Кю-пін 25 таблетки, в/плів. обол. по 25 мг №10

діюча речовина: кветіапін;

1 таблетка містить кветіапіну фумарату еквівалентно кветіапіну 25 мг, 100 мг, 200 мг або 300 мг;

допоміжні речовини:

таблетки по 25 мг: кальцію гідрофосфат дигідрат, целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, натрію крохмальгліколят (тип А), повідон, магнію стеарат; покриття Instacoat Universal ICG-U-10251 Brown: гіпромелоза, поліетиленгліколь 400, титану діоксид (Е 171), заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172);

таблетки по 100 мг: кальцію гідрофосфат дигідрат, целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, натрію крохмальгліколят (тип А), повідон, магнію стеарат; покриття Opadry 03F82788 Yellow: гіпромелоза, поліетиленгліколь 4000, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172);

таблетки по 200 мг: кальцію гідрофосфат дигідрат, целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, натрію крохмальгліколят (тип А), повідон, магнію стеарат; покриття Opadry Y-1-7000H White: гіпромелоза, поліетиленгліколь 400, титану діоксид (Е 171);

таблетки по 300 мг: кальцію гідрофосфат дигідрат, целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, натрію крохмальгліколят (тип А), повідон, магнію стеарат; покриття Opadry Y-1-7000H White: гіпромелоза, поліетиленгліколь 400, титану діоксид (Е 171).

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 25 мг: круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою рожево-коричневого кольору, з тисненням «262» з одного боку та гладкі з іншого;

таблетки по 100 мг: круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, жовтого кольору, з тисненням «261» з одного боку та гладкі з іншого;

таблетки по 200 мг: круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, білого кольору, з тисненням «260» з одного боку та гладкі з іншого;

таблетки по 300 мг: капсулоподібні, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, білого кольору, з тисненням «259» з одного боку та гладкі з іншого.

Психолептичні засоби. Антипсихотичні засоби. Кветіапін. Код АТХ N05A H04.

Механізм дії

Кветіапін – атиповий антипсихотичний засіб. Кветіапін та його активний метаболіт – норкветіапін – взаємодіють з різними типами нейромедіаторних рецепторів. Кветіапін і норкветіапін мають високу спорідненість до рецепторів серотоніну (5-НТ₂) і рецепторів допаміну D₁ і D₂ головного мозку. Саме ця комбінація антагонізму рецепторів з більшою селективністю до 5-НТ₂-рецепторів щодо рецепторів D₂ вважається такою, що сприяє клінічним антипсихотичним ефектам та низькій схильності до виникнення екстрапірамідних розладів (ЕПР) кветіапіну порівняно з типовими антипсихотичними препаратами. Кветіапіну і норкветіапіну не властива висока спорідненість до бензодіазепінових рецепторів, натомість вони мають високу спорідненість до гістамінергічних та α₁-адренергічних рецепторів і помірну спорідненість – до α₂-адренорецепторів.

Кветіапін має низьку спорідненість до холінергічних мускаринових рецепторів або взагалі не має, тоді як норкветіапін має помірну або високу спорідненість до декількох підтипів мускаринових рецепторів, що може пояснювати антихолінергічні (мускаринові) ефекти.

Інгібування норкветіапіном (NET), а також його часткова агоністична дія на 5HT₁A-рецептори може сприяти терапевтичній ефективності кветіапіну як антидепресанта.

Фармакодинаміка.

Відомо, що кветіапін виявився ефективним у тестах щодо антипсихотичної активності, такої як умовно-рефлекторне уникнення. Кветіапін блокує дію агоністів дофаміну, що підтверджується результатами оцінки поведінкових реакцій або електрофізіологічних досліджень, а також збільшує концентрацію метаболітів дофаміну, що є нейрохімічним доказом блокади рецепторів D₂.

У ході доклінічних досліджень з вивчення ЕПР було виявлено, що кветіапін мав атиповий профіль активності і відрізнявся від типових антипсихотичних препаратів. Кветіапін після тривалого застосування не призводив до надмірної чутливості допамінових D₂-рецепторів. Кветіапін у дозах, ефективних для блокади допамінових D₂-рецепторів, спричиняв лише слабку каталепсію. Для тривалого застосування кветіапіну була доведена його селективність щодо лімбічної системи та здатність спричинювати блокаду деполяризації мезолімбічних нейронів, але не нігростріарних дофамінергічних нейронів.

Кветіапін демонструє мінімальну схильність до дистонії у сенсибілізованих до галоперидолу або не застосовуваних лікарських засобів мавп Cebus після гострого та тривалого застосування (див. розділ «Побічні реакції»).

Фармакокінетика.

Всмоктування

При пероральному застосуванні кветіапін добре всмоктується та активно метаболізується. Прийом їжі не має значного впливу на біодоступність кветіапіну. Пікова молярна концентрація у рівноважному стані активного метаболіту N-дезалкілкветіапіну становить 35 % такої для кветіапіну.

Фармакокінетика кветіапіну та N-дезалкілкветіапіну є лінійною у межах рекомендованих доз. Кінетика кветіапіну не відрізняється у чоловіків та жінок.

Розподіл

Приблизно 83 % кветіапіну зв’язується з білками плазми крові.

Біотрансформація

Кветіапін активно метаболізується в печінці. Використання радіоактивно міченого кветіапіну виявило, що менше ніж 5 % кветіапіну не метаболізується та виводиться в незміненому стані із сечею або фекаліями. Дослідження in vitro встановили, що CYРЗА4 є основним ферментом, який відповідає за метаболізм кветіапіну, опосередкований цитохромом Р450. Норкветіапін в основному утворюється та виводиться за допомогою CYP 3A4.

Приблизно 73 % радіоактивної мітки виводиться із сечею та 21 % - з фекаліями.

Кветіапін та декілька його метаболітів (включаючи N-дезалкілкветіапін) мають слабку пригнічувальну активність щодо ферментів цитохрому Р450 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 та ЗА4 in vitro. Пригнічення CYP in vitro спостерігається лише при концентраціях, що майже в 5–50 разів перевищують ті, що спостерігаються при застосуванні доз 300–800 мг/добу у людини. З огляду на отримані in vitro результати, не слід очікувати, що одночасне застосування кветіапіну з іншими препаратами призведе до клінічно значимого пригнічення метаболізму іншого препарату, метаболізм якого залежить від цитохрому Р450.

Виведення

Періоди напіввиведення кветіапіну та норкветіапіну становлять приблизно 7 та 12 годин відповідно. Середня молярна дозована частка вільного кветіапіну та активного метаболіту плазми людини норкветіапіну становить < 5 %, виведених із сечею.

Особливі популяції.

Стать.

Фармакокінетика кветіапіну у жінок та чоловіків не відрізняється.

Пацієнти літнього віку.

Середній кліренс кветіапіну у пацієнтів літнього віку на 30-50 % менший, ніж у пацієнтів віком 18-65 років.

Пацієнти з порушенням функції нирок.

У пацієнтів зі значним порушенням функції нирок (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв/1,73 м²) середній кліренс кветіапіну у плазмі знижується приблизно на 25 %, але індивідуальні величини кліренсу залишаються у межах діапазону, характерних для здорових осіб.

Пацієнти з порушенням функції печінки.

