлу.

Розподіл.

Крім зв’язування з АПФ, лізиноприл не зв’язується з іншими білками сироватки крові. Як показують дослідження на тваринах, лізиноприл в невеликій кількості проникає через гематоенцефалічний бар’єр.

Виведення.

Лізиноприл не зазнає метаболізму і виводиться винятково нирками в незміненому вигляді. Після збільшення дози ефективний період напіврозпаду становить 12,6 години. Кліренс лізиноприлу становить приблизно 50 мл/хв у здорових добровольців. Після виведення значної кількості вільної активної речовини слідує більш повільне виведення фракції, зв’язаної з АПФ.

Порушення функції печінки.

У пацієнтів із цирозом печінки всмоктування лізиноприлу сповільнюється залежно від порушення функції печінки приблизно на 30 % (як визначено при виділенні з сечею). З іншого боку, його виведення зменшується і призводить до збільшення ефективності лізиноприлу на 50 %.

Порушення функції нирок.

Порушення функції нирок зменшує виведення лізиноприлу, який виводиться нирками. Дане зменшення має клінічне значення тільки тоді, коли рівень гломерулярної фільтрації менше 30 мл/хв. Якщо кліренс креатиніну становить 30-80 мл/хв, середня площа під кривою збільшується тільки на 13 %. Якщо кліренс креатиніну становить від 5 до 30 мл/хв, незважаючи на це, середня площа під кривою збільшується в 4,5 раза порівняно з нормою. Лізиноприл можна видалити за допомогою діалізу.

Серцева недостатність.

При наявності серцевої недостатності вплив лізиноприлу збільшується (AUC збільшується приблизно на 25 %). З іншого боку, абсолютна біодоступність лізиноприлу знижується приблизно до 16 % у пацієнтів із серцевою недостатністю.

Діти.

Фармакокінетичний профіль лізиноприлу був досліджений у 29 пацієнтів у віці від 6 до 16 років, які страждають на артеріальну гіпертензію і у яких швидкість клубочкової фільтрації менше 30 мл/хв/1,73 м². При прийомі дози від 0,1 до 0,2 мг/кг стале значення концентрації лізиноприлу в плазмі крові, досягнуте протягом 6 годин, а також ступінь всмоктування, що ґрунтується на виведенні з сечею, становили приблизно 28 %. Значення відрізнялися від значень, отриманих у дорослих пацієнтів. Значення AUC і C_макс у дітей у даному дослідженні збігаються зі значеннями, отриманими у дорослих.

Пацієнти літнього віку.

У пацієнтів літнього віку рівень лізиноприлу, як правило, вищий через порушення функції нирок; AUC приблизно на 60 % вище, ніж у молодших пацієнтів.

• Артеріальна гіпертензія.
• Симптоматична серцева недостатність.
• Короткочасне (6 тижнів) лікування у складі комбінованої терапії гострого інфаркту міокарда (в перші 24 години) зі стабільною гемодинамікою.
• Лікування початкової нефропатії у пацієнтів, хворих на цукровий діабет II типу, з артеріальною гіпертензією.

• Гіперчутливість до лізиноприлу або до інших інгібіторів АПФ, або однієї зі складових препарату;
• ангіоневротичний набряк в анамнезі, у тому числі після застосування інгібіторів АПФ, ідіопатичний і спадковий набряк Квінке;
• первинний гіперальдостеронізм;
• після трансплантації нирки;
• кардіогенний шок;
• гіповолемія;
• гострий інфаркт міокарда з нестабільною гемодинамікою (систолічний тиск нижче 90 мм рт.ст.);
• білатеральний стеноз ниркової артерії або стеноз артерії єдиної нирки;
• гостра ниркова недостатність з підвищеним тиском;
• тяжка серцева недостатність;
• тяжка артеріальна або реноваскулярна гіпертензія;
• аортальний або мітральний стеноз або гіпертрофічна кардіоміопатія з вираженими гемодинамічними порушеннями;
• пацієнти з рівнем креатиніну в сироватці крові ≥ 220 мкмоль/л;
• одночасне застосування лікарських засобів, що містять аліскірен, пацієнтам з цукровим діабетом або порушеннями функції нирок (ШКФ <60 мл/хв/1,73 м²).
• одночасне застосування препарату і високопропускних мембран з поліакрилнітрилнатрію-2-метилосульфонату (наприклад, AN 69) при терміновому діалізі;
• одночасне застосування зі сакубітрилом/валсартаном. Лікування препаратом Вітоприл можна починати лише через 36 годин після прийому останньої дози сакубітрилу/валсартану (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»).
• період вагітності або годування груддю, жінки, які планують вагітність (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Інші антигіпертензивні засоби.

При одночасному застосуванні лізиноприлу з іншими антигіпертензивними засобами (блокатори α-, ß-адренорецепторів, антагоністи іонів кальцію, блокатори рецепторів ангіотензину-ІІ) потенціююється гіпотензивний ефект лікарського засобу.

Прийом інших засобів із гіпотензивною дією (наприклад, нітрогліцерину та інших нітратів або вазодилататорів) може посилювати гіпотензивний ефект лікарського засобу Вітоприл.

При комбінованому застосуванні з іншими антигіпертензивними засобами потрібно розпочинати лікування лізиноприлом з низьких доз та ретельно контролювати артеріальний тиск та пульс (не менше 3 разів на добу) та/або перебувати під наглядом лікаря.

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС). Продемонстровано, що подвійна блокада РААС при супутньому застосуванні інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ або аліскірену характеризується більшою частотою розвитку таких побічних реакцій як артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія, порушення функції нирок (у тому числі гостра ниркова недостатність) порівняно із застосуванням монотерапії.

Лікарські засоби, які підвищують ризик розвитку ангіоневротичного набряку.

