Сіртуро - інструкція, показання, склад, спосіб застосування

діюча речовина: bedaquiline fumarate;

1 таблетка містить бедаквіліну фумарату 120,89 мг, що відповідає 100 мг бедаквіліну;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат, крохмаль кукурудзяний, гіпромелоза 2910 15 мПа.с, полісорбат 20, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат.

Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості:

Таблетки по 20 мг:

Кругла, двоопукла  таблетка бiлого або майже бiлого кольору, з лiнiєю подiлу з гравiруванням «2» та «0» з одного боку, та звичайна- з iншого.

Таблетки по 100 мг:

Кругла двоопукла  таблетка бiлого або майже бiлого кольору з гравiруванням «Т» над «207» з одного боку, та «100» -з iншого.

Антимікобактеріальні засоби. Засоби для лікування туберкульозу. Інші засоби для лікування туберкульозу. Бедаквілін. Код ATX J04A К05.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Бедаквілін відноситься до групи діарилхінолінів. Бедаквілін специфічно інгібує АТФ-синтазу (аденозин 5’-трифосфат-синтазу) мікобактерій, що є важливим ферментом для генерування енергії в Mycobacterium tuberculosis. Пригнічення АТФ-синтази призводить до бактерицидних ефектів на реплікуючі та нереплікуючі туберкульозні палички.

Фармакодинамічні ефекти

Бедаквілін активний проти Mycobacterium tuberculosis з мінімальною інгібуючою концентрацією (МІК) до штамів, як чутливих, так і стійких до лікарського засобу (мультрезистентні штами, включно зі штамами з попередньою широкою лікарською стійкістю та штамами з розширеною резистентністю) у діапазоні <0,008–0,12 мг/л. Не вважається, що метаболітМ-монодезметил (М2) суттєво сприяє клінічній ефективності, зважаючи на його менший середній вплив (від 23% до 31%) у людей та нижчу антимікобактеріальну активність (у 3–6 разів нижча) порівняно з вихідною сполукою.

Внутрішньоклітинна бактерицидна активність бедаквіліну у первинних перптонеальних макрофагах і лінії макрофагоподібних клітин була вищою, ніж його позаклітинна активність. Бедаквілін має також бактерицидну дію проти неактивних (нерепл ікуючих) туберкульозних паличок. У моделі ТБ інфекції на мишах бедаквілін продемонстрував бактерицидну та стерилізуючу активність.

Бедаквілін є бактеріостатичним для багатьох нетуберкульозних мікобактеріальних видів. Mycobacterium хеnорі, Mycobacterium novocastrense. Mycobacterium shimoidei та немікобактеріальні види вважаються в принципі стійкими до бедаквіліну.

Фармакокінетичний/фармакодинамічний зв’язок

У рамках діапазону концентрацій, отриманих із терапевтичною дозою, жодний фармакокінетичний/фармакодинамічний зв’язок у пацієнтів не спостерігався.

Механізми розвитку стійкості

Механізми набутої стійкості, що впливають на МІК бедаквіліну, включають мутації у гені atpE, який несе код мішені АТФ-синтази, а також у гені Rv0678, який регулює експресію ефлюксної помпи MmpS5-MmpL5. Мутації на основі мішеней, отримані у доклінічних дослідженнях, призводили до 8–133-кратного збільшення МІК бедаквіліну, у результаті чого його МІК були в діапазоні від 0,25 до 4 мг/л. Мутації на основі ефлюксу спостерігалися у доклінічних та клінічних ізолятах. Воші призводили до 2–8-кратного збільшення МІК бедаквіліну, у результаті чого МІК бедаквіліну були в діапазоні від 0,25 до 0,5 мг/л. Більшість ізолятів, фенотипово стійких до бедаквіліну, є перехресно стійкими до клофазиміну. Ізоляти, стійкі до клофазиміну, можуть бути чутливими до бедаквіліну.

Вплив високого початкового рівня МІК бедаквіліну, наявність мутацій на основі Rv0678 на початковому етапі та/або зростання після початкових рівнів МІК бедаквіліну на мікробіологічні результати є незрозумілим через низьку частоту таких випадків у випробуваннях фази 2. Однак чіткого зв’язкуч міжзбнинненнмн МІК бедаквіліну порівняно з вихідним рівнем та мікобіологічннми результатами не спостерігалося у випробуваннях фази 2, в яких бедаквілінзае-тоеопувалн протягом 24 тижнів, після чого відбу валося припнненіш-застосування фонової терапії.

Граничні значення випробування чутливості

За можливості, клінічна мікробіологічна лабораторія має надавати лікарю результати випробувань чутливості in vitro щодо протимікробних лікарських засобів, які застосовуються у лікарнях, у вигляді періодичних звітів, в яких описується профіль чутливості внутрішньолікарняних та позалікарняних патогенів. Ці звіти мають допомогти лікарю обрати комбінацію антибактеріальних лікарських засобів для лікування.

Граничні значення

Граничні значення мінімальної інгібуючої концентрації (МІК) є такими:

Епідеміологічна межа (ECOFF) 0,25 мг/л

Клінічні граничні значення S ≤ 0,25 мг/л; R > 0,25 мг/л

S = чутливий

R = стійкий

Зазвичай чутливі види:

Mycobacterium tuberculosis

В принципі резистентні організми:

Mycobacterium хеnорі

Mycobacterium novocastrense

Mycobacterium shimoidei

Немікобактеріальні види.

Дiти

Фармакокiнетика, безпека та переносимiсть Сiртуро у посднаннi з базовим режимом були оцiненi в дослiдженнi С211, у простому, вiдкритому, мультикогортному дослiдженнi фази ІІ у 30 пацiєнтiв з пiдтвердженою або ймовiрною iнфекцiєю МР-ТБ.