У пацієнтів з ураженням печінки (компенсований алкогольний цироз) середній кліренс кветіапіну у плазмі крові знижується приблизно на 25 %. Оскільки у печінці відбувається широкий метаболічний розпад кветіапіну, то у пацієнтів з порушенням функції печінки може збільшуватися концентрація кветіапіну у плазмі, і тому для пацієнтів цієї групи може бути потрібна корекція дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Діти.

Існують фармакокінетичні дані отримані у дітей, які приймали 400 мг кветіапіну двічі на день. При отриманні терапевтичної дози рівні початкової сполуки кветіапіну у дітей та підлітків (10-17 років) були загалом подібними до дорослих, хоча C_max у дітей була на більш високому рівні, ніж у дорослих. AUC і C_max для норкветіапіну були вищими, приблизно 62 % та 49 % у дітей (10-12 років), та 28 % та 14 % у підлітків (13-17 років) відповідно порівняно з дорослими.

Лікування шизофренії.

Лікування біполярних розладів, включаючи:

• маніакальні епізоди від помірного до тяжкого ступеня, пов’язані з біполярними розладами;
• великі депресивні епізоди, пов’язані з біполярними розладами.

Профілактика рецидивів у пацієнтів із біполярними розладами, у яких маніакальні напади піддавалися лікуванню кветіапіном.

Підвищена чутливість до будь-якого з компонентів препарату.

Одночасний прийом інгібіторів ізоферменту 3A4 системи цитохрому P450, наприклад інгібіторів протеази ВІЛ, азольних протигрибкових засобів, еритроміцину, кларитроміцину і нефазодону.

Враховуючи первинний вплив кветіапіну на центральну нервову систему, кветіапін слід з обережністю застосовувати в комбінації з іншими лікарськими засобами центральної дії та алкоголем.

Також кветіапін слід з обережністю застосовувати в комбінації з серотонінергічними лікарськими засобами, такими як інгібітори MAO, селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), інгібітори зворотного захоплення серотоніну-норадреналіну (ІЗЗСН) або трициклічні антидепресанти, оскільки підвищується ризик серотонінового синдрому, потенційно небезпечного для життя стану (див. розділ «Особливості застосування»).

Потрібно бути обережними при лікуванні пацієнтів, які отримують інші препарати, що мають антихолінергічний (мускариновий) ефект (див. розділ «Особливості застосування»).

Ізофермент CYP3A4 цитохрому P450 є основним ферментом, який бере участь у метаболізмі кветіапіну, обумовленому цитохромом Р450. Під час дослідження за участю здорових добровольців для оцінки взаємодії супутнє застосування кветіапіну (25 мг) і кетоконазолу (інгібітор CYP3A4) призводило до збільшення в 5-8 разів AUC для кветіапіну. Тому кветіапін протипоказано застосовувати на тлі лікування будь-яким інгібітором CYP3A4 (див. розділ «Особливості застосування»). Кветіапін також не рекомендується приймати разом із соком грейпфрута.

У ході дослідження оцінки фармакокінетики кветіапіну при його багаторазовому застосуванні до і під час лікування карбамазепіном (відомий індуктор ферментів печінки) супутнє застосування карбамазепіну призводило до значного збільшення кліренсу кветіапіну. Таке збільшення кліренсу призводило до зниження системної дії кветіапіну (за величиною AUC) у середньому на 13 % порівняно із системною дією при застосуванні одного кветіапіну; при цьому у деяких пацієнтів спостерігався ще більший ефект. Внаслідок такої взаємодії може зменшуватись концентрація у плазмі крові, що може впливати на ефективність кветіапіну.

Одночасне застосування кветіапіну та фенітоїну (інші індуктори мікросомальних ферментів) призводило до значного збільшення кліренсу кветіапіну (приблизно на 450 %). Для пацієнтів, які приймають індуктор ферментів печінки, лікування кветіапіном потрібно починати, тільки якщо лікар вважає, що переваги такого лікування більші за ризик при припиненні лікування індуктором ферментів печінки. Важливо, щоб будь-які зміни у лікуванні таким індуктором відбувались поступово. У разі необхідності індуктор можна замінити препаратом, який не має індукуючого впливу на ферменти печінки (наприклад вальпроатом натрію) (див. розділ «Особливості застосування»).

Після супутнього введення кветіапіну і таких антидепресантів, як іміпрамін (відомий інгібітор CYP 2D6) або флуоксетин (відомий інгібітор CYP 3A4 і CYP 2D6), не відбувалось значної зміни фармакокінетики кветіапіну.

Після супутнього введення кветіапіну і таких антипсихотичних засобів, як рисперидон або галоперидол, не відбувалось значної зміни фармакокінетики кветіапіну. Проте при супутньому введенні кветіапіну і тіоридазину відбувалось підвищення кліренсу кветіапіну приблизно на 70 %.

Фармакокінетика кветіапіну не змінювалась при супутньому введенні циметидину.

Фармакокінетика літію не змінювалась при супутньому введенні кветіапіну.

У 6-тижневому рандомізованому дослідженні літію та кветіапіну порівняно з плацебо та кветіапіном у дорослих пацієнтів із гострою манією спостерігалася більш висока частота екстрапірамідних подій (зокрема, тремору), сонливості та збільшення маси тіла в групі додаткового лікування літієм порівняно з групою плацебо (див. розділ «Фармакодинаміка»).

При супутньому застосуванні вальпроєвої кислоти та кветіапіну не відбувалося клінічно значущої зміни фармакокінетики цих препаратів. Ретроспективне дослідження за участю дітей, які отримували вальпроат, кветіапін або обидва препарати, показало більш високу захворюваність на лейкопенію та нейтропенію у комбінованій групі ніж у групі монотерапії.

Формальні дослідження взаємодії зі стандартними серцево-судинними препаратами не проводились.

Потрібно дотримуватись обережності при супутньому застосуванні кветіапіну з іншими лікарськими засобами, здатними призводити до порушення електролітного балансу або збільшення QT-інтервалу.

Були повідомлення про помилкові позитивні результати в імуноферментному визначенні метадону та трициклічних антидепресантів у пацієнтів, які приймали кветіапін. Рекомендується підтвердження сумнівних результатів імуноферментного скринінгу за допомогою відповідного хроматографічного обладнання.

Оскільки кветіапін показаний для лікування декількох показань, слід ретельно розглянути профіль безпеки препарату з огляду на встановлений конкретному пацієнту діагноз та дозу, яку він приймає.

Діти (віком до 18 років)

Кветіапін не рекомендується для застосування дітям (віком до 18 років) через відсутність даних щодо застосування цій віковій групі. Клінічні дослідження кветіапіну показали, що, окрім відомого профілю безпеки, визначеного для дорослих, частота деяких небажаних явищ є вищою у дітей, ніж у дорослих (підвищений апетит, зростання рівня пролактину в сироватці та екстрапірамідні симптоми), а також визначалося підвищення артеріального тиску, що раніше не спостерігалось у ході досліджень за участю дорослих пацієнтів. Крім цього, у дітей спостерігались зміни показників функції щитовидної залози.

Слід також зазначити, що відстрочений вплив лікування кветіапіном на ріст та статеве дозрівання не вивчався протягом періоду понад 26 тижнів. Довготривалий вплив на когнітивний та поведінковий розвиток невідомий.