Між різними представниками групи інгібіторів АПФ можлива перехресна чутливість. Одночасне застосування інгібіторів АПФ зі сакубітрилом/валсартаном протипоказане через підвищений ризик розвитку ангіоневротичного набряку (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Одночасне застосування інгібіторів АПФ з рацекадотрилом, інгібіторами мішені рапаміцину у ссавців (mTOR) (наприклад, сиролімусом, еверолімусом, темсиролімусом) або вілдагліптином може призвести до підвищення ризику розвитку ангіоневротичного набряку (див. розділ «Особливості застосування»).

Діуретики.

Додавання діуретика при лікуванні пацієнта, який приймає лізиноприл, як правило, посилює гіпотензивний ефект.

Пацієнти, які приймають діуретики, особливо ті, хто тільки розпочав прийом, можуть відчувати надмірне зниження артеріального тиску після початку терапії лізиноприлом. Імовірність появи симптоматичної гіпотензії у результаті прийому лізиноприлу можна зменшити, якщо припинити прийом діуретика до початку терапії лізиноприлом. Потрібно дуже обережно призначати лікарський засіб одночасно з діуретиками, особливо пацієнтам із захворюваннями нирок та людям літнього віку. Під час лікування потрібно слідкувати за артеріальним тиском та своєчасно контролювати рівень електролітів (калію, натрію, хлору, кальцію) та функціональних ниркових проб у плазмі крові.

Калійзберігаючі діуретичні, калієві добавки або сольові замінники, що містять калій. Незважаючи на те, що в клінічних дослідженнях вміст калію у сироватці крові зазвичай залишався в межах норми, у деяких пацієнтів спостерігалася гіперкаліємія. Фактори ризику розвитку гіперкаліємії включають ниркову недостатність, цукровий діабет та одночасне застосування калійзберігаючих діуретиків (наприклад, спіронолактону, триамтерену або амілориду), калієвих добавок або сольових замінників, що містять калій. Необхідно також виявляти обережність при одночасному застосуванні Вітоприлу з іншими лікарськими засобами, які підвищують рівень калію у сироватці крові, такими як триметоприм і ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), оскільки відомо, що триметоприм діє як калійзберігаючий діуретик так само, як амілорид. Тому не рекомендується поєднання Вітоприлу з вищезазначеними лікарськими засобами. Якщо показане одночасне застосування таких препаратів, лікування необхідно проводити з обережністю та часто контролювати рівень калію у сироватці крові (див. розділ «Особливості застосування»). Прийом добавок із калієм, калійзберігаючих діуретиків або солей, що містять калій, особливо у пацієнтів із порушенням функції нирок, може призвести до значного збільшення калію в сироватці крові. Якщо лізиноприл застосовувати з діуретиками, що спричиняють втрату калію, гіпокаліємія, індукована дією діуретика, може бути послаблена.

Циклоспорин.

При одночасному застосуванні інгібіторів АПФ з циклоспорином може виникнути гіперкаліємія. Рекомендується контроль вмісту калію в сироватці крові.

Гепарин.

При одночасному застосуванні інгібіторів АПФ з гепарином може виникнути гіперкаліємія. Рекомендується контроль вмісту калію у сироватці крові.

Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ) (у тому числі ацетилсаліцилова кислота ≥ 3 г/добу). При одночасному застосуванні інгібіторів АПФ із НПЗЗ (наприклад, ацетилсаліцилова кислота як протизапальний препарат, інгібітори ЦОГ-2 і неселективні НПЗЗ) можливе послаблення антигіпертензивного ефекту. Одночасне застосування інгібіторів АПФ і НПЗЗ може призвести до погіршення функції нирок, також існує імовірність розвитку гострої ниркової недостатності та підвищення рівня калію у сироватці крові, особливо у пацієнтів із порушеннями функції нирок в анамнезі. Такі ефекти, як правило, є оборотними. Таку комбінацію слід призначити з обережністю, особливо пацієнтам літнього віку. Пацієнти повинні отримувати достатній об’єм рідини, крім того, слід розглянути необхідність контролю функції нирок одразу після початку комбінованої терапії та проводити його періодично в подальшому.

Ацетилсаліцилова кислота, тромболітичні препарати, β-блокатори, нітрати. Лізиноприл можна застосовувати одночасно з ацетилсаліциловою кислотою (у кардіологічних дозах), тромболітичними препаратами, β-блокаторами та/або нітратами.

Тромболітики.

При сумісному застосуванні з тромболітиками (стрептокіназа, металізе, актилізе) існує ризик розвитку артеріальної гіпотензії. Потрібно обережно призначати лізиноприл пацієнтам, яким вводили тромболітик упродовж 6-12 годин після введення останнього.

Естрогени.

При одночасному застосуванні з естрогенами, за рахунок затримки рідини в організмі, може зменшитися антигіпертензивна дія лікарського засобу.

Препарати літію.

Повідомлялося про оборотне підвищення концентрації літію у сироватці крові та токсичні реакції при супутньому застосуванні літію та інгібіторів АПФ. Одночасне застосування тіазидних діуретиків може підвищувати ризик інтоксикації літієм та посилювати вже існуючу інтоксикацію на тлі застосування інгібіторів АПФ. Застосування лізиноприлу разом із літієм не рекомендується, але якщо така комбінація дійсно необхідна, слід ретельно перевіряти рівень літію у сироватці крові.

Препарати золота.

Нітритоїдні реакції (симптоми вазодилатації, включаючи гіперемію, нудоту, запаморочення і артеріальну гіпотензію, які можуть проявлятися у тяжкій формі) внаслідок ін’єкцій золота (наприклад, натрію ауротіомалату) спостерігаються частіше у пацієнтів, які одночасно приймають інгібітори АПФ.

Етанол.

Інгібітори АПФ потенціюють ефект етанолу. Етанол підвищує артеріальний тиск, знижуючи ефект інгібіторів АПФ.

Трициклічні антидепресанти, антипсихотики, анестетики, наркотичні та снодійні засоби.

