Спіростад порошок д/інг., капс. тв. по 18 мкг №30 (10х3)

діюча речовина: тіотропію бромід моногідрат;

1 капсула містить тіотропію броміду моногідрату 22,5 мкг, еквівалент тіотропію 18 мкг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат (Lactohale 200), лактози моногідрат (Lactohale 300);

капсули, тверді:

корпус: непрозорий зелений

желатин, вода очищена, макрогол 4000, титану діоксид E 171, оксид заліза жовтий, FD&C Синій 1/ Діамантовий синій FCF;

кришечка: непрозора зелена

желатин, вода очищена, макрогол 4000, титану діоксид E 171, оксид заліза жовтий, FD&C Синій 1/ Діамантовий синій FCF.

Порошок для інгаляцій, капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості: непрозорі тверді желатинові капсули зеленого кольору; вміст капсул: порошок білого кольору.

Інші засоби для лікування обструктивних захворювань дихальних шляхів, інгаляційні засоби. Антихолінергічні засоби. Код АТХ R03B B04.

Фармакодинаміка

Механізм дії. Тіотропію бромід є специфічним антагоністом мускаринового рецептора тривалої дії, у клінічній практиці часто називається антихолінергічним засобом. Зв’язуючись із мускариновими рецепторами гладкої мускулатури бронхів, тіотропію бромід пригнічує холінергічні (бронхоконстрикторні) ефекти ацетилхоліну, що вивільняється з парасимпатичних нервових закінчень. Має подібну спорідненість до всіх підтипів мускаринових рецепторів (від М₁ до М₅). У дихальних шляхах повна та оборотна інгібіція М₃- рецепторів тіотропію броміду спричиняє розслаблення гладкої мускулатури. Бронходилатуючий ефект був дозозалежним та тривав більше 24 годин.

Тривалість ефекту, вірогідно, зумовлена дуже повільним вивільненням із М₃-рецепторів; період напіврозпаду тіотропію значно довший, ніж у іпратропію. Як N-четвертинний антихолінергік, тіотропію бромід є місцево (бронхо-) селективним при інгаляційному застосуванні, він демонструє прийнятний терапевтичний діапазон доз до виявлення системних антихолінергічних ефектів.

Фармакодинамічні ефекти. Бронходилатація після інгаляції тіотропію насамперед є місцевим ефектом на дихальних шляхах, який не є системним.

Дисоціація із M₂-рецепторів є швидшою, ніж із M₃, що у функціональних дослідженнях in vitro призвело до (кінетично обумовленої) селективної дії щодо М₃ підтипу рецепторів порівняно з М₂. Висока активність та повільна дисоціація з рецепторів клінічно корелювали зі значною та тривалою бронходилатацією у пацієнтів із хронічними обструктивними захворюваннями легень (ХОЗЛ).

Електрофізіологія серця

У спеціально проведених дослідженнях впливу препарату на інтервал QT за участю 53 здорових добровольців застосування тіотропію в дозах 18 мкг та 54 мкг (тричі по 18 мкг) протягом 12 днів не спричинило подовження QT-інтервалу за показниками електрокардіограми.

Клінічна ефективність та безпека

Програма клінічних досліджень включала чотири однорічні, два шестимісячні рандомізовані подвійні сліпі дослідження за участю 2663 пацієнтів (з них 1308 пацієнтів отримували тіотропію бромід). Однорічна програма складалася з двох плацебо-контрольованих досліджень та двох досліджень з активним контролем (іпратропій). Обидва шестимісячні дослідження проходили з контролем салметеролом та плацебо. Всі дослідження включали вивчення впливу препарату на функцію легень та наслідки впливу на задишку, загострення та пов’язану зі здоров’ям якість життя.

Легенева функція

При застосуванні тіотропію броміду один раз на добу відзначалося значне покращання функції легень (збільшення об'єму форсованого видиху за першу секунду (ОФВ₁) та форсованої життєвої ємності легень (ФЖЄЛ)) протягом 30 хв після першої дози, ефект тривав 24 години. Фармакодинамічний стабільний стан досягався протягом одного тижня. У більшості пацієнтів бронходилатація виникала на 3-й день.

За результатами щоденних вимірювань, тіотропію бромід значно покращував ранкову та вечірню максимальну швидкість видиху.

Бронходилатуючий ефект тіотропію броміду зберігався протягом усього періоду дослідження (1 рік) без ознак розвитку толерантності.

Рандомізоване плацебо-контрольоване клінічне дослідження за участю 105 пацієнтів з ХОЗЛ показало, що бронходилатація тривала протягом 24-годинного інтервалу дозування порівняно з такою при застосуванні плацебо незалежно від часу введення препарату — вранці чи ввечері.