Під час плацебо-контрольованих досліджень за участю дітей лікування кветіапіном супроводжувалось підвищеною порівняно з плацебо частотою екстрапірамідних симптомів (ЕПС) у пацієнтів, яких лікували з приводу шизофренії та біполярної манії.

Суїцид/суїцидальні думки або клінічне погіршення

Депресія, асоційована з підвищеним ризиком виникнення суїцидальних думок, самоушкоджень і суїциду (подій, пов’язаних із суїцидом). Такий ризик зберігається до встановлення вираженої ремісії. Оскільки покращення може не спостерігатись протягом перших тижнів лікування або довше, за станом пацієнтів слід ретельно спостерігати до часу появи такого покращення. Згідно з загальним клінічним досвідом, ризик суїциду може зростати на ранніх етапах покращення.

Крім того, необхідно враховувати потенційний ризик виникнення подій, пов’язаних із суїцидом, після різкого припинення лікування кветіапіном з причини відомих факторів ризику при захворюванні, стосовно якого проводиться лікування.

Інші психічні захворювання, з приводу яких призначається кветіапін, можуть також асоціюватися з підвищеним ризиком пов’язаних із суїцидом явищ. Крім того, ці захворювання можуть протікати одночасно з депресивними епізодами. Отже, при лікуванні інших психічних розладів слід вживати таких самих запобіжних заходів, яких дотримуються при лікуванні депресивних епізодів.

Пацієнти з пов’язаними із суїцидом явищами в анамнезі або ті, хто демонструє значний ступінь суїцидальних думок до початку лікування, мають вищий ризик суїцидальних думок або суїцидальних спроб і потребують ретельного моніторингу під час лікування. Метааналіз плацебо-контрольованих клінічних досліджень із застосуванням антидепресивних лікарських засобів за участю дорослих пацієнтів із психічними розладами показав підвищений ризик суїцидальної поведінки на тлі лікування антидепресантами порівняно з плацебо у пацієнтів віком до 25 років.

Ретельне спостереження за пацієнтами і, зокрема, тими, хто має високий ризик суїциду, повинно супроводжуватись медикаментозною терапією, особливо на початку лікування та при подальших змінах дози. Пацієнтів (та доглядачів за пацієнтами) потрібно попередити про необхідність моніторингу щодо клінічного погіршення, суїцидальної поведінки або думок та незвичайних змін у поведінці і негайного звернення за медичною допомогою при появі симптомів. 

Під час коротких плацебо-контрольованих клінічних досліджень за участю пацієнтів з депресивними епізодами при біполярному розладі серед дорослих пацієнтів молодшого віку (до 25 років), які отримували лікування кветіапіном, спостерігався підвищений ризик пов’язаних з суїцидом явищ порівняно з тими, хто приймав плацебо (3 % порівняно з 0 % відповідно). Популяційне ретроспективне дослідження кветіапіну для лікування пацієнтів із великим депресивним розладом показало підвищений ризик самоушкодження та суїциду у пацієнтів віком від 25 до 64 років без випадків самоушкодження в анамнезі під час застосування кветіапіну з іншими антидепресантами.

Метаболічний ризик

Враховуючи ризик погіршення метаболічного профілю, включаючи зміни ваги, рівня глюкози в крові (див. гіперглікемія) та ліпідів, який спостерігався під час клінічних досліджень, метаболічні параметри пацієнтів слід оцінювати на початку лікування та регулярно контролювати зміни цих параметрів протягом курсу лікування. Погіршення цих параметрів слід лікувати відповідно до клінічної точки зору (див. також розділ «Особливості застосування»).

Екстрапірамідні симптоми

У ході плацебо-контрольованих досліджень кветіапін асоціювався зі зростанням частоти виникнення екстрапірамідних симптомів (ЕПС) порівняно з плацебо у пацієнтів, які отримували лікування при епізодах великої депресії, пов’язаної з біполярним розладом (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Застосування кветіапіну асоціювалось із розвитком акатизії, що характеризувалась суб’єктивно неприємним чи таким, що спричиняє дистрес, неспокоєм та потребою рухатись, що нерідко супроводжувалась нездатністю нерухомо сидіти чи стояти. Ці явища з вищою ймовірністю спостерігаються протягом перших декількох тижнів лікування. Збільшення дози пацієнтам, у яких розвиваються такі симптоми, може їм зашкодити.

Тардитивна дискінезія

При появі симптомів тардитивної дискінезії слід розглянути питання про необхідність зниження дози або припинення застосування кветіапіну. Симптоми тардитивної дискінезії можуть посилюватись або навіть виникати після припинення лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

Сонливість та запаморочення

Лікування кветіапіном асоційоване з сонливістю і подібними симптомами, такими як седація (див. розділ «Побічні реакції»). У ході клінічних досліджень лікування пацієнтів з біполярною депресією такі симптоми виникали, як правило, протягом перших 3 днів лікування і були переважно від легких до помірних за інтенсивністю. Стосовно пацієнтів з біполярною депресією, у яких виникає сонливість, може бути необхідним спостереження протягом 2 тижнів після появи сонливості або до того часу, поки зникнуть симптоми, або може виникнути необхідність розглянути питання про припинення лікування.

Ортостатична гіпотензія

Лікування кветіапіном було пов’язане з ортостатичною гіпотензією та пов’язаним із цим запамороченням (див. розділ «Побічні реакції»), яке, як і сонливість, зазвичай виникає під час початкового періоду титрування дози. Це може підвищити частоту випадкових травм (падіння), особливо серед людей літнього віку. Тому пацієнтам слід рекомендувати проявляти обережність, доки вони не ознайомляться з потенційними ефектами препарату.

Кветіапін слід з обережністю застосовувати пацієнтам із відомими серцево-судинними захворюваннями, цереброваскулярними захворюваннями або іншими станами, що спричиняють артеріальну гіпотензію. У разі виникнення ортостатичної гіпотензії слід розглянути можливість зниження дози або більш поступового титрування, особливо у пацієнтів із серцево-судинним захворюванням.

Синдром обструктивного апное сну

Повідомлялося про синдром обструктивного апное сну у пацієнтів, які застосовували кветіапін. Слід з обережністю застосовувати кветіапін пацієнтам, які одночасно отримують депресанти центральної нервової системи та мають в анамнезі апное уві сні або мають ризик розвитку апное уві сні, наприклад пацієнти з надмірною масою тіла / ожирінням або чоловіки з нормальною масою тіла.

Судомні напади

Не відмічалося різниці у частоті судомних нападів між пацієнтами, які приймали кветіапін, та тими, хто отримував плацебо. Немає даних про випадки судом у пацієнтів з епілепсією. Як і при застосуванні інших антипсихотичних препаратів, рекомендується дотримуватись обережності при лікуванні пацієнтів з наявністю судомних нападів в анамнезі (див. розділ «Побічні реакції»).

Злоякісний нейролептичний синдром

Проведення антипсихотичного лікування, включаючи лікування кветіапіном, може супроводжуватись розвитком злоякісного нейролептичного синдрому (див. розділ «Побічні реакції»). Клінічні прояви синдрому включають гіпертермію, змінений психічний статус, м’язову ригідність, нестабільність вегетативної нервової системи та збільшення рівня креатинфосфокінази. У таких випадках лікування кветіапіном потрібно припинити та провести відповідне симптоматичне лікування.