При застосуванні лізиноприлу із засобами для наркозу, міорелаксантами, що мають гіпотензивну дію, наркотичними аналгетиками, антипсихотичними, снодійними засобами та антидепресантами (у т.ч. трициклічними антидепресантами) посилюється гіпотензивний ефект лікарського засобу.

У випадку одночасного застосування з анестетиками, що мають гіпотензивну дію, під час наркозу лізиноприл може блокувати утворення ангіотензину ІІ, підвищуючи (вторинно) активність реніну плазми крові, що призводить до значних коливань артеріального тиску під час операції. Якщо після прийому лізиноприлу минуло менше 72 годин і є необхідність проведення анестезії, у предопераційному періоді або під час операції потрібно збільшити ОЦК, призначивши сольові колоїдні, кристалоїдні та плазмозамінюючі розчини.

Симпатоміметичні засоби.

Симпатоміметики можуть знижувати антигіпертензивний ефект інгібіторів АПФ. Супутнє застосування алопуринолу, лікарських засобів, що пригнічують захисну реакцію організму (цитостатиків, імунодепресантів, системних глюкокортикоїдів) і прокаїнаміду підвищує ризик розвитку лейкопенії.

Антидіабетичні засоби.

Одночасний прийом протидіабетичних засобів (інсулін, пероральні гіпоглікемічні засоби) з інгібіторами АПФ може призвести до посилення ефекту зниження глюкози в крові з ризиком розвитку гіпоглікемії. Це явище, як правило, з більшою імовірністю буде проявлятися у перший тиждень комбінованого лікування та у пацієнтів із нирковою недостатністю.

Пероральні гіпоглікемічні засоби (похідні сульфонілсечовини – метформін, бігуаніди – глібенкламід) та інсулін при сумісному застосуванні з лізиноприлом можуть посилювати гіпотензивний ефект у перші тижні комбінованої терапії.

Тканинні активатори плазміногену.

Супутнє застосування разом із тканинними активаторами плазміногену може підвищити ризик ангіоневротичного набряку.

Антацидні засоби.

Прийом антацидних засобів, колестераміну, сорбентів знижують всмоктування лізиноприлу зі шлунково-кишкового тракту, що може зменшити гіпотензивний ефект лікарського засобу. У випадку необхідності застосування сорбентів та антацидних засобів, останні потрібно прийняти за 1,5‑2 години до застосування лізиноприлу.

Натрію хлорид.

Знижує гіпотензивний ефект Вітоприлу і такий, що полегшує серцеву недостатність. Цитостатики.

При застосуванні з засобами, що мають мієлосупресивну дію, підвищується ризик розвитку нейтропенії та/або агранулоцитозу.

Алопуринол, цитостатики, імунодепресанти, глюкокортикостероїди, прокаїнамід при одночасному застосуванні з лізиноприлом можуть призводити до розвитку лейкопенії.

Діаліз.

При проведенні діалізної терапії та одночасного застосування лізиноприлу існує ризик виникнення анафілактоїдних реакцій при використанні високопроточних поліакрилонітрильних металсульфонатних мембран (наприклад, AN 69).

Інше.

Лізиноприл можна застосовувати з гліцеролтринітратом для внутрішньовенного або трансдермального використання.

При одночасному застосуванні лізиноприлу з дигоксином та нітратами клінічно значущих побічних реакцій не зареєстровано.

Розпочинати терапію Вітоприлом з приводу хронічної серцевої недостатності у стаціонарних умовах рекомендується таким категоріям пацієнтів:

• за умови комбінованої терапії діуретиків, особливо високими дозами (наприклад, фуросемідом у дозі понад 80 мг);
• із сольовим або об’ємним дефіцитом (з гіпонатріємією з рівнем натрію меншим за 130 мМоль/л або з гіповолемією);
• з наявною артеріальною гіпотензією;
• з нестабільною серцевою недостатністю;
• зі зниженою функцією нирок;
• при терапії високими дозами судинорозширювальних засобів;
• пацієнтам віком від 70 років.

Слід особливо контролювати концентрації електролітів сироватки крові і креатиніну, а також періодично проводити аналіз крові на початку терапії та у пацієнтів з групи високого ризику (пацієнтів з нирковою недостатністю та у пацієнтів з дифузними захворюваннями), а також у пацієнтів, які приймають імунодепресанти, цитостатики, алопуринол і прокаїнамід. Симптоматична гіпотензія.

Симптоматична гіпотензія спостерігається рідше у пацієнтів із неускладненою артеріальною гіпертензією. У пацієнтів із артеріальною гіпертензією, які приймають лізиноприл, артеріальна гіпотензія імовірніша у випадку втрати об’єму рідини, що спричинено терапією діуретиками або дотриманням дієти з обмеженням кількості солі, проведенням діалізу, діареєю або блюванням, та при тяжкій ренінзалежній гіпертензії. Симптоматична гіпотензія спостерігається у пацієнтів із симптоматичною серцевою недостатністю, із нирковою недостатністю або без неї. Симптоматична гіпотензія ймовірніше виникає у пацієнтів із більш тяжким ступенем серцевої недостатності, при застосуванні високих доз петльових діуретиків, при гіпонатріємії або нирковій недостатності функціонального характеру. Для пацієнтів із підвищеним ризиком симптоматичної гіпотензії початок терапії та корекцію доз слід ретельно контролювати. Це стосується також пацієнтів із ішемічною хворобою серця або цереброваскулярними захворюваннями, у яких надмірне зниження артеріального тиску може призвести до інфаркту міокарда або порушення мозкового кровообігу.

При виникненні артеріальної гіпотензії слід надати пацієнтові горизонтального положення (як обов’язковий захід), у разі необхідності рекомендовано внутрішньовенне введення рідини (введення фізіологічного розчину). Транзиторна гіпотензія, як правило, не є протипоказанням для подальшого застосування лікарського засобу. Подальше лікування проходить зазвичай без ускладнень після нормалізації артеріального тиску шляхом збільшення об’єму крові.