Педiатричнi пацiєнти (вiд 12 до 18 рокiв)

15 пацiєнтiв мали середнiй вiк 16 рокiв (дiапазон: 14-17 рокiв), з масою тiла вiд 38 до 75 кг; 80 % пацiєнтiв жiночої статi; 53,3% чорношкiрих i 13,3% азiатiв. Пацiєнти отримали щонайменше 24 тижнi лiкування Сiртуро по 400 мг один раз на день протягом перших 2 тижнiв та по 200 мг 3 рази на тиждень протягом наступних 22 тижнiв iз застосуванням таблеток по 100 мг.

У пiдгрупi пацiєнтiв з легеневим МР-ТБ з позитивною культурою на початковому етапi лiкування за схемою, що включас бедаквiлiн, що призвело до конверсії у негативну культуру у 75,0 % (6/8 мiкробiологiчно оцiнюваних пацiєнтiв) на 24 тижнi.

Педiатричнi пацiєнти (вiд 5 до 12 рокiв)

15 пацiєнтiв мали середнiй вiк 7 рокiв (дiапазон: 5-10 рокiв), з масою тiла 14 до 36 кг i 60 % пацiєнтiв були жiночої статi, 60 % чорношкiрi, 33 % європейцi та 7 % азiати. Пацiєнти отримали щонайменше 24 тижнi лiкування Сiртуро по 200 мг один раз на день протягом перших 2 тижнiв та 100 мг 3 рази на тиждень протягом наступних 22 тижнiв, використовуючи Сiртуро таблетки 20 мг.

У пiдгрупi пацiєнтiв з легеневим МР-ТБ з позитивною культурою на базовому стапi лiкування за схемою, що включає бедаквiлiн, що призвело до конверсiї у негативну культуру у 100 % (3/3 мiкробiологiчно оцiнюваних пацiєнтiв) на 24 тижнi.

Європейське агентство з лiкарських засобiв вiдтермiнувало зобов'язання щодо надання результатiв дослiджень препарату Сiртуро в однiй або декiлькох пiдгрупах дiтей у лiкуваннi мультирезистентного туберкульозу, викликаного Mycobacterium tuberculosis (див. роздiл «Спосiб застосування та дози», де наведена iнформацiя щодо застосування дiтям).
Цей лiкарський засiб був зареєстрований вiдповiдно до так званої схеми умовного схвалення.

Це означає, що очiкуються подальшi докази щодо цього лiкарського засобу.

Фармакокінетика.

Фармакокінетику бедаквіліну оцінювали у дорослих здорових добровольців та у дорослих пацієнтів, інфікованих мультирезистентним туберкульозом. Вплив бедаквіліну був нижчим у пацієнтів, інфікованих мултирезистентним туберкульозом, ніжу здорових добровольців.

Абсорбція

Максимальні концентрації у плазмі крові (С_max) зазвичай досягаються приблизно через 5 годин після введення дози. С_mах та площа під кривою «концентрація-час» (AUC) збільшувалися пропорційно до найвищих доз, що досліджу валися (однократна доза 700 мг та багатократні дози 400 мг 1 раз на добу). Застосування бедаквіліну з їжею підвищувало відносну біодоступність приблизно у 2 рази порівняно із застосуванням натще. Таким чином, бедаквілін слід приймати разом з їжею для посилення його пероральної біодоступності.

Розподіл

Зв’язування бедаквіліну з білками плазми крові становить > 99,9% у всіх досліджуваних видах, включно з людьми. Зв’язування метаболіту N-монодезметилу (М2) з білками плазми крові у людей становить принаймні 99,8%. У тварин бедаквілін та його активний метаболіт N-монодезметилу (М2) у значному ступені розподіляється у більшості тканин, однак розподіл у головному мозку був низьким.

Метаболізм

CYP3A4 був основним ізоферментом CYP, який бере участь in vitro у метаболізмі бедаквіліну та утворенні метаболіту N-монодезметил (М2).

In vitro бедаквілін значимо не інгібує активність будь-якого з досліджуваних ферментів CYP450 (CYP1A2. CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1. CYP3A4, CYP3A4/5 та CYP4A) та не індукує активність CYP1A2. CYP2C9 або CYP2C19.

Бедаквілін та М2 не були субстратами Р-гп in vitro. Бедаквілін був слабким субстратом ОСТ1, ОАТР1 В1 та ОАТР1В3 in vitro, на відміну від М2. Бедаквілін не був субстратом MRP2 та BCRP in vitro. Бедаквілін та М2 не інгібували транспортери Р-гп. ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, BCRP, ОАТ1, ОАТЗ, ОСТІ, ОСТ2, МАТЕ1 та МАТЕ2 у клінічно значимих концентраціях in vitro. Одне дослідження  in vitro вказувало на потенціал бедаквіліну інгібувати BCRP у концентраціях, досягнутих у кишечнику після перорального застосування. Клінічна значимість невідома.

Виведення

Згідно з даними доклінічних досліджень, велика кількість застосованої дози виводиться з калом. Виведення бедаквіліну у незміненому вигляді з сечею становило <0,001% дози у клінічних дослідженнях, що вказувато на те. що нирковий кліренс незміненою діючої речовини є незначним. Після досягнення Стах концентрації бедаквіліну зменшуються триекспоненціально. Середній період напіввиведення у кінцевій фазі бедаквіліну та активного метаболіту N-монодезметилу (М2) становить приблизно 5 місяців (з діапазоном від 2 до 8 місяців). Таке тривале виведення у кінцевій фазі вірогідно відображає повільне вивільнення бедаквіліну та М2 з периферичних тканин.