Серотоніновий синдром

Одночасне застосування кветіапіну та інших серотонінергічних засобів, таких як інгібітори MAO, СІЗЗС, ІЗЗСН або трициклічні антидепресанти, може призвести до серотонінового синдрому, потенційно небезпечного для життя стану (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Якщо супутнє лікування іншими серотонінергічними засобами є клінічно виправданим, рекомендується ретельне спостереження за пацієнтом, особливо на початку лікування та під час збільшення дози. Симптоми серотонінового синдрому можуть включати зміни психічного стану, вегетативну нестабільність, нервово-м’язові порушення та/або шлунково-кишкові симптоми.

Якщо є підозра на серотоніновий синдром, слід розглянути можливість зниження дози або припинення терапії залежно від тяжкості симптомів.

Тяжка нейтропенія та агранулоцитоз

У ході досліджень із застосуванням кветіапіну нечасто виникала тяжка нейтропенія (кількість нейтрофілів < 0,5×10⁹/л). Більшість випадків тяжкої нейтропенії виникали в межах декількох місяців після початку лікування кветіапіном. Чітка залежність від дози не спостерігалась. Під час постмаркетингового досвіду деякі випадки були летальними. Можливі чинники ризику розвитку нейтропенії включають попередню наявність у пацієнта зниженої кількості лейкоцитів та наявність в анамнезі пацієнта нейтропенії, спричиненої будь-яким препаратом. Однак деякі випадки спостерігалися у пацієнтів без попередніх факторів ризику. Лікування кветіапіном потрібно припинити, якщо у пацієнті кількість нейтрофілів менше 1×10⁹/л. Необхідно провести спостереження за пацієнтами для виявлення можливих ознак і симптомів інфекції та для визначення кількості нейтрофілів (доки кількість не буде перевищувати 1,5×10⁹/л) (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Нейтропенію слід розглядати у пацієнтів з інфекцією або гарячкою, особливо за відсутності явного сприятливого фактора або декількох факторів, і її слід лікувати відповідно до клінічної точки зору.

Пацієнтам слід рекомендувати негайно повідомляти про появу ознак/симптомів, що свідчать про агранулоцитоз або інфекцію (наприклад, гарячка, слабкість, млявість або біль у горлі) у будь-який час під час лікування Сероквелем. Таким пацієнтам слід негайно провести визначення кількості лейкоцитів і абсолютного числа нейтрофілів, особливо за відсутності сприятливих факторів.

Антихолінергічні (мускаринові) ефекти

Норкветіапін, активний метаболіт кветіапіну, має помірну або сильну спорідненість до кількох підтипів мускаринових рецепторів. Це спричиняє виникнення побічних реакцій, що відображають антихолінергічні ефекти, коли кветіапін застосовують у рекомендованих дозах, при одночасному застосуванні з іншими препаратами, що виявляють антихолінергічні ефекти, а також у разі передозування. Кветіапін слід з обережністю застосовувати пацієнтам, які отримують препарати, що виявляють антихолінергічний (мускариновий) ефект. Кветіапін слід з обережністю застосовувати пацієнтам із поточним діагнозом або наявністю в анамнезі затримки сечі, клінічно значущої гіпертрофії передміхурової залози, кишкової непрохідності або пов’язаних із цим станів, підвищеного внутрішньоочного тиску або закритокутової глаукоми (див. розділи «Фармакодинаміка» «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Передозування» та «Побічні реакції»).

Взаємодії

Дивись розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Супутнє застосування кветіапіну з потужним індуктором печінкового ферменту, таким як карбамазепін або фенітоїн, суттєво знижує концентрацію кветіапіну в плазмі, що може зашкодити ефективності терапії кветіапіном. Лікування препаратом пацієнтів, які отримують індуктор печінкового ферменту, можна розпочинати лише в тому випадку, якщо лікар вважає, що користь від застосування кветіапіну переважає ризики від відміни індуктора печінкового ферменту. Важливо, щоб будь-які зміни застосування індуктора відбувалися поступово. Якщо потрібно, слід замінити його на неіндуктор (наприклад натрію вальпроат).

Збільшення маси тіла

У пацієнтів, яким проводили лікування кветіапіном, спостерігалися випадки збільшення маси тіла і тому потрібно контролювати масу тіла і у разі клінічної необхідності проводити корекцію згідно з відповідними рекомендаціями для застосування антипсихотичних засобів (див. розділи «Фармакодинаміка» та «Побічні реакції»).

Гіперглікемія

Рідко повідомлялося про появу гіперглікемії та/або розвиток чи загострення цукрового діабету, який іноді супроводжувався кетоацидозом або комою, включаючи декілька летальних випадків (див. розділ «Побічні реакції»). Інколи ці явища виникали у пацієнтів зі збільшеною масою тіла, що могло бути сприяючим чинником. Рекомендується здійснювати адекватний клінічний контроль згідно з відповідними рекомендаціями для застосування антипсихотичних засобів. За пацієнтами, яким проводиться лікування будь-яким антипсихотичним засобом, включаючи кветіапін, потрібно проводити спостереження для виявлення можливих симптомів гіперглікемії (таких як полідипсія, поліурія та слабкість), а за пацієнтами з цукровим діабетом або чинниками ризику розвитку цукрового діабету потрібно проводити регулярне спостереження для виявлення можливого погіршення контролю глюкози. Потрібно регулярно контролювати масу тіла.

Ліпіди

У клінічних дослідженнях описані випадки збільшення рівня тригліцеридів, ліпопротеїдів низької щільності та загального холестерину, а також зменшення рівня холестерину ліпопротеїдів високої щільності, пов’язані з кветіапіном (див. розділ «Побічні реакції»). При зміні рівня ліпідів потрібно проводити лікування згідно з клінічними показаннями.

Збільшення інтервалу QT

При застосуванні препарату відповідно до інструкцій прийом кветіапіну не супроводжувався стійким збільшенням абсолютної величини інтервалу QT. Подовження інтервалу QT було зафіксовано при прийомі терапевтичних доз (див. розділ «Побічні реакції») та при передозуванні (див. розділ «Передозування»). Як і щодо інших антипсихотиків, слід дотримуватися обережності при призначенні кветіапіну пацієнтам з серцево-судинними захворюваннями або пацієнтам з подовженим інтервалом QT в сімейному анамнезі. У разі призначення кветіапіну, як і інших нейролептичних засобів, одночасно з препаратами, які збільшують інтервал QТ, необхідно дотримуватись обережності, особливо пацієнтам літнього віку, пацієнтам із вродженим синдромом збільшення інтервалу QТ, серцевою недостатністю, гіпертрофією серця, гіпокаліємією або гіпомагніємією, а також пацієнтам зі збільшенням інтервалу QТ у сімейному анамнезі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Кардіоміопатія і міокардит

Кардіоміопатія та міокардит були зареєстровані під час клінічних досліджень та під час постмаркетингового застосування (див. розділ «Побічні реакції»). У пацієнтів із підозрою на кардіоміопатію або міокардит слід розглянути можливість припинення застосування кветіапіну.