У деяких пацієнтів із серцевою недостатністю з нормальним або зниженим артеріальним тиском може відбутися додаткове зниження артеріального тиску при застосуванні лізиноприлу. Цей ефект передбачається і зазвичай не є причиною припинення лікування. Якщо гіпотензія стає симптоматичною, може стати необхідним зниження дози або припинення лікування Вітоприлом.

У разі розвитку гострого інфаркту міокарда заборонено застосовувати лізиноприл, якщо лікування судинорозширювальними засобами може погіршити гемодинамічний статус пацієнта (наприклад, якщо систолічний артеріальний тиск становить 100 мм рт. ст. або нижче) або у разі кардіогенного шоку. Якщо систолічний артеріальний тиск 120 мм рт. ст. або нижче, низькі дози слід застосовувати протягом перших 3 діб після інфаркту. Підтримуючі дози слід зменшити до 5 мг або тимчасово до 2,5 мг, якщо систолічний артеріальний тиск становить 100 мм рт. ст. або нижче. Якщо артеріальна гіпотензія продовжується (систолічний артеріальний тиск менше 90 мм рт. ст. протягом більше 1 години), слід припинити лікування даним лікарським засобом. Пацієнтам з тяжкою формою серцевої недостатності після гострого інфаркту міокарда Вітоприл слід призначати тільки у випадку стабільності гемодинамічного стану.

Стеноз аортального та мітрального клапана/гіпертрофічна кардіоміопатія.

Як усі інгібітори АПФ, лізиноприл слід призначати з обережністю пацієнтам зі стенозом мітрального клапана або обструкцією виходу з лівого шлуночка, такими як аортальний стеноз або гіпертрофічна кардіоміопатія.

Порушення функції нирок.

При порушенні функції нирок (кліренс креатиніну < 80 мл/хв) початкову дозу лізиноприлу слід підбирати залежно від показників кліренсу креатиніну (див. табл. у розділі «Спосіб застосування та дози») та клінічної реакції на лікування. Рутинний контроль рівня калію та креатиніну в сироватці крові є частиною стандартної медичної практики лікування таких пацієнтів.

У пацієнтів із серцевою недостатністю артеріальна гіпотензія, що виникає після початку терапії інгібіторами АПФ, може спричинити порушення функції нирок. У таких випадках може виникнути гостра ниркова недостатність, яка зазвичай є оборотною.

У деяких пацієнтів із двобічним стенозом ниркових артерій або стенозом ниркової артерії при одній нирці під час лікування інгібіторами АПФ збільшується рівень сечовини крові та креатиніну у сироватці крові, які зазвичай поверталися до норми після припинення лікування. Імовірність цього особливо велика у пацієнтів із нирковою недостатністю. При наявності реноваскулярної гіпертензії існує підвищений ризик тяжкої артеріальної гіпотензії та ниркової недостатності. Лікування таких пацієнтів слід розпочинати під суровим медичним наглядом із низьких доз і при ретельному титруванні доз. Оскільки лікування діуретиками є додатковим чинником ризику, їх застосування потрібно припинити, функцію нирок слід контролювати під час перших тижнів терапії лізиноприлом.

У деяких пацієнтів із артеріальною гіпертензією, які не мають супутніх судинних захворювань нирок, прийом лізиноприлу, особливо на тлі діуретиків, зумовлює підвищення рівня сечовини у крові та креатиніну в сироватці крові; ці зміни, як правило, бувають незначними та скороминущими. Найчастіше вони виникали у пацієнтів із нирковою недостатністю в анамнезі. У такому випадку, можливо, буде потрібне зменшення дози лікарського засобу та/або припинення прийому діуретика та/або лізиноприлу.

Не слід починати лікування у разі розвитку гострого інфаркту міокарда, пацієнтам із ознаками порушення функції нирок (рівень креатиніну в сироватці вище 177 мкмоль/л та/або альбумінурія вище 500 мг/24 години). Якщо ниркова недостатність розвивається під час лікування лізиноприлом (рівень креатиніну в сироватці вище 265 мкмоль/л або вдвічі вище порівняно з початковим рівнем) лікар повинен розглянути можливість припинення лікування.

Є поодинокі випадки розвитку протеїнурії у пацієнтів, особливо зі зниженою нирковою функцією або після прийому високих доз лізиноприлу. У разі клінічно значущої протеїнурії (понад 1 г/добу) лізиноприл слід застосовувати тільки після оцінки терапевтичної користі та потенційного ризику і при постійному контролі клінічних та біохімічних показників.

Первинний гіперальдостеронізм

У пацієнтів, які страждають на первинний альдостеронізм, інгібітори АПФ неефективні, тому застосування лізиноприлу не рекомендується.

Підвищена чутливість, ангіоневротичний набряк.

Повідомлялося про рідкісні випадки виникнення ангіоневротичного набряку обличчя, кінцівок, губ, язика, глотки та/або гортані у пацієнтів, які проходять лікування інгібіторами АПФ, включаючи лізиноприл. Це може статися будь-коли під час лікування. У таких випадках прийом лікарського засобу необхідно терміново припинити, пацієнт повинен отримати відповідне лікування і перебувати під медичним наглядом до повного зникнення симптомів. У випадках, коли набряк локалізовано у ділянці язика, що не призводить до порушення дихання, пацієнт може потребувати тривалого спостереження, оскільки терапії антигістамінними засобами та кортикостероїдами може виявитися недостатньо.

Дуже рідко ангіоневротичний набряк, пов’язаний із набряком гортані або язика, може призвести до летального наслідку. Якщо набряк поширюється на язик, голосову щілину або гортань, може розвинутися порушення дихання, особливо у пацієнтів, які раніше перенесли хірургічне втручання на дихальних шляхах. У таких випадках слід негайно вжити заходів невідкладної терапії. Це може включати введення адреналіну та/або забезпечення прохідності дихальних шляхів. Пацієнт повинен перебувати під ретельним медичним наглядом до повного і стійкого зникнення симптомів.