Особливі групи пацієнтів.

Пацієнти з порушенням функції печінки

Дослідження застосування однократної дози препарату Сіртуро у 8 пацієнтів з порушенням функції печінки середнього ступеня (клас В Чайлдом-П’ю) продемонструвало, що вплив бедаквиїіну та М2 (AUC672 год) був на 19% меншим порівняно зі здоровими добровольцями. Коригування дози не вважається потрібним у пацієнтів з порушенням функції печінки легкого або середнього ступеня.

Бедаквілін не вивчався у пацієнтів з порушенням функції печінки тяжкого ступеня (диві, розділ «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнти з порушенням функції нирок

Препарат Сіртуро переважно вивчався у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Виведення бедаквіліну у незміненому вигляді із сечею є незначним (< 0,001%).

У популяційному фармакокінетичному аналізі пацієнтів з туберкульозом, яких лікували препаратом Сіртуро в дозі 200 мг 3 рази на тиждень, кліренс креатиніну (у діапазоні: від 40 до 227 мл/хв), як було встановлено, не впливав на фармакокінетичні параметри бедаквіліну. Тому не очікується, що порушення функції нирок легкого або середнього ступеня матиме клінічно значимий ефект на вплив бедаквіліну. Однак у пацієнтів з порушенням функції нирок тяжкого ступеня (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) або з термінальною стадією ниркової недостатності, що потребує гемодіалізу або перитонеального діалізу, концентрації бедаквіліну можуть збільшитися через порушення абсорбції, розподілу та метаболізму діючої речовини на фоні ниркової недостатності. Оскільки бедаквілін має високий ступінь зв'язування з білками плазми крові, маловірогідно, що гемодіаліз або перитонеальний діаліз зможуть вивести значну кількість бедаквіліну з плазми.

Діти

Фармакокінетика препарату Сіртуро у дітей не оцінювалася.

Пацієнти літнього віку

Клінічні дані щодо застосування препарату Сіртуро у пацієнтів з туберкульозом віком 65 років є обмеженими (n = 2).

У популяційному фармакокінетичному аналізі пацієнтів з туберкульозом (віком у діапазоні від 18 років до 68 років), яких лікували препаратом Сіртуро, вік. як було встановлено, не впливав на фармакокінетику бедаквіліну.

Расова належність

У популяційному фармакокінетичному аналізі пацієнтів з туберкульозом, яких лікували препаратом Сіртуро, вплив бедаквіліну, як було встановлено, був нижчим у чорношкірих пацієнтів, ніж у пацієнтів інших расових категорій. Такий низький вплив не вважався клінічно значимим, оскільки у клінічних випробуваннях не спостерігався жодний чіткий зв’язок між впливом бедаквіліну та відповіддю. Крім того, частоту відповіді у пацієнтів, які завершили період лікування бедаквіліном, порівнювали між різними расовими категоріями у клінічних випробуваннях.

Стать.

У популяційному фармакокінетичному аналізі пацієнтів з туберкульозом, яких лікували препаратом Сіртуро, не спостерігалося жодної клінічно значимої різниці між впливом у  чоловіків та жінок.

Лікарський засіб Сіртуро призначають для застосування у складі відповідної комбінованої терапії мультирезистентного туберкульозу легенів (МР ТБ) у дорослих пацієнтів, якщо іншим чином неможливо розробити ефективну схему терапії з причин резистентності або переносимості лікування (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»), Слід розглянути офіційні рекомендації щодо належного застосування антибактеріальних засобів.

Підвищена чутливість до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речовин.

Виведення бедаквіліну in vivo не було повністю визначено. CYP3A4 є основним ізоферментом CYP. який бере участь у метаболізмі бедаквіліну та утворенні метаболіту N-монодезметил (М2) in vitro. Виведення бедаквіліну з сечею є незначним. Бедаквілін та М2 не є субстратами або інгібіторами Р- глікопротеїну.

Індуктори CYP3A4

Експозиція бедаквіліну може зменшуватися під час одночасного застосування з індукторами CYP3A4.

У дослідженні взаємодії однократної дози бедаквіліну та рифампіцину 1 раз на добу (що є сильним індуктором) у здорових добровольців, експозиція (AUC) бедаквіліну зменшувалася на 52% [90% ДІ (-57; -46)]. У зв’язку із можливістю зменшення терапевтичного ефекту бедаквіліну через зменшення системного впливу слід уникати одночасного застосування бедаквіліну та помірних чи сильних індукторів CYP3A4 (наприклад, ефавіренцу, етравірнну, рифаміцинів включно з рифампіцином, рифапентином та рифабутином, карбамазепіну, фенітоїну, звіробою (Hypericum perforatum)) для системного застосування.

Інгібітори CYP3A4

Експозиція бедаквіліну може збільшуватися під час одночасного застосування з інгібіторами CYP3A4.

Короткострокове одночасне застосування бедаквіліну та кетоконазолу (що є потужним інгібітором CYP3A4) у здорових добровольців підвищувало експозицію (AUC) бедаквіліну на 22% [90% ДІ (12; 32)]. Більш виражений вплив на бедаквілін може спостерігатися під час тривалого одночасного застосування кетоконазолу або інших інгібіторів CYP3A4.

Даних щодо безпечності з досліджень застосу вання багатократних доз бедаквіліну, у ході яких застосовувалася доза, вища за зазначену, немає. У зв’язку із потенційним ризиком виникнення побічних реакцій через підвищення системного впливу слід уникати тривалого одночасного застосування бедаквіліну та помірних чи сильних інгібіторів CYP3A4 (наприклад, ципрофлоксацину, еритроміцину, флуконазолу, кларитроміцину, кетоконазолу, ритонавіру) для системного застосування протягом більше ніж 14 днів поспіль.. Якщо вимагається одночасне застосування, рекомендується проводити більш частий ЕКГ-моніторинг і моніторинг рівнів трансаміназ (див. розділ «Особливості застосування»).