Тяжкі шкірні побічні реакції

Тяжкі шкірні побічні реакції (SCARs), включаючи синдром Стівенса – Джонсона (SJS), токсичний епідермальний некроліз (TEN),

При лікуванні кветіапіном дуже рідко повідомлялося про гострий генералізований екзантематозний пустульоз (AGEP), мультиформну еритему (EM) та лікарську реакцію з еозинофілією та системними симптомами (DRESS), які можуть бути небезпечними для життя або смертельними.

Рубці зазвичай проявляються одним або декількома з таких симптомів: великий шкірний висип, який може свербіти або поєднуватися з пустулами, ексфоліативний дерматит, гарячка, лімфаденопатія та можлива еозинофілія або нейтрофільоз. Більшість цих реакцій виникали протягом 4 тижнів після початку терапії кветіапіном, деякі реакції DRESS виникали протягом 6 тижнів після початку терапії кветіапіном. Якщо з’являються ознаки та симптоми, що вказують на ці серйозні шкірні реакції, прийом кветіапіну слід негайно припинити та розглянути альтернативне лікування.

Відміна лікування

При різкому припиненні застосування кветіапіну може виникати синдром відміни, який проявляється безсонням, нудотою, головним болем, діареєю, блюванням, запамороченням та дратівливістю. Рекомендується поступова відміна протягом принаймні 1–2 тижнів (див. розділ «Побічні реакції»).

Пацієнти літнього віку з психозом, пов’язаним з деменцією

Кветіапін ще не був схвалений як засіб для лікування пацієнтів із психозом, пов’язаним з деменцією.

При застосуванні деяких атипових антипсихотичних засобів спостерігалось збільшення ризику розвитку цереброваскулярних побічних явищ приблизно в 3 рази. Механізм такого збільшення ризику залишається невідомим. При застосуванні інших антипсихотичних засобів або для інших груп пацієнтів не можна виключити збільшення такого ризику. Пацієнтам з чинниками ризику розвитку інсульту кветіапін потрібно застосовувати з обережністю.

За даними метааналізу атипових антипсихотиків відомо, що пацієнти літнього віку, які страждають на психоз, пов’язаний з деменцією, становлять групу підвищеного ризику летального наслідку порівняно з плацебо. Однак за даними двох 10-тижневих досліджень застосування кветіапіну в однакових популяціях (n=710, вік 83 роки, діапазон 56-99 років) смертність у пацієнтів, які лікувалися кветіапіном. становила 5,5 % порівняно з 3,2 % у плацебо-групі. Смертність пацієнтів під час досліджень була з різних причин, що є очікуваними для цієї популяції пацієнтів. Ці дані не встановили причинно-наслідкового зв’язку між лікуванням кветіапіном і смертністю пацієнтів із деменцією.

Пацієнти літнього віку з хворобою Паркінсона / паркінсонізмом

Популяційне ретроспективне дослідження кветіапіну для лікування пацієнтів із ВДР показало підвищений ризик смерті під час застосування кветіапіну у пацієнтів віком > 65 років. Цей зв’язок не був наявний, коли пацієнтів із хворобою Паркінсона вилучали з аналізу. Слід з обережністю призначати кветіапін пацієнтам літнього віку із хворобою Паркінсона.

Дисфагія

При застосуванні кветіапіну відмічалася дисфагія (див. розділ «Побічні реакції»). Слід з обережністю застосовувати кветіапін пацієнтам, яким загрожує ризик аспіраційної пневмонії.

Запори та непрохідність кишечнику

Запор являє собою фактор ризику розвитку кишкової непрохідності. При застосуванні кветіапіну були зареєстровані випадки запору та непрохідності кишечнику (див. розділ «Побічні реакції»). Повідомлення про летальні випадки серед пацієнтів, які мали більш високий ризик розвитку кишкової непрохідності, включаючи тих пацієнтів, які отримували одночасно декілька лікарських засобів, що знижують перистальтику кишечнику, та/або лікарських засобів, стосовно яких могли бути не зареєстровані повідомлення про те, що вони спричиняють симптоми запору.

Венозна тромбоемболія

На тлі застосування антипсихотичних засобів відмічалися випадки венозної тромбоемболії (ВТЕ). Оскільки у пацієнтів, які застосовують антипсихотичні засоби, часто наявні набуті фактори ризику розвитку ВТЕ, всі можливі фактори ризику появи ВТЕ слід визначити до та під час лікування кветіапіном пролонгованої дії та вжити запобіжних заходів.

Панкреатити

Під час клінічних досліджень та під час постмаркетингового досвіду повідомлялося про панкреатит. Серед постмаркетингових повідомлень, хоча не всі випадки були пов’язані з факторами ризику, у багатьох пацієнтів були фактори, які, як відомо, пов’язані з панкреатитом, такі як підвищення рівня тригліцеридів (див. розділ «Особливості застосування»), жовчні камені та вживання алкоголю.

Додаткова інформація

Дані щодо застосування кветіапіну у комбінації з дивалпроексом або літієм при маніакальних епізодах помірного або тяжкого ступеня є обмеженими; проте комбінована терапія переносилася добре (див. розділи «Побічні реакції» та «Фармакодинаміка»). Ці дані показали адитивний ефект на третьому тижні лікування.

Лактоза

До складу препарату входить лактози моногідрат. Цей препарат не рекомендується застосовувати пацієнтам із рідкісною спадковою непереносимістю галактози, синдромом дефіциту лактази або мальабсорбцією глюкози-галактози.

Неправильне використання та зловживання

Повідомлялося про випадки неправильного використання та зловживання. Може знадобитися обережність при призначенні кветіапіну пацієнтам із зловживанням алкоголем або наркотиками в анамнезі.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Період вагітності

Перший триместр

Помірна кількість опублікованих даних щодо застосування лікарського засобу під час вагітності (тобто від 300 до 1000 результатів вагітності), включаючи окремі звіти та деякі обсерваційні дослідження, не свідчать про підвищений ризик вад розвитку внаслідок лікування. Однак, виходячи з усіх наявних даних, однозначного висновку зробити не можна. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність. Таким чином, кветіапін слід застосовувати під час вагітності лише тоді, коли очікувана користь виправдовує потенційний ризик.

Третій триместр

Застосування антипсихотичних препаратів (включаючи кветіапін) вагітним протягом третього триместру вагітності може призвести до виникнення у новонароджених побічних реакцій, включаючи екстрапірамідні розлади та/або синдром відміни, що можуть варіювати за тяжкістю та тривалістю після пологів. Були повідомлення про ажитацію, артеріальну гіпертензію, артеріальну гіпотензію, сонливість, респіраторний дистрес-синдром або розлади харчування. Отже, новонароджені повинні перебувати під ретельним наглядом.

Період годування груддю

На підставі дуже обмежених даних з опублікованих звітів про екскрецію кветіапіну в грудне молоко людини екскреція кветіапіну в терапевтичних дозах є непостійною. Через відсутність достовірних даних необхідно прийняти рішення про припинення годування груддю або припинення терапії кветіапіном, враховуючи користь від годування груддю для дитини та користь від терапії для жінки.