Інгібітори АІІФ можуть спричинити більш виражений ангіоневротичний набряк у пацієнтів негроїдної раси, ніж у хворих інших рас.

У пацієнтів, які в анамнезі мали ангіоневротичний набряк, що не був пов’язаний із застосуванням інгібітора АПФ, може бути підвищений ризик розвитку ангіоневротичного набряку у відповідь на застосування лікарських засобів даної групи (див. розділ «Протипоказання»).

Одночасне застосування інгібіторів АПФ зі сакубітрилом/валсартаном протипоказане через підвищений ризик розвитку ангіоневротичного набряку. Лікування сакубітрилом/валсартаном можна починати лише через 36 годин після прийому останньої дози лікарського засобу Вітоприл. Застосування лікарського засобу Вітоприл можна починати лише через 36 годин після прийому останньої дози сакубітрилу/валсартану (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування інгібіторів АПФ з рацекадотрилом, інгібіторами mTOR (наприклад, сиролімусом, еверолімусом, темсиролімусом) або вілдагліптином може призвести до підвищення ризику розвитку ангіоневротичного набряку (наприклад, набряку дихальних шляхів або язика з або без порушення дихання) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Необхідно виявляти обережність на початку застосування рацекадотрилу, інгібіторів mTOR (наприклад, сиролімусу, еверолімусу, темсиролімусу) і вілдагліптину пацієнтам, які вже приймають інгібітор АПФ.

Гемодіаліз.

Повідомлялося про анафілактоїдні реакції у пацієнтів, які проходили діаліз із використанням поліакрилонітрилових мембран із високою інтенсивністю потоку (наприклад, АМ 69) та одночасно приймали інгібітори АПФ. Цим пацієнтам необхідно запропонувати змінити діалізні мембрани на мембрани іншого типу або застосовувати антигіпертензивний засіб іншого класу.

Аферез ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ).

Анафілактоїдні реакції, які становлять загрозу для життя (такі як глибока артеріальна гіпотензія, розлад дихання, блювання, алергічні шкірні реакції), зрідка розвиваються у пацієнтів, які отримують лікування інгібіторами АПФ, під час ЛПНЩ-аферезу із застосуванням сульфату декстрану. Цих реакцій вдавалося уникнути шляхом тимчасового припинення прийому інгібіторів АПФ перед кожним аферезом.

Десенсибілізація.

У пацієнтів, які приймають інгібітори АПФ під час десенсибілізуючої терапії (наприклад, до отрути перетинчастокрилих), розвиваються стійкі анафілактоїдні реакції. Цих реакцій вдалося уникнути у таких пацієнтів шляхом тимчасового припинення прийому інгібіторів АПФ, але після необережного повторного застосування лікарського засобу реакції відновлювалися. Нейтропенія/агранулоцитоз.

Нейтропенія/агранулоцитоз, тромбоцитопенія та анемія можуть розвинутися під час лікування інгібіторами АПФ. Нейтропенія рідко спостерігалася у пацієнтів із нормальною функцією нирок і за відсутності інших ускладнень. Нейтропенія і агранулоцитоз зникали після припинення лікування інгібіторами АПФ. Вітоприл слід застосовувати з особливою обережністю пацієнтам із колагенозом судин (наприклад, у разі системного червоного вовчака або склеродермії), під час супутньої імуносупресивної терапії (наприклад, кортикостероїдами, цитотоксичними засобами, антиметаболітами), алопуринолом або прокаїнамідом, або при комбінації цих ускладнюючих факторів, особливо на тлі порушення функції нирок. Застосування інгібіторів АПФ у таких пацієнтів може супроводжуватися розвитком особливо гострих інфекцій, які в деяких випадках не реагують на інтенсивне лікування антибіотиками. У таких пацієнтів слід періодично перевіряти рівень лейкоцитів у крові під час лікування лізиноприлом, а також слід попередити пацієнта про необхідність повідомляти про виникнення будь-яких ознак інфекцій.

Етнічні особливості (раса).

Інгібітори АПФ є причиною розвитку ангіоневротичного набряку частіше у пацієнтів негроїдної раси, ніж у представників інших рас. Як і у випадку з іншими інгібіторами АПФ, лізиноприл може бути менш ефективним у пацієнтів негроїдної раси, у зниженні артеріального тиску, порівняно з пацієнтами інших рас, внаслідок наявності серед них великої кількості хворих на низькоренінову артеріальну гіпертензію.

Підвищений рівень калію у сироватці крові (гіперкаліємія).

У пацієнтів з наявною нирковою або серцевою недостатністю лікування Вітоприлом може спровокувати гіперкаліємію. Ризик гіперкаліємії збільшується при наявності таких факторів: ниркова недостатність, цукровий діабет, супутнє застосування калійзберігаючих діуретиків, калієвих добавок або сольових замінників, у яких міститься калій, супутнє застосування лікарських засобів, що збільшують рівень калію у сироватці крові (наприклад, гепарин, триметоприм або ко-тримоксазол, також відомий як триметоприм/сульфаметоксазол) і особливо антагоністів альдостерону або блокаторів рецепторів ангіотензину. Необхідно виявляти обережність при застосуванні калійзберігаючих діуретиків і блокаторів рецепторів ангіотензину пацієнтам, які приймають інгібітори АПФ. У таких пацієнтів слід контролювати рівень калію у сироватці крові та функцію нирок (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти літнього віку.

Реакція на терапію інгібіторами АПФ у пацієнтів літнього віку, як встановлено, перевищує таку у молодших пацієнтів. Для пацієнтів віком від 65 років рекомендується нижча початкова доза (2,5 мг) Вітоприлу з постійним контролем артеріального тиску та ниркової функції. Печінкова недостатність.