Інші протитуберкульозні лікарські засоби.

Короткострокове одночасне застосування бедаквіліну з ізоніазидом/піразинамідом у здорових добровольців не призводило до клінічно значимих змін у впливі (AUC) бедаквіліну, ізоніазиду чи піразинаміду. Під час одночасного застосування з бедаквіліном коригування дози ізоніазиду чи піразинаміду не потрібне.

У плацебо-контрольованому клінічному дослідженні за участю пацієнтів з туберкульозом, викликаним мультрезистентною Mycobacterium tuberculosis жодного значного впливу одночасного застосування бедаквіліну на фармакокінетику етамбутолу, канаміцину, піразинаміду, офлоксацину або циклосерину не спостерігалося.

Антиретровірусні лікарські засоби.

У дослідженні взаємодії однократної дози бедаквіліну та багатократних доз лопінавіру/ритонавіру експозиція (AUC) бедаквіліну збільшувалася на 22% [90% ДІ (11; 34)]. Більш виражений вплив на вміст бедаквіліну у плазмі крові може спостерігатися під час тривалого одночасного застосування з лопінавіром/ритонавіром. Опубліковані дані щодо пацієнтів, яких лікували бедаквіліном в рамках терапії резистентного ТБ та APT на основі лопінавіру/ріпонавіру, продемонстрували, що експозиція бедаквіліну (AUC) протягом 48 годин збільшувалася приблизно в 2 рази. Таке збільшення вірогідно пов’язане з ритонавіром. Якщо користь перевищує ризик. Сіртуро можна застосовувати з обережністю при одночасному застосуванні з лопінавіром/ритонавіром. При одночасному застосуванні з іншими ритонавір-посиленими інгібіторами протеази ВІЛ очікується, що вміст бедаквіліну у плазмі крові збільшиться. Слід зазначити, що жодна зміна у дозуванні бедаквіліну не рекомендується у разі одночасного застосування з лопінавіром/ритонавіром або іншими ритонавір-посиленими інгібіторами протеази ВІЛ. Даних, які б підтверджували необхідність зменшення дози бедаквіліну за таких обставин, немає.

Одночасне застосування однократної дози бедаквіліну та багатократних доз невірапіну не призводило до клінічно значимих змін в експозиції бедаквіліну. Клінічних даних щодо одночасного застосування бедаквіліну та антиретровірусних препаратів у пацієнтів, коінфікованих вірусом імунодефіциту людини та мультирезистентною Mycobacterium tuberculosis, немає (див. розділ «Особливості застосування»), Ефавіренц є помірним індуктором активності CYP3A4 і його одночасне застосування з бедаквіліном може призвести до зменшення впливу бедаквіліну та втрати активності, атому їх одночасне застосування не рекомендується.

Лікарські засоби, які подовжують інтервал QT

Інформація про потенціал фармакодинамічної взаємодії між бедаквіліном та лікарськими засобами, які подовжують інтервал QT, є обмеженою. У дослідженні взаємодії бедаквіліну та кетоконазолу більший вплив на QTc спостерігався після застосування багатократних доз бедаквіліну та кетоконазолу у комбінації, ніж після багатократних доз кожного з лікарських засобів окремо. Додатковий або синергічний вплив бедаквіліну на подовження інтервалу QT при одночасному застосуванні з іншими лікарськими засобами, які подовжують інтервал QT, не можна виключати; рекомендується проводити моніторинг більш часто (див. розділ «Особливості застосування»).

Інтервал QТ та одночасне застосування клофазиміну

У відкритому дослідження фази ІІb середнє збільшення QTcF було більш значним у 17 пацієнтів, які одночасно застосовували клофазимін, на тижні 24 (середня зміна становила 31,9 мс порівняно з препаратом порівняння), ніж у пацієнтів, які одночасно не застосовували клофазимін, на тижні 24 (середня зміна становила 12,3 мс порівняно з препаратом порівняння) (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти

Дослідження взаємодії проводили лише за участю дорослих пацієнтів.

Немає клінічних даних щодо застосування препарату Сіртуро для лікування:

• позалегеневого туберкульозу (наприклад, центральної нервової системи, кісток);
• інфекцій, викликаних іншими видами мікобактерій, аніж Mycobacterium tuberculosis;
• латентної інфекції, викликаної Mycobacterium tuberculosis.

Клінічних даних щодо застосування препарату Сіртуро як частини схем комбінованих терапій, що застосовуються для лікування чутливої до лікарських засобів Mycobacterium tuberculosis, немає.

Стійкість до бедаквіліну

Бедаквілін повинен застосовуватися тільки у складі відповідної комбінованої терапії мультирезистентного туберкульозу легенів (МР ТБ), як це рекомендовано спеціалізованими установами, наприклад ВООЗ, щоб запобігти розвитку стійкості до бедаквіліну.

Смертність

У 120-тижневому випробуванні C208 під час якого лікарський засіб Сіртуро застосовували протягом 24 тижнів у складі комбінованої терапії, більша кількість летальних випадків була у групі лікування Сіртуро, ніж у групі плацебо. Нерівність кількостей летальних випадків не пояснена, не було встановлено жодних причннно-наслідкових зв’язків з лікуванням препаратом Сіртуро.