Клінічні дослідження (тривалістю до 12 місяців)

Задишка, толерантність до фізичних навантажень

Тіотропію бромід достовірно зменшував задишку (при оцінці з використанням індексу транзиторної задишки). Покращення стану зберігалося протягом усього періоду лікування.

Вплив препарату на вираженість задишки при фізичному навантаженні було досліджено у двох рандомізованих подвійних сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях за участю 433 пацієнтів з помірним та тяжким ступенем ХОЗЛ. У цих дослідженнях протягом шеститижневого лікування тіотропієм у дозі 18 мкг продемонстровано достовірне збільшення часу тренування на витривалість, що обмежувалося виникненням симптомів, за результатами велоергометрії, проведеної в режимі 75 % від максимальної працездатності, на 19,7 % (дослідження А) та 28,3 % (дослідження В) порівняно з плацебо.

Якість життя, пов’язана зі здоров’ям

У рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому клінічному дослідженні тривалістю 9 місяців за участю 492 пацієнтів тіотропій у дозі 18 мкг покращував загальний показник якості життя, пов’язаної зі здоров’ям, оцінений за допомогою респіраторного опитувальника Святого Георгія (SGRQ). Частка пацієнтів, які застосовували тіотропій у дозі 18 мкг і досягли істотного поліпшення загального показника за опитувальником SGRQ (тобто > 4 одиниць), була на 10,9 % вищою, ніж у групі плацебо (59,1 % у групі тіотропію 18 мкг проти 48,2 % у групі плацебо (р = 0,029)). Середня різниця між групами становила 4,19 одиниці (довірчий інтервал (ДІ): 1,69‒6,68; р = 0,001). Поліпшення за показниками з опитувальника SGRQ становило: 8,19 одиниці для показника «симптоми», 3,91 одиниці для показника «діяльність» та 3,61 одиниці для показника «вплив на щоденну активність». Поліпшення за всіма зазначеними показниками було статистично значущим.

Загострення ХОЗЛ

У рандомізованому подвійному сліпому плацебо контрольованому дослідженні за участю 1829 пацієнтів з ХОЗЛ від помірного до дуже тяжкого ступеня тіотропію бромід статистично достовірно зменшував частку пацієнтів із загостренням ХОЗЛ (з 32,2 до 27,8 %) та призводив до статистично достовірного зменшення кількості загострень на 19 % (від 1,05 до 0,85 випадку/пацієнто-рік дії). Госпіталізація у зв’язку з загостренням ХОЗЛ становила 7,0 % пацієнтів групи тіотропію броміду і 9,5 % пацієнтів групи плацебо (р = 0,056). Кількість пацієнтів, госпіталізованих з приводу ХОЗЛ, була нижчою на 30 % (від 0,25 до 0,18 випадку/пацієнто-рік дії).

У рандомізованому подвійному сліпому дослідженні із двома плацебо у паралельних групах тривалістю 1 рік проводили оцінку впливу лікування тіотропієм у дозуванні 18 мкг один раз на добу та салметеролу, дозованого аерозолю, 50 мкг двічі на добу, на частоту помірних та тяжких загострень у 7376 пацієнтів із ХОЗЛ та наявністю загострення протягом попереднього року.

Зведена інформація про кінцеві точки загострення

^† Час (дні) стосується 1-го квартиля пацієнтів. Аналіз часу до настання події проводився з використанням регресійної моделі пропорційних ризиків Кокса з (об’єднаним) центром і лікуванням як коваріатою; відношення — співвідношення ризиків.

^§ Аналіз часу до події проводився за допомогою регресійної моделі пропорційних ризиків Кокса з (об’єднаним) центром і лікуванням як коваріатою; відношення — співвідношення ризиків. Час (дні) для 1-го квартиля пацієнтів не може бути розрахований, оскільки частка пацієнтів із тяжким загостренням є надто низькою.

^* Кількість пацієнтів, у яких відбулася подія, було проаналізовано за допомогою критерію Кокрана — Мантела — Хензеля, стратифікованого за об’єднаним центром; відношення — відносний ризик.

Порівняно із салметеролом застосування тіотропію у дозі 18 мкг збільшувало час до першого загострення (187 днів порівняно зі 145 днями) зі зменшенням на 17 % ризику розвитку загострення (співвідношення ризиків 0,83; 95 % ДІ 0,77–0,90, р < 0,001). Застосування інгаляцій тіотропію у дозі 18 мкг також збільшувало час до настання першого тяжкого загострення (госпіталізації) (співвідношення ризиків 0,72; 95 % ДІ 0,61–0,85; р <0,001).