Дуже рідко інгібітори АПФ асоціювалися із синдромом, який розпочинається із холестатичної жовтяниці та швидко прогресує до фульмінантного некрозу та (іноді) до летального наслідку. Першопричина цього процесу невідома.

Якщо у пацієнтів, які приймають Вітоприл, розвивається жовтяниця або виражене підвищення активності печінкових ферментів, слід припинити прийом лікарського засобу та надати відповідну медичну допомогу.

Подвійна блокада РААС.

Повідомлялося, що супутнє застосування інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ або аліскірену підвищує ризик розвитку артеріальної гіпотензії, гіперкаліємії, порушення функції нирок (зокрема гострої ниркової недостатності). Таким чином подвійна блокада РААС шляхом супутнього застосування інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ або аліскірену не рекомендована.

У разі абсолютної необхідності у застосуванні терапії подвійної блокади її слід здійснювати під наглядом спеціаліста та регулярно перевіряти функцію нирок, рівні електролітів та артеріального тиску. Пацієнтам із діабетичною нефропатією не рекомендується одночасно застосовувати інгібітори АПФ та блокатори рецепторів ангіотензину ІІ.

Кашель.

Після застосування інгібіторів АПФ можлива поява кашлю. Зазвичай кашель носить непродуктивний характер і припиняється після відміни терапії. Кашель, спричинений інгібіторами АПФ, слід розглядати при диференціальній діагностиці кашлю як один із можливих варіантів.

Хірургічне втручання/анестезія.

У пацієнтів після хірургічних операцій та у тих, які отримують гіпотензивні засоби під час анестезії, лізиноприл може блокувати формування ангіотензину ІІ внаслідок компенсаторного вивільнення реніну. При виникненні артеріальної гіпотензії, що вважається наслідком цього механізму, можна застосувати лікування шляхом підвищення об’єму циркулюючої крові. Цукровий діабет.

Необхідний більш ретельний контроль рівня глюкози в перший місяць лікування інгібіторами АПФ додатково до попереднього лікування інсуліном або пероральними гіпоглікемічними засобами.

Препарати літію.

Загалом комбінація літію та лізиноприлу не рекомендується.

Застереження.

У пацієнтів з групи високого ризику (пацієнтів із сольовим та/або водним дефіцитом, наприклад, після діалізу, блювання, діареї, що супроводжує терапію діуретичними засобами, а також у пацієнтів із серцевою недостатністю або ренальною гіпертензією) можливий розвиток тяжкої форми гіпотензії.

Таким чином, рекомендується компенсація сольового та об’ємного дефіциту перед початком лікування Вітоприлом та/або припинення терапії діуретиками за 2-3 дні до початку терапії інгібіторами АПФ. У пацієнтів цієї групи терапію слід розпочинати з найменшої дози − 2,5 мг лізиноприлу 1 раз на добу вранці.

Цим пацієнтам необхідно перебувати під постійним медичним наглядом щонайменше 8 годин − переважно у стаціонарних умовах після прийому першої дози, а також після кожного підвищення дози Вітоприлу та/або діуретичних засобів, щоб уникнути неконтрольованого різкого зниження артеріального тиску. Це стосується також пацієнтів, хворих на стенокардію або цереброваскулярні оклюзійні порушення, у яких різке зниження артеріального тиску загрожує розвитком інфаркту міокарда або інсульту.

Для пацієнтів зі злоякісною артеріальною гіпертензією або тяжкою серцевою недостатністю розпочинати терапію Вітоприлом потрібно в умовах стаціонару.

У випадку переривання або припинення застосування препарату у пацієнтів із гіпертензією може знову підвищитись артеріальний тиск, а у пацієнтів із серцевою недостатністю можуть відновитися прояви недостатності.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Період вагітності. Лікарський засіб протипоказано застосовувати вагітним або жінкам, які планують завагітніти. Якщо під час лікування цим лікарським засобом підтверджується вагітність, його застосування необхідно негайно припинити і, якщо необхідно, замінити іншим лікарським засобом, дозволеним для застосування вагітним (див. розділ «Протипоказання»).

Період годування груддю. Оскільки інформація щодо можливості застосування лізиноприлу під час годування груддю відсутня, прийом лізиноприлу в цей період протипоказаний.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Враховуючи можливість виникнення запаморочення та розвитку втомлюваності, лізиноприл може вплинути на здатність керувати автотранспортом та іншими механізмами, особливо на початку лікування.

Тому слід утриматися від керування автотранспортом та роботи з іншими механізмами до встановлення індивідуальної реакції на лікарський засіб.

Вітоприл рекомендовано застосовувати 1 раз на добу, бажано в один і той же час. Їжа не впливає на абсорбцію лізиноприлу, тому лікарських засіб можна застосовувати незалежно від прийому їжі. Дозування індивідуальне, його слід підбирати для кожного конкретного хворого залежно від значень артеріального тиску.

Вітоприл 2,5 мг та 5 мг можна розламати на дві рівні частини, Вітоприл 10 мг та 20 мг можна розламати на чотири рівні частини.

Лізиноприл можна застосовувати як монотерапію, так і в комбінації з іншими антигіпертензивними засобами.

Артеріальна гіпертензія.

Початкова доза. Хворим з артеріальною гіпертензією рекомендується розпочинати лікування з дози 10 мг на добу. У хворих з реноваскулярною гіпертензією, серцевою недостатністю або тяжкою формою гіпертензії після прийому початкової дози може значно зменшитися артеріальний тиск. Для таких хворих рекомендована початкова доза лізиноприлу становить 2,5‑5 мг на добу, а терапію слід розпочинати під постійним наглядом лікаря. Застосування лікарського засобу при нирковій недостатності слід розпочинати з невеликої дози.