Серцево-судинна безпека

Бедаквілін подовжує інтервал QTc. Перед початком лікування та принаймні щомісяця після початку лікування бедаквіліном слід робити електрокардіограму. Рівні калію, кальцію та магнію у сироватці крові слід визначити перед початком лікування та коригувати, якщо є відхилення від норми. Слід проводити подальший моніторинг рівнів електролітів, якщо виявлено подовження інтервалу QT (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Побічні реакції»).

Якщо бедаквілін одночасно застосовується з іншими лікарськими засобами, які подовжують інтервал QTc (включно з деламанідом та левофлоксацином), не можна виключати додатковий або синергічний вплив на подовження інтервалу QT (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Слід бути обережними у разі призначення бедаквіліну одночасно з лікарськими засобами з відомим ризиком подовження інтервалу QT. У разі якщо одночасне застосування таких лікарських засобів з бедаквіліном є необхідним, рекомендується проводити клінічний моніторинг, у тому числі більш частий ЕКГ-моніторинг.

У разі якщо одночасне застосування клофазиміну з бедаквіліном є необхідним, рекомендується проводити клінічний моніторинг, у тому числі більш частий ЕКГ-моніторинг (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Не рекомендується розпочинати лікування препаратом Сірту ро у пацієнтів із зазначеними нижче станами, за винятком випадків, коли користь від бедаквіліну перевищує потенційні ризики:

• серцева недостатність;
• інтервал QT з коригуванням за формулою Фрідерічіа (QTcF) > 450 мс (що підтверджено повторною ЕКГ);
• особистий або сімейний анамнез вродженого подовження інтервалу QT;
• наявний гіпотиреоз або в анамнезі;
• наявна брадиаритмія або в анамнезіі;
• тахікардія типу «пірует» в анамнезі;
• одночасне застосування фторхінолонових антибіотиків, які мають потенціал до суттєвого подовження інтервалу QT (наприклад, гатифлоксацин. моксифлоксацин та спарфлоксацин);
• гіпокаліємія.

Лікування Сіртуро слід припинити, якщо у пацієнта з’являється:

• клінічно значима шлуночкова аритмія;
• інтервал QTcF > 500 мс (що підтверджено повторною ЕКГ).

У разі втрати свідомості слід зробити електрокардіограму з метою виявлення будь-якого подовження інтервалу QT.

Безпека печінки

Підвищення рівнів трансаміназ або підвищення рівня амінотрансферази на фоні підвищення рівня загального білірубіну у більше, ніж 2 рази від верхньої межі норми (ВМН), спостерігалися у ході клінічних випробувань під час застосування Сіртуро з фоновою терапією (див. розділ «Побічні реакції»). Слід вести мониторинг пацієнтів протягом усього курсу лікування, оскільки підвищення рівнів печінкових ферментів з’являлися повільно та збільшувалися поступово протягом 24 тижнів. Слід контролювати симптоми та виконувати лабораторні аналізи (АЛТ, ACT, лужної фосфатази та білірубіну) на початку лікування, кожного місяця у період лікування та у разі необхідності. Якщо рівні ACT або АЛТ перевищують ВМН у 5 разів, схему лікування слід переглянути, а застосування препарату Сіртуро та/або будь-якого іншого гепатотоксичного лікарського засобу, що застосовується одночасно, слід припинити.

Під час застосування Сіртуро слід уникати застосування інших гепатотоксичних лікарських засобів та алкоголю, особливо у пацієнтів зі зменшеним резервом печінки.

Дiти

У пiдлiткiв вагою вiд 30 до 40 кг середнiй вплив, за прогнозами, буде вищим поршняно з дорослими пацiентами (див.роздiл «Фармакокiнетика»). Це може бути nов'язано з niдвищtим ризиком подовження iнтервалу QT або гепатотоксичностi (див. роздiл «Побiчнi peaкui'i» та «Фармакодинамiка» ).

Взаємодії з іншими лікарськими засобами

Індуктори CYP3A4

Бедаквілін метаболізується ферментом CYP3A4. Одночасне застосування бедаквіліну та лікарських засобів, які індукують CYP3A4. може знижувати концентрації бедаквіліну у плазмі крові та зменшити терапевтичний ефект.

Таким чином, слід уникати одночасного застосування бедаквіліну та помірних або сильних індукторів CYP3A4 для системного застосування (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Інгібітори CYP3A4

Одночасне застосування бедаквілііу та помірних чи сильних інгібіторів CYP3A4 може підвищити системний вплив бедаквіліну, що потенційно може підвищити ризик виникнення побічних реакцій (див,, розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Таким чином, слід уникати комбінації бедаквіліну та помірних чи сильних інгібіторів CYP3A4 для системного застосування протягом більше ніж 14 днів поспіль. Якщо вимагається одночасне застосування, рекомендується проводити більш частий ЕКГ-моніторинг і моніторинг рівнів грансаміназ.

Пацієнти, інфіковані вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ)

Клінічних даних щодо безпечності та ефективності бедаквіліну при одночасному застосуванні з антиретровірусними засобами немає.

Існують лише обмежені клінічні дані щодо ефективності бедаквіліюг у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які не застосовують антиретровірусну (АРВ) терапію. У всіх пацієнтів, які брали участь у дослідженні, кількість клітин CD4+ була більше ніж 250 × 106 клітин/л (N = 22, див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Непереносимість лактози та лактазна недостатність

Таблетки Сіртуро містять лактозу. Пацієнтам з рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, дефіциту лактази Лаппа або глюкозо-галактозної мальабсорбції не слід застосовувати цей лікарський засіб.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Клінічні дані щодо застосування Сіртуро у вагітних жінок є обмеженими. Дослідження на тваринах не вказували на прямі чи непрямі шкідливі прояви щодо репродуктивної токсичності.