Фертильність

Вплив кветіапіну на фертильність людини не оцінювався. Ефекти, пов’язані з підвищенням рівня пролактину, спостерігалися у щурів, хоча вони не стосуються безпосередньо людини.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

З огляду на основну дію кветіапіну на центральну нервову систему препарат може впливати на види діяльності, що вимагають особливої уваги. Пацієнтам не рекомендується керувати автотранспортом або іншими механізмами, поки не буде з’ясовано індивідуальної чутливості до препарату.

Існують різні дозування для кожного показання. Тому пацієнти повинні отримувати чітку інформацію про відповідне для їх стану дозування.

Для перорального застосування.

Препарат можна приймати незалежно від прийому їжі.

Дорослі

Лікування шизофренії

Кветіапін потрібно приймати двічі на добу. Загальна добова доза протягом перших 4 днів терапії становить 50 мг (1-й день), 100 мг (2-й день), 200 мг (3-й день) та 300 мг (4-й день). Починаючи з 4-го дня і надалі дозу слід титрувати до меж звичайної ефективної дози 300-450 мг на добу. Залежно від клінічної ефективності та індивідуальної переносимості лікування дозу можна коригувати в межах 150-750 мг на добу.

Лікування маніакальних епізодів, пов’язаних із біполярним розладом

Для монотерапії або для доповнення терапії стабілізаторами настрою загальна добова доза протягом перших 4-х днів терапії становить 100 мг (1-й день), 200 мг (2-й день), 300 мг (3-й день) і 400 мг (4-й день). Подальше підвищення дози до 800 мг на добу на 6-й день має відбуватися поетапно, зі збільшенням дози не більш ніж на 200 мг на добу.

Залежно від клінічної реакції та переносимості препарату окремим пацієнтом дозу можна змінювати у діапазоні від 200 мг до 800 мг на добу. Звичайна ефективна доза знаходиться у межах від 400 до 800 мг на добу.

Лікування депресивних епізодів, пов’язаних з біполярними розладами

Кветіапін слід застосовувати 1 раз на добу перед сном. Загальна добова доза протягом перших 4 днів терапії становить 50 мг (1-й день), 100 мг (2-й день), 200 мг (3-й день) та 300 мг (4-й день).

Рекомендована добова доза – 300 мг. У ході клінічних досліджень не спостерігалось додаткової переваги в групі застосування 600 мг порівняно з групою 300 мг. Доза 600 мг може бути ефективною для окремих пацієнтів. Клінічні дослідження показують, що для окремих пацієнтів у разі виникнення проблем, пов’язаних з непереносимістю препарату, можна розглянути питання про зниження дози до мінімальної – 200 мг. Лікування депресивних епізодів, пов’язаних із біполярним розладом, повинен призначати лікар з досвідом лікування біполярного розладу.

Профілактика рецидивів у пацієнтів із біполярними розладами

Для попередження наступних маніакальних, депресивних або змішаних епізодів при біполярному розладі пацієнти, у яких була відповідь на застосування кветіапіну при невідкладному лікуванні біполярного розладу, повинні продовжувати лікування у тій самій дозі. Дозу можна коригувати залежно від клінічної відповіді і переносимості кожного окремого пацієнта в межах діапазону добової дози від 300 мг до 800 мг, яку призначають два рази на день. Важливо, щоб для підтримуючої терапії застосовувались найнижчі ефективні дози.

Пацієнти літнього віку

Пацієнтам літнього віку кветіапін, як і інші антипсихотичні засоби та антидепресанти, потрібно призначати з обережністю, особливо на початку лікування. Лікування пацієнтів літнього віку потрібно починати з дози кветіапіну 25 мг на добу. Дозу слід підвищувати щоденно на 25-50 мг/добу до досягнення ефективної дози. Може бути потрібним більш повільне титрування дози кветіапіну, а добова терапевтична доза повинна бути нижчою, ніж та, що застосовується молодшим пацієнтам, залежно від клінічної відповіді та переносимості лікування у кожного окремого пацієнта.

Середній плазмовий кліренс кветіапіну був знижений на 30-50 % у пацієнтів літнього віку порівняно з молодшими пацієнтами. Лікування пацієнтів літнього віку слід починати з дози 50 мг/добу.

Ефективність і безпека не були оцінені у пацієнтів віком понад 65 років з депресивними епізодами в рамках біполярного розладу.

Порушення функції нирок

Немає необхідності у коригуванні дози для пацієнтів з порушенням функції нирок.

Порушення функції печінки

Кветіапін активно метаболізується у печінці. Тому препарат слід застосовувати з обережністю пацієнтам з відомими порушеннями функції печінки, особливо протягом початкового періоду підбору дози. Лікування пацієнтів з порушеннями функції печінки слід починати з дози 50 мг/добу. Дозу можна збільшувати з кроком 50 мг/добу до досягнення ефективної дози, залежно від клінічної відповіді та переносимості у кожного окремого пацієнта.

Діти.

Препарат не рекомендується для застосування дітям через відсутність даних, що свідчили б на користь його застосування цій віковій групі. Наявні докази плацебо-контрольованих клінічних досліджень представлені в розділах «Фармакодинаміка», «Фармакокінетика», «Особливості застосування» та «Побічні реакції».

Симптоми. Під час клінічних досліджень повідомлялося про виживання при гострому передозуванні до 30 г кветіапіну. Більшість пацієнтів з передозуванням не повідомляли про побічні явища, або ці явища минали самостійно. Повідомлялося про летальний наслідок у ході клінічного дослідження після передозування 13,6 г кветіапіну. Були повідомлення про передозування кветіапіну, що призводили до летального наслідку або коми, або подовження інтервалу QT, були дуже рідкісними та такою низькою дозою як 6 г кветіапіну у монотерапії. Крім того, наступні події були зареєстровані в умовах монотерапії передозування кветіапіну: QT-подовження, судомні напади, епілептичний статус, рабдоміоліз, пригнічення дихання, затримка сечі, сплутаність свідомості, марення та/або ажитація.

У пацієнтів з наявним тяжким серцево-судинним захворюванням існує підвищений ризик ефектів передозування.

Загалом ознаки та симптоми, про які повідомлялося, були наслідком підсилення відомих фармакологічних ефектів препарату, таких як сонливість та седація, тахікардія та артеріальна гіпотензія.

Лікування. Специфічного антидоту до кветіапіну немає. У випадках тяжких ознак слід розглянути необхідність застосування різноспрямованих заходів та інтенсивної терапії, включаючи відновлення та підтримання прохідності дихальних шляхів, забезпечення адекватної оксигенації та вентиляції легень, моніторинг та підтримку діяльності серцево-судинної системи. Щодо цієї ситуації описані випадки усунення серйозних реакцій з боку ЦНС, включаючи кому і делірій, при внутрішньовенному введенні фізостигміну (1-2 мг) під безперервним ЕКГ-моніторингом.

У випадках стійкої артеріальної гіпотензії при передозуванні кветіапіну слід застосовувати відповідні заходи, такі як внутрішньовенне введення рідини та/або симпатоміметики (слід уникати застосування адреналіну і допаміну, оскільки стимуляція β-адренореціпторів може поглибити гіпотонію в умовах блокування альфа-адренорецепторів, викликаного кветіапіном).

Оскільки профілактика абсорбції при передозуванні не вивчалася, слід враховувати необхідність промивання шлунка (після інтубації, якщо пацієнт знепритомнів), а також застосування активованого вугілля разом з проносним засобом.