Підтримуюча доза. Звичайна ефективна підтримуюча доза становить 20 мг, приймати 1 раз на добу. Деяким хворим для досягнення оптимального артеріального тиску необхідно від 2 до 4 тижнів терапії. У випадку, якщо не буде досягнутий задовільний терапевтичний ефект, дозу слід поступово збільшувати. Максимальна добова доза лізиноприлу, яку застосовували у довготривалих клінічних дослідженнях, становила 80 мг.

Дозування для хворих, які приймають діуретики.

На початку лікування лізиноприлом може з’являтися симптоматична артеріальна гіпотензія, зазвичай частіше у хворих, котрі приймають діуретики. По можливості застосування діуретика слід припинити за 2-3 дні до початку лікування лізиноприлом. Хворим, яким неможливо припинити застосування діуретика, лікування лізиноприлом слід розпочинати з дози 5 мг на добу. У цьому разі після прийому першої дози рекомендується нагляд лікаря протягом декількох годин (максимальна дія досягається приблизно через 6 годин), оскільки може виникнути симптоматична артеріальна гіпотензія. Подальшу дозу слід підбирати залежно від артеріального тиску. У разі потреби можна знову розпочати застосування діуретика.

Дозування для хворих із порушенням функції нирок.

Дозування для хворих із порушенням функції нирок слід підбирати на підставі значень кліренсу креатиніну, як вказано в таблиці.

*Дозу і частоту застосування слід регулювати залежно від артеріального тиску.

Підтримуюча доза залежить від клінічної реакції і підбирається при регулярному контролі показників функції нирок, концентрації калію і натрію в крові.

Максимальна добова доза лізиноприлу – 40 мг.

Хронічна серцева недостатність.

Хворим із симптоматичною серцевою недостатністю лізиноприл слід приймати разом із діуретиками, у разі потреби – з дигіталісом або β-блокаторами.

Початкова доза, яку необхідно приймати під контролем лікаря з метою визначення початкового впливу на артеріальний тиск, становить 2,5 мг на добу.

Надалі дозу лікарського засобу необхідно підвищувати поступово протягом 2‑4 тижнів до звичайної підтримуючої дози, яка найчастіше становить 5‑20 мг 1 раз на добу, залежно від індивідуальної реакції пацієнта. Максимальна добова доза лізиноприлу – 35 мг.

Хворим із високим ризиком симптоматичної гіпотензії, тобто тим, у кого існує гіпонатріємія, або тим, хто приймав великі дози діуретиків, лікування лізиноприлом слід проводити під контролем функції нирок і рівня калію і натрію в сироватці крові.

Гострий інфаркт міокарда.

Пацієнти повинні отримувати, відповідно до ситуації, стандартне рекомендоване лікування, таке як тромболітики, аспірин та β-блокатори. Разом із лізиноприлом можна використовувати внутрішньовенно або трансдермально нітрогліцерин.

Початкова доза (перші 3 дні після інфаркту). Лікування лізиноприлом можна розпочинати протягом 24 годин з моменту виникнення симптомів у складі комплексної терапії інфаркту міокарда. Лізиноприл не можна приймати, якщо систолічний тиск ≤ 100 мм рт.ст.

Якщо необхідне застосування лізиноприлу у перші 24 години після інфаркту, початкова доза лікарського засобу повинна становити 5 мг на добу, через 24 години повторно призначити 5 мг, через 48 годин – 10 мг на добу. Надалі підтримуюча доза становить 10 мг на добу. Тривалість курсу лікування – 6 тижнів.

При низькому систолічному тиску (≤ 120 мм рт. ст.) протягом перших 3-х днів після інфаркту показане застосування низької дози (2,5 мг/добу), після чого, якщо дозволяє стан хворого, можна продовжити лікування більшою дозою.

Показанням для припинення лікування лізиноприлом є тривала артеріальна гіпотензія, коли через 1 годину після застосування лікарського засобу систолічний тиск залишається нижче 90 мм рт. ст.

Підтримуюча доза. Підтримуюча доза – 10 мг 1 раз на добу. Якщо виникає гіпотензія (систолічний артеріальний тиск менше або становить 100 мм рт. ст.), можна давати щоденну підтримуючу дозу 5 мг з тимчасовими зменшеннями до 2,5 мг, якщо необхідно. При тривалій гіпотензії (систолічний артеріальний тиск менше 90 мм рт. ст. упродовж більше 1 години), прийом лізиноприлу слід припинити.

Лікування має тривати 6 тижнів, після цього слід повторно оцінити стан пацієнта. Хворі, у яких розвиваються симптоми серцевої недостатності, повинні продовжити прийом лізиноприлу (див. «Дозування при серцевій недостатності»).

Ниркові ускладнення цукрового діабету.

Добова доза лізиноприлу для хворих на цукровий діабет II типу з початковою стадією нефропатії, які страждають на артеріальну гіпертензію, становить 10 мг 1 раз на добу. У разі необхідності доза може бути збільшена до 20 мг 1 раз на добу, щоб досягти рівня діастолічного тиску нижче 90 мм рт. ст. у сидячому положенні. При порушенні функції нирок (кліренс креатиніну < 80 мл/хв) початкову дозу лізиноприлу необхідно підбирати на підставі значень кліренсу креатиніну (див. вищенаведену таблицю).

Застосування пацієнтам літнього віку.

У ході клінічних досліджень не виявлено різниці в ефективності або безпеці лікування лізиноприлом залежно від віку. Оскільки в літньому віці часто спостерігається зниження функції нирок, початкову дозу лізиноприлу необхідно підбирати відповідно до вказівок, наведених у таблиці. Після цього дозу потрібно підбирати відповідно до реакції та артеріального тиску.

Застосування пацієнтам із трансплантатом нирки.

Не існує досвіду застосування лізиноприлу пацієнтам після пересадки нирки, тому застосування лізиноприлу не рекомендується.

Діти.