У якості застережного заходу слід уникати застосування препарату Сіртуро під час вагітності, за винятком випадків, коли користь від ліку вання перевищує ризики.

Годування груддю

Невідомо, чи бедаквілін або його метаболіти виділяються у грудне молоко жінки.

У щурів концентрації бедаквіліну в молоці були у 6–12 разів вищими, ніж максиматьна концентрація, що спостерігалася у плазмі крові матері. У групі застосування високої дози спостерігалося зменшення маси тіла у дитинчат у період годування груддю.

У зв’язку з ризиком виникнення побічних реакцій у немовлят, яких годують груддю, слід прийняти рішення, припинити годування груддю чи припинили/утри.матися від терапії Сіртуро, беручи до уваги користь від годування груддю для немовляти та користь від терапії ддя матері.

Фертильність

Даних у людей щодо впливу бедаквіліну на фертильність немає. У самок щурів впливу на спарювання або здатність до зачаття при лікуванні бедаквіліном не було, однак деякі впливи спостерігалися у самців щурів.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Бедаквілін може мати незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Були повідомлення про виникнення запаморочення у пацієгггів, які застосовували бедаквілін, це слід брати до уваги при оцінці здатності пацієнта керувати автотранспортом працювати з іншими механізмами.

Лікування Сіртуро має розпочинати та контролювати лікар з досвідом лікування мультирезистентного туберкульозу, викликаного Mycobacterium tuberculosis.

Лікарський засіб Сіртуро слід застосовувати у комбінації принаймні з трьома лікарськими засобами, до яких ізолят, виявлений у пацієнта, є чутливим in vitro. Лікування іншими засобами у схемі терапії слід продовжувати після завершення лікування препаратом Сіртуро. Якщо результати випробування in vitro недоступні, можна розпочати лікування лікарським засобом Сіртуро у комбінації принаймні з чотирма лікарськими засобами, до яких ізолят, виявлений у пацієнта ймовірно буде чутливим. Слід врахувати рекомендації ВООЗ при виборі відповідної схеми лікування у комбінації. Лікування іншими засобами у схемі терапії слід продовжу вати після завершення лікування препаратом Сіртуро. Щодо інформації стосовно дозування лікарських засобів, що застосовуються у комбінації з Сіртуро, див. короткі характеристики цих лікарських засобів.

Препарат Сіртуро рекомендується застосовувати під безпосереднім наглядом медичних працівників (ДОТ).

Дозування

Дорослі пацієнти

Рекомендоване дозування для дорослих:

• Тижні 1–2: 400 мг (4 таблетки по 100 мг) 1 раз на добу.
• Тижні 3–24: 200 мг (2 таблетки по 100 мг) три рази на тиждень (з інтервалом між дозами мінімум 48 годин).

Діти

Рекомендоване дозування препарату CIPTУPO у педiатричних пацiєнтiв ( з 5 рокiв до 18 рокiв) базується на масi тiла i представлено в таблицi 1

Таблиця 1: Рекомендоване дозування препарату CIPTУPO у педiатричних пацiєнтiв ( з 5 рокiв до 18 рокiв)

 ^а - не менше 48 годин мiж дозами

Загальна тривалiсть лiкування препаратом Сiртуро становить 24 тижнi. Сiртуро слiд приймати пiд час їжi.

Тривалість лiкування.

Загальна тривалість лікування препаратом Сіртуро становить 24 тижні. Дані щодо більш тривалого лікування є дуже обмеженими. У пацієнтів з високою резистентністю, якщо застосування препарату Сіртуро вважається необхідним протягом більш ніж 24 тижнів для ефективного лікування, можливість більш тривалого застосування можна розглядати лише у кожному окремому випадку та під ретельним наглядом щодо безпеки (див. розділ «Побічні реакції»).

Пропущені дози

Пацієнтів слід проінструктувати застосовувати препарат Сіртуро чітко згідно з призначенням та пройти весь курс лікування.

Якщо дозу пропущено під час перших двох тижнів лікування, пацієнти не повинні приймати пропущену дозу, а мають продовжувати прийом за звичайним графіком.

Якщо дозу пропущено, починаючи з третього тижня і далі, пацієнти мають прийняти пропущену дозу 200 мг якомога швидше, а потім відновити триразову схему застосування на тиждень. Загальна доза Сiртуро протягом 7 днiв не повинна перевищувати рекомендовану тижневу дозу (принаймнi 24 години мiж кожним прийомом).

Пацієнти літнього віку (віком від 65 років)

Клінічні дані щодо застосування препарату Сіртуро пацієнтам літнього віку обмежені (n = 2).

Пацієнти з порушенням функції печінки

Пацієнтам з порушенням функції печінки легкого або середнього ступеня коригування дози Сіртуро не потрібне (див. розділ «Фармакокінетика»). Препарат Сіртуро у пацієнтів з порушенням функції печінки середнього ступеня слід застосовувати з обережністю (диві, розділ «Фармакокінетика»). Застосування лікарського засобу Сіртуро не вивчали у пацієнтів з порушенням функції печінки тяжкого ступеня, і він не рекомендується для застосування цій групі пацієнтів.

Пацієнти з порушенням функції нирок

Пацієнтам з порушенням функції нирок легкого або середнього ступеня коригування дози не вимагається. У пацієнтів з порушенням функції нирок тяжкого ступеня (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) або з термінальною стадією ниркової недостатності. що потребує гемодіалізу або перитонеального діалізу, препарат Сіртуро слід застосовувати з обережністю (див. розділ «Фармакокінетика»).