Ретельний медичний контроль та моніторинг повинні тривати до повного одужання пацієнта.

Найпоширенішими побічними реакціями при застосуванні кветіапіну (≥ 10 %) є сонливість, запаморочення, головний біль, сухість у роті, симптоми відміни (припинення прийому), підвищення рівня тригліцеридів у сироватці крові, підвищення рівня загального холестерину (переважно холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ)), зниження рівня холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ), збільшення маси тіла, зниження гемоглобіну та екстрапірамідні порушення.

Частоту побічних реакцій визначено таким чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); рідкісні (≥ 1/10000 до < 1/1000); поодинокі (< 1/10000); невідомо (частоту неможливо визначити на основі існуючих даних).

З боку крові та лімфатичної системи: дуже часто – зниження гемоглобіну²²; часто – лейкопенія^{1, 28}, зниження кількості нейтрофілів, підвищення рівня еозинофілів²⁷; нечасто – нейтропенія¹, тромбоцитопенія, анемія, зниження кількості тромбоцитів¹³; рідкісні – агранулоцитоз²⁶.

З боку імунної системи: нечасто – гіперчутливість (включаючи алергічні реакції шкіри); поодинокі – анафілактична реакція⁵.

З боку ендокринної системи: часто – гіперпролактинемія¹⁵, зниження загального Т₄²⁴, зниження вільного Т₄²⁴, зниження загального Т_З²⁴, підвищення ТТГ²⁴; нечасто – зменшення вільного Т_З²⁴, гіпотиреоїдизм²¹; поодинокі – порушення секреції антидіуретичного гормону.

З боку обміну речовин та метаболізму: дуже часто – підвищення рівня тригліцеридів у сироватці крові^{10, 30}, підвищення загального холестерину (особливо холестерину ЛПНЩ)^11,30, зниження рівня ЛПВЩ^{17, 30}, збільшення маси тіла^{8, 30}; часто – підвищення апетиту, збільшення рівня глюкози до рівня, характерного для гіперглікемії^{6, 30}; нечасто – гіпонатріємія¹⁹, цукровий діабет^{1, 5}, загострення діабету; рідкісні – метаболічний синдром²⁹.

З боку психіки: часто – незвичайні сни, нічні жахи, суїцидальні думки та поведінка²⁰; рідкісні – сомнамбулізм і пов’язані з ним реакції, такі як розмови уві сні і пов’язані зі сном харчові розлади.

З боку нервової системи: дуже часто – запаморочення^{4, 16}, сонливість^{2, 16}, головний біль, екстрапірамідні симптоми^{1, 21}; часто – дизартрія; нечасто – судоми¹, синдром неспокійних ніг, пізня дискінезія^{1, 5}, втрата свідомості^{4, 16}, сплутаність свідомості.

З боку серця: часто – тахікардія⁴, посилене серцебиття²³; нечасто – подовження інтервалу QT^{1 ,12, 18}, брадикардія³²; частота невідома – кардіоміопатія, міокардит.

Судинні порушення: часто – ортостатична гіпотензія^{4, 16}; рідкісні – венозна тромбоемболія¹; невідомо – інсульт³³.

З боку органів зору: часто – нечіткість зору.

З боку дихальної системи: часто – задишка²³; нечасто – риніт.

З боку травної системи: дуже часто – сухість у роті; часто – запор, диспепсія, блювання²⁵; нечасто – дисфагія⁷; рідкісні – панкреатит¹, кишкова непрохідність / заворот кишок.

З боку гепатобіліарної системи: часто – збільшення рівня трансаміназ (аланінамінотрансфераза (АЛТ)³, гамма-глутамілтрансфераза³ (гамма-ГТ)); нечасто – збільшення рівня аспартатамінотрансферази (АСТ)³; рідкісні – жовтяниця⁵, гепатит.

З боку шкіри та підшкірних тканин: поодинокі – ангіоневротичний набряк⁵, синдром Стівенса – Джонсона⁵; частота невідома – токсичний епідермальний некроліз, мультиформна еритема, гострий генералізований екзентематозний пустульоз, реакції лікарського засобу з еозинофілією та системними симптомами (DRESS), шкірний васкуліт.

З боку опорно-рухового апарату: поодинокі – рабдоміоліз.

З боку нирок та сечовивідних шляхів: нечасто – затримка сечовипускання.

Вагітність, післяпологовий період та перинатальні стани: частота невідома – синдром відміни препарату у новонароджених³¹.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз нечасто – статева дисфункція; рідкісні – пріапізм, галакторея, набухання молочних залоз, порушення менструального циклу.

Загальні порушення: дуже часто – симптоми відміни^{1, 9}; часто – легка астенія, периферичні набряки, дратівливість, гіпертермія; рідкісні – злоякісний нейролептичний синдром¹, гіпотермія.

Лабораторні показники: рідкісні – підвищення рівня креатинфосфокінази¹⁴.

Примітки:

1 – див. розділ «Особливості застосування».

2 – сонливість може спостерігатися у перші два тижні лікування і, як правило, зникає при тривалому застосуванні кветіапіну.

3 – асимптоматичне підвищення (зсув від норми до > ЗХВМН у будь-який час) рівня трансаміназ (АЛТ, АСТ) або гамма-ГТ спостерігали у деяких пацієнтів при застосуванні кветіапіну. Такі підвищення були зазвичай оборотними при продовженні лікування кветіапіном.

4 – як і інші антипсихотичні лікарські засоби, що блокують α1-адренергічні рецептори, кветіапін часто може спричиняти ортостатичну гіпотензію, що супроводжується запамороченням, тахікардією та у деяких пацієнтів – непритомністю, особливо протягом періоду підбору початкової дози (див. розділ «Особливості застосування»).

5 – підрахунок частоти цих побічних реакцій проводився лише на постмаркетингових даних застосування кветіапіну, у лікарській формі зі швидким вивільненням.

6 – рівень глюкози у крові натще ≥ 126 мг/дл (≥ 7,0 ммоль/л) або рівень глюкози у крові після вживання їжі ≥ 200 мг/дл (≥ 11,1 ммоль/л), як мінімум в одному випадку.

7 – зростання частоти виникнення дисфагії при застосуванні кветіапіну порівняно з плацебо спостерігалося тільки у ході клінічних досліджень біполярної депресії.

8 – засноване на > 7 % збільшенні маси тіла порівняно з початковим. Виникає переважно протягом перших тижнів терапії у дорослих.

9 – симптоми відміни, які спостерігалися найчастіше у ході короткочасних плацебо-контрольованих клінічних досліджень монотерапії, в яких оцінювали симптоми відміни (безсоння, нудота, головний біль, діарея, блювання, запаморочення та дратівливість). Частота цих реакцій суттєво знижувалася через тиждень припинення лікування.

10 – рівень тригліцеридів ≥ 200 мг/дл (≥ 2,258 ммоль/л) (пацієнти віком ≥ 18 років) або ≥ 150 мг/дл (≥ 1,694 ммоль/л) (пацієнти віком < 18 років), як мінімум в одному випадку.