Лікарський засіб не застосовувати дітям.

Дані щодо передозування у людей обмежені.

Симптоми. Симптоми, пов’язані з передозуванням інгібіторів АПФ, можуть включати артеріальну гіпотензію, циркуляторний шок, порушення електролітного балансу, ниркову недостатність, гіпервентиляцію, тахікардію, прискорене серцебиття, брадикардію, запаморочення, неспокій і кашель.

Лікування. При передозуванні рекомендується внутрішньовенне введення фізіологічного сольового розчину. У випадках виникнення гіпотензії пацієнта необхідно покласти у горизонтальне положення. Якщо є можливість, можна застосувати інфузійне введення ангіотензину ІІ та/або внутрішньовенне введення катехоламінів.

Якщо лікарський засіб застосовували нещодавно, слід вжити заходів із виведення лізиноприлу з організму (наприклад, викликати блювання, промити шлунок, застосувати адсорбенти та сульфат натрію). Лізиноприл можна видалити із загального кровотоку за допомогою гемодіалзу. Необхідно часто перевіряти показники життєво важливих органів, концентрацію електролітів і креатиніну в сироватці крові. Використання кардіостимулятора показане при стійкій до терапії брадикардії. Після передозування пацієнтові слід перебувати під постійним лікарським контролем, переважно у відділенні інтенсивної терапії.

При застосуванні лікарського засобу можливі нижченаведені побічні ефекти.

З боку лімфатичної системи та системи крові: пригнічення діяльності кісткового мозку, анемія, тромбоцитопенія, лейкопенія, нейтропенія, агранулоцитоз, гемолітична анемія, лімфаденопатія.

З боку імунної системи: аутоімунне захворювання, анафілактична реакція, анафілактоїдна реакція.

Порушення харчування і обміну речовин: гіпоглікемія.

З боку ендокринної системи: синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону.

Психічні порушення: зміна настрою, порушення сну, галюцинації, сплутаність свідомості, депресія.

З боку нервової системи: головний біль, запаморочення, парестезія, розлади смаку (дисгевзія), порушення нюху, розлади рівноваги, втрата свідомості, дезорієнтація, суб’єктивне відчуття шуму у вухах та зниження гостроти зору.

З боку серцево-судинної системи: ортостатичні порушення (включаючи гіпотензію), що супроводжуються запамороченням, слабкістю, порушенням зору та непритомністю, гострий інфаркт міокарда, цереброваскулярні порушення (як наслідок значного зниження тиску), відчуття посиленого серцебиття, тахікардія, феномен Рейно, синкопе, артеріальна гіпотензія (особливо після прийому першої дози лікарського засобу пацієнтами з дефіцитом натрію, дегідратацією, серцевою недостатністю), інфаркт міокарда або інсульт (можливо, як вторинні явища до надлишкової гіпотензії у пацієнтів із великим ризиком).

При застосуванні лізиноприлу у пацієнтів із гострим інфарктом міокарда можливі, особливо у перші 24 години, атріовентрикулярна блокада ІІ-ІІІ ступенів, тяжка артеріальна гіпотензія та/або порушення функції нирок, кардіогенний шок.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: кашель, риніт, бронхоспазм, синусит, алергічний альвеоліт, еозинофільна пневмонія, глосит.

З боку травного тракту: діарея, блювання, нудота, біль у ділянці живота, розлад шлунку, порушення травлення, сухість у роті, панкреатит, кишкова непрохідність, ангіоневротичний набряк кишечнику.

З боку гепатобіліарної системи: порушення функції печінки, гепатит (холестатичний або гепатоцелюлярний), жовтяниця, печінкова недостатність.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: висипання, свербіж, гіперчутливість/ангіоневротичний набряк: ангіоневротичний набряк обличчя, кінцівок, губ, язика, голосової щілини та/або гортані, кропив’янка, алопеція, псоріаз, підвищене потовиділення, пухирчатка, токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла), синдром Стівенса-Джонсона, поліморфна еритема, псевдолімфома шкіри; шкірні реакції супроводжувалися пропасницею, міалгією, артралгією, васкулітом, еозинофілією, лейкоцитозом та/або позитивним аналізом на антинуклеарні антитіла (ANA-титром), підвищенням ШОЕ, висипаннями, фоточутливістю.

З боку нирок та сечовидільної системи: порушення функції нирок, уремія, гостра ниркова недостатність, олігурія/анурія.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: імпотенція, гінекомастія. Системні порушення та ускладнення у місці введення: ожиріння, астенія, артралгія/артрит, втомлюваність.

Лабораторні показники: збільшення рівня сечовини, креатиніну в сироватці крові, збільшенням активності ферментів печінки, гіперкаліємія, зменшення гематокриту, зниження рівня гемоглобіну, збільшення рівня сироваткового білірубіну, гіпонатріємія, протеїнурія.

Діти.

Дані щодо безпеки, отримані в ході клінічних досліджень, показують, що лізиноприл, в цілому, добре переноситься педіатричними пацієнтами, які страждають на артеріальну гіпертензію, а профіль безпеки в даній віковій групі порівнянний із профілем групи дорослих пацієнтів.

Повідомлення про підозру на побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливою процедурою. Це дозволяє продовжувати моніторинг співвідношення «користь/ризик» для відповідного лікарського засобу. Медичним працівникам необхідно повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему повідомлень.

3 роки.

Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності.

Зберігати при температурі не вище 25 ^оС (для таблеток по 2,5 мг), не вище 30 ^оС (для таблеток по 5 мг, 10 мг та 20 мг) в оригінальній упаковці. Зберігати в недоступному для дітей місці.

По 10 таблеток у блістері; по 3 блістери в картонній коробці.

За рецептом.

СТАДА Арцнайміттель АГ, Німеччина (випуск серій).

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Стадаштрассе 2-18, 61118 Бад Фільбель, Німеччина.