Дiти

Безпека та ефективнiсть препарату Сiртуро у дiтей вiком < 5 рокiв або вагою менше 15 кг ще не встановлею.

Данi вiдсутнi.

Препарат Сiртуро може бути включений у схему лiкування дiтей з 5 рокiв i вагою не менше 15 кг з пiдтвердженим або ймовiрним МР ТБ, яке дiагностується на пiдставi клiнiчних ознак, i симптомiв легеневого МР ТБ, вiдповiдного епiдемiологiчноrо контексту й відповдно до мiжнародних/мiсцевих настанов (див.роздiл «Показання»).

Спосіб застосування

Лікарський засіб Сіртуро слід застосовувати перорально під час приїому їжі, оскільки застосування під час їди підвищує біодоступність препарату при пероральному прийомі приблизно у 2 рази (див. розділ «Фармакокінетика»).

Cipтypo таблетки 20 мг

Таблетку Сiртуро 20 мг слiд приймати цiлою або роздiлити навпiл вздовж лiнii подiлу.

Таблетку Сiртуро 20 мг слiд ковтати з водою.

Для пацiєнтiв, яким важко ковтати таблетки, таблетку Сiртуро 20 мг можна розчинити у водi i вводити iз напоєм (наприклад, водою, молоком, яблучним соком, апельсиновим соком, журавлинним соком або газованим напоєм). Розподiлiть 5 таблеток або менше на 1 чайну ложку (5 мл) води. Добре перемiшати до повноrо розчинення. Додайте принаймнi 1 чайну ложку (5 мл) напою та перемiшайте. Неrайно приймайте сумiш перорально. Повторюйте з додатковими таблетками до досягнення необхiдноi дози. Переконайтеся, що немає залишку таблетки в стаканi, при необхiдностi промити напоєм та негайно прийняти весь вмiст.

Крiм того, таблетку Сiртуро 20 мг можна подрiбнити та змiшати з м'якою iжею (наприклад, йогуртом, яблучним пюре, пюре з бананiв або кашi) безпосередньо перед застосуванням i введення всередину. Переконайтеся, що немає залишку таблетки в стаканi, додайте бiльше м'якої iжi, якщо це необхiдно, i негайно вводьте вмiст.

Iнформацiю про введення через назогастральний зонд. Таблетку Сiртуро 20 мг також можна вводити через назогастральний зонд. Розведiть 5 таблеток або менше в 50 мл негазованої води i добре перемiшайте. Сумiш повинна бути бiлою до майже бiлого з очiкуваними видимими частинками. Негайно ввести через назогастральний зонд. Повторити з додатковими таблетками до досягнення бажаної дози. Промити i змити 25 мл додаткової води та переконайтеся, що в матерiалах, що використовуються для приготування, або в назогастральному зондi не залишилось залишкiв таблеток.

Cipтypo 100 мг

Таблетки Сiртуро 100 мг слiд ковтати цiлими, запиваючи водою.

Дiти.

Безпека та ефективнiсть препарату Сiртуро у дiтей вiком < 5 рокiв або вагою менше 15 кг не встановлею.

Данi вiдсутнi.

Під час клінічних випробувань повідомлень про випадки навмисного чи випадкового гострого передозування бедаквіліном не було. У дослідженні за участю 44 здорових добровольців, які приймали однократну дозу 800 мг препарату Сіртуро, побічні реакції були порівнянними з побічними реакціями, які спостерігалися у клінічних дослідженнях із застосуванням рекомендованої дози (див., розділ «Побічні реакції»).

Досвіду лікування гострого передозування препаратом Сіртуро немає. У разі навмисного або випадкового передозування сліж вживати загальних заходів для підтримання основних життєвих функцій, включно з моніторингом основних показників життєдіяльності та ЕКГ-моніторингом (вимірюванням інтервалу QT). Виведенню неабсорбованого бедаквіліну може сприяти застосування активованого вугілля. Оскільки бедаквілін має високий ступінь зв’язування з білками, маловірогідно. що діаліз зможе вивести значну кількість бедаквіліну з плазми. Слід розглянути можливість проведення клінічного моніторингу.

Стислий огляд профілю безпеки

Побічні реакції на лікарський засіб Сіртуро були визначені на підставі зведених даних клінічних випробувань фази ІІЬ (як контрольованих, так і неконтрольованих), за участю 335 пацієнтів, які застосовували препарат Сіртуро у комбінації з фоновою терапією лікарськими засобами проти туберкульозу. Оцінка причинно-наслідкового зв’язку між побічними реакціями та Сіртуро грунтувалася не лише на даних з цих випробувань, але й на огляді зведених даних досліджень безпеки фази І та фази ІІа. Найчастішими побічними реакціями (>10,0% пацієнтів) під час лікування Сіртуро у контрольованих випробуваннях були нудота (35,3% у групі препарату Сіртуро порівняно з 25,7% у групі плацебо), артралгія (29,4% порівняно з 20,0%), головний біль (23,5% порівняно з 11,4%), блювання (20,6% порівняно з 22,9%) та запаморочення (12,7% порівняно з 11,4%). Стосовно побічних реакцій лікарських засобів, що застосовуються у комбінації з Сіртуро, див. інструкції для медичного застосування цих лікарських засобів.

Перелік побічних реакцій у формі таблиці

Побічні реакції на лікарський засіб Сіртуро, про які повідомлялося у ході контрольованих досліджень за участю 102 пацієнтів, які отримували лікування Сірту ро, представлені в таблиці нижче.

Побічні реакції перелічені за системами органів та за частотою. Категорії частоти визначені таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10) та нечасто (від ≥ 1/1 000 до < 1/100).