11 – рівень холестерину ≥ 240 мг/дл (≥ 6,2064 ммоль/л) (пацієнти віком ≥ 18 років) або ≥ 200 мг/дл (≥ 5,172 ммоль/л) (пацієнти віком < 18 років), як мінімум в одному випадку. Підвищення рівня холестерину ЛПНЩ ≥ 30 мг/дл (≥ 0,769 ммоль/л) виникали дуже часто. Середнє значення серед пацієнтів з таким підвищенням було 41,7 мг/дл (1,07 ммоль/л).

12 – див. текст нижче.

13 – тромбоцити ≤ 100 • 10⁹/л як мінімум в одному випадку.

14 – згідно з повідомленнями клінічних досліджень про побічні реакції, підвищення рівня креатинфосфокінази у крові не пов’язані зі злоякісним нейролептичним синдромом.

15 – рівень пролактину (пацієнти віком > 18 років): > 20 мкг/л (> 869,56 пкмоль/л) чоловіки; > 30 мкг/л (> 1304,34 пкмоль/л) жінки у будь-який час.

16 – може призвести до падіння.

17 – холестерин ЛПВЩ: < 40 мг/дл (1,025 ммоль/л) чоловіки; < 50 мг/дл (1,282 ммоль/л) жінки у будь-який час.

18 – кількість пацієнтів, у яких змінювалася тривалість інтервалу QTC від < 450 мсек до ≥ 450 мсек з підвищенням на ≥ 30 мсек. У плацебо-контрольованих дослідженнях кветіапіну середня зміна та кількість пацієнтів, які мали зсув до клінічно значущого рівня, подібні у групах кветіапіну та плацебо.

19 – зсув від > 132 ммоль/л до ≤ 132 ммоль/л принаймні при одному обстеженні.

20 – випадки суїцидальних думок та суїцидальної поведінки зафіксовано під час терапії кветіапіном або одразу після припинення лікування препаратом (див. розділи «Фармакологічні властивості» та «Особливості застосування»).

21 – див. розділ «Фармакологічні властивості».

22 – зниження рівня гемоглобіну до ≤ 13 г/дл (8,07 ммоль/л) у чоловіків, ≤ 12 г/дл (7,45 ммоль/л) у жінок, принаймні при одному обстеженні спостерігалось у 11 % пацієнтів, яких лікували кветіапіном, у всіх дослідженнях, включаючи відкриті. Для цих пацієнтів середнє максимальне зменшення рівня гемоглобіну у будь-який час становило 1,50 г/дл.

23 – ці події часто траплялися на тлі тахікардії, запаморочення, ортостатичної гіпотензії та/або головних серцевих / респіраторних захворювань.

24 – на основі відхилення від нормального початкового до потенційно клінічно важливого значення у будь-який час після початкового в усіх дослідженнях. Відхилення загального Т₄, вільного Т₄, загального Т₃ та вільного Т₃ становило < 0,8 • НМН (пкмоль/л) та відхилення ТТГ становило > 5 мМО/л у будь-який час.

25 – згідно зі збільшенням частоти випадків блювання у пацієнтів літнього віку (≥ 65 років).

26 – відхилення нейтрофілів від ≥ 1,5 • 10⁹/л від базового до < 0,5 • 10⁹/л у будь-який час протягом лікування.

27 – засноване на відхиленні від нормального початкового до потенційно клінічно важливого значення у будь-який час після початкового в усіх дослідженнях. Відхилення еозинофілів становило > 1 • 10⁹ клітин/л у будь-який час.

28 – засноване на відхиленні від нормального початкового до потенційно клінічно важливого значення у будь-який час після початкового в усіх дослідженнях. Відхилення лейкоцитів становило ≤ 3 • 10⁹ клітин/л у будь-який час.

29 – згідно з повідомленнями побічних реакцій щодо метаболічного синдрому з усіх клінічних досліджень кветіапіну.

30 – під час клінічних досліджень у деяких пацієнтів спостерігали посилення більше одного разу метаболічних факторів, що негативно впливають на масу тіла, рівень глюкози у крові та ліпіди (див. розділ «Особливості застосування»).

31 – див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю».

32 – може виникнути під час або близько від початку терапії та асоціюватися з артеріальною гіпотензією та/або непритомністю. Частота виникнення ґрунтується на повідомленнях щодо побічних реакцій брадикардії та пов’язаних із цим явищ, які спостерігалися у всіх клінічних дослідженнях кветіапіну.

33 – на основі одного ретроспективного нерандомізованого епідеміологічного дослідження.

При застосуванні нейролептиків дуже рідко повідомлялося про випадки подовження інтервалу QT на ЕКГ, шлуночкової аритмії, поліморфної шлуночкової тахікардії (torsade de pointes), раптового нез’ясованого летального наслідку, зупинки серця, і такі ефекти є класспецифічними.

Повідомлялося про тяжкі шкірні небажані реакції (SCAR), включаючи синдром Стівенса – Джонсона (SJS), токсичний епідермальний некроліз (TEN), шкірні реакції, що супроводжуються еозинофілією та системними проявами (DRESS), у зв’язку з лікуванням кветіапіном.

Діти

Зазначені вище побічні реакції, які спостерігалися у дорослих, мають місце і у дітей. Нижче зібрано побічні реакції з вищою частотою виникнення у цій віковій групі пацієнтів або які не спостерігали у дорослих пацієнтів.

Частоту побічних реакцій визначено таким чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до <1/100); рідко (≥ 1/10000 до < 1/1000) та дуже рідко (< 1/10000).

З боку ендокринної системи: дуже часто – підвищення рівня пролактину¹.

З боку обміну речовин та метаболізму: дуже часто – підвищення апетиту.

З боку нервової системи: дуже часто – екстрапірамідні симптоми^{3, 4}; часто – синкопе.

Судинні порушення: дуже часто – підвищення артеріального тиску².

З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: часто – риніт.

З боку травної системи: дуже часто – блювання.

Загальні розлади часто – дратівливість³.

Примітки:

1 – рівень пролактину (пацієнти < 18 років): > 20 мкг/л (> 869,56 пкмоль/л) у чоловіків; > 26 мкг/л (> 1130,428 пкмоль/л) у жінок у будь-який час. Менше 1 % пацієнтів мали підвищення рівня пролактину >100 мкг/л.

2 – на основі відхилення вище клінічно значущих меж (адаптовані Національним інститутом охорони здоров’я критерії) або підвищення > 20 мм рт. ст. для систолічного або >10 мм рт. ст. для діастолічного артеріального тиску у будь-який час, отриманого з короткострокових (3–6 тижнів) плацебо-контрольованих досліджень з участю дітей та підлітків.

3 – примітка: частота відповідає такій, що спостерігалася у дорослих, але дратівливість може бути пов’язана з різними клінічними проявами у дітей та підлітків порівняно з дорослими.

4 – див. розділ «Фармакодинаміка».

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливими. Це забезпечує здійснення моніторингу співвідношення користі / ризику при застосуванні лікарського засобу. Фахівців у галузі охорони здоров’я просять повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему повідомлень.

3 роки.

Зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

По 10 таблеток у блістері, по 1 блістеру у картонній упаковці.

За рецептом.

Алкем Лабораторіз Лтд.

167 Махатма Ганді, Удіог Нагар, Дабхел, Даман, 396210, Індія.