* Термін «підвищення рівня трансаміназ» включає підвищення рівня ACT, підвищення рівня АЛТ, підвищення рівнів печінкових ферментів, порушення функції печінки та підвищення рівнів трансаміназ (див. розділ нижче;).

Опис окремих побічних реакцій

З боку серцево-судинної системи

У контрольованому дослідженні фази ІІb (С208) середнє збільшення значень QTcF порівняно з вихідним рівнем спостерігалося, починаючи з першого обстеження під час лікування і далі (9,9 мс на тижні 1 для групи Сіртуро та 3,5 мс для групи плацебо). Найбільше середнє збільшення значень QTcF порівняно з вихідним рівнем протягом 24 тижнів лікування препаратом Сіртуро становило 15,7 мс (на тижні 18). Після закінчення лікування препаратом Сіртуро (тобто після тижня 24) збільшення значень QTcF у групі Сіртуро поступово ставало менш вираженим. Найбільше середнє збільшенням значень QTcF порівняно з вихідним рівнем у групі плацебо протягом перших 24 тижнів становило 6,2 мс (також на тижні 18) (див. розділ «Особливості застосування»).

У відкритому дослідженні фази ІІb (С209), в якому пацієнти без варіантів лікування отримували інші лікарські засоби, які подовжують інтервал QT, що застосовуються для лікування туберкульозу, включно з клофазиміном, одночасне застосування разом з препаратом Сіртуро призводило до додаткового подовження інтервалу QT, яке було пропорційним до кількості лікарських засобів, що подовжують інтервал QT, у схемі лікування.

У пацієнтів, які отримували препарат Сірту ро в якості монотерапіїбез жодного іншого лікарського засобу, що подовжує інтервал QT. максимальне середнє підвищення значення QTcF порівняно з вихідним рівнем становило 23,7 мс з жодним інтервалом QT. що тривав більше 480 мс, тоді як у пацієнтів, які застосовували принаймні 2 інших лікарських засоои, що подовжують інтервал QT, максимальне середнє подовження інтервалу QTcF становило 30,7 мс порівняно з вихідним рівнем, що призвело до тривалості інтервалу QTcF понад 500 мс в одного пацієнта.

Задокументованих випадків тахікардії типу «пірует» у базі даних з безпеки не було (див. розділ «Особливості застосування»). Додаткову інформація про пацієнтів, які одночасно застосовують кпофазимін див. у розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Підвищення рівнів трансаміназ

У дослідженні С208 (стадія 1 та 2) підвищення рівнів амінотрансферази принаймні у 3 рази від ВМН частіше розвивалося у групі лікування препаратом Сіртуро (11/102 [10,8 %] порівняно з 6/105 [5,7%]), ніж у групі лікування плацебо. У групі лікування препаратом Сіртуро більшість цих випадків підвищення сталися протягом 24 тижнів лікування і були оборотними. Під час експериментальної фази стадії 2 дослідження С208 про підвищення рівнів амінотрансфераз повідомлялося у 7/79 (8,9%) пацієнтів у групі лікування препаратом Сіртуро порівняно з 1/81 (1,2%) у групі лікування плацебо.

Дiти

Оцiнка безпеки бедаквiлiну базується на даних лiкування 30 педiатричних пацiєнтiв, вiком вiд 5 рокiв iз пiдтвердженою або ймовiрною iнфекцiєю МР ТБ (див. роздiл «Фармакодинамiка»). Загалом, не було жодних ознак будь-яких вiдмiнностей у профiлi безпеки у пiдлiткiв у вiцi вiд 14 до 18 рокiв (N = 15) порiвняно з такими, що спостерiгалися у дорослого населення.

У педiатричних пацiєнтiв у вiцi вiд 5 рокiв до 11 рокiв (N = 15) найпоширснiшi побiчнi реакцiї були пов'язанi з пiдвищенням рiвня печiнкових ферментiв (5/15, 33%), про якi повiдомлялося як пiдвищення рiвня АЛТ/АСТ та гепатотоксичнiсть; гепатоксичнiсть призвела до припинення прийому Сiртуро у трьох пацiєнтiв. Пiдвищення рiвня ферментiв печiнки були оборотним пiсля припинення прийому Сiртуро та фонового режиму. Серед 15 педiатричних пацієнтів під час лiкування Сiртуро летальних випадкiв не було.

Для таблеток Cipтypo 20 мг:

30 мiсяцiв.

Для таблеток Cipтypo 100 мг:

3 роки.

Для таблеток Cipтypo 20 мг:

Зберiгати в щiльно 3акритiй оригiнальнiй упаковцi для захисту вiд свiтла та вологи. Не видаляйте осушувач. Зберiгати у недоступному для дiтей мiсцi.

Для таблеток Cipтypo 100 мг:

Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від світла. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Не застосовується.

Для таблеток Cipтypo 20 мг:

По 60 таблеток у бiлому непрозорому флаконi 13 поліетилену високої щiльностi 13 полiпропiленовою кришкою з алюмiнiєвим обтиском для захисту вiд вiдкривання дiтьми; по 1 флакону разом з силiкаrельним осушувачем в картоннiй коробцi.

Для таблеток Cipтypo 100 мг:

По 188 таблеток у флаконі із поліетилену високої щільності з поліпропіленовою кришкою для захисту від відкривання дітьми; по 1 флакону в картонній коробці.

По 6 таблеток у блістері із алюмінієвої фольги; по 4 блістери в картонній упаковці.

За рецептом.

Відповідальний за випуск серії:

Янссен Фармацевтика НВ/ Janssen Pharmaceutica NV.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Турнхоутсевег 30, Беерсе, 2340. Бельгія/

Tunihoutseweg 30, Beerse. 2340, Belgium.