Довгострокові клінічні дослідження (більше 1 року, до 4 років)

У рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому клінічному дослідженні тривалістю 4 роки за участю 5993 рандомізованих пацієнтів (3006 пацієнтів, які отримували плацебо, та 2987 пацієнтів, які отримували тіотропій у дозі 18 мкг) продемонстровано поліпшення ОФВ₁ при застосуванні тіотропію у дозі 18 мкг порівняно з плацебо. Частка пацієнтів, які завершили лікування через ≥ 45 місяців, була вищою у групі тіотропію 18 мкг порівняно з групою плацебо (63,8 % порівняно з 55,4 %, р < 0,001). Загальнорічний показник зниження ОФВ₁ був схожий у групах тіотропію 18 мкг та плацебо. Протягом лікування зареєстровано зниження ризику летальності на 16 %. Загальна кількість летальних випадків становила 4,79 на 100 пацієнто-років у групі плацебо порівняно з 4,10 на 100 пацієнто-років у групі тіотропію (співвідношення ризиків (тіотропій/плацебо) = 0,84, 95 % ДІ 0,73–0,97). Лікування тіотропієм зменшувало ризик дихальної недостатності (за результатами повідомлень про небажані явища) на 19 % (2,09 порівняно з 1,68 випадку на 100 пацієнто-років, відносний ризик (тіотропій/плацебо) 0,81, 95 % ДІ 0,65–0,999).

Дослідження тіотропію з активним контролем

Довгострокове широкомасштабне рандомізоване подвійне сліпе дослідження з активним контролем і періодом спостереження до 3 років було проведено з метою порівняння ефективності та безпеки застосування тіотропію броміду, порошок для інгаляцій, та тіотропію броміду, розчин для інгаляцій (5694 пацієнти застосовували тіотропію бромід, порошок для інгаляцій; 5711 пацієнтів – тіотропію бромід, розчин для інгаляцій). Первинними кінцевими точками були час до настання першого загострення ХОЗЛ, час до настання летального випадку з будь-яких причин і, у субдослідженні (906 пацієнтів), мінімального ОФВ₁ (перед введенням дози).

Час до настання першого загострення ХОЗЛ у процесі дослідження був чисельно порівнянний у групах застосування тіотропію броміду, порошок для інгаляцій, та тіотропію броміду, розчин для інгаляцій (співвідношення ризиків (тіотропію бромід, порошок для інгаляцій/тіотропію бромід, розчин для інгаляцій) 1,02; 95 % ДІ 0,97–1,08). Середня кількість днів до настання першого загострення ХОЗЛ становила 719 днів для тіотропію броміду, порошок для інгаляцій, і 756 днів для тіотропію броміду, розчин для інгаляцій.

Бронхолітична дія тіотропію броміду, порошок для інгаляцій, тривала більше 120 тижнів і була подібною до дії тіотропію броміду, розчин для інгаляцій. Середня різниця у мінімальному ОФВ₁ для тіотропію броміду, порошок для інгаляцій, порівняно з тіотропію бромідом, розчин для інгаляцій, становила 0,010 літра (95 % ДІ 0,018–0,038 літра).

У постмаркетинговому порівняльному дослідженні TIOSPIR тіотропію броміду, розчин для інгаляцій, і тіотропію броміду, порошок для інгаляцій, продемонстровано подібні показники летальності з усіх причин, включаючи контроль життєво важливих станів, у досліджуваних групах препаратів (співвідношення ризиків (тіотропію бромід, порошок для інгаляцій/тіотропію бромід, розчин для інгаляцій) 1,04; 95 % ДІ 0,91–1,19).

Діти

Європейське агентство з лікарських засобів дозволило не подавати результати досліджень із застосуванням тіотропію у дозі 18 мкг в усіх підгрупах пацієнтів дитячого віку з ХОЗЛ та муковісцидозом.

Фармакокінетика

Тіотропію бромід є нехіральною четвертинною амонієвою сполукою, що помірно розчиняється у воді. Тіотропій застосовують у вигляді сухого порошку для інгаляцій. Як правило, при інгаляційному способі застосування більша частина дози, що вивільняється, осідає у шлунково-кишковому тракті та в меншій кількості — у легенях. Багато даних з фармакокінетики, описаних нижче, були отримані при застосуванні більш високих доз, ніж рекомендовані для лікування.

Абсорбція. Після інгаляції сухого порошку абсолютна біодоступність становить 19,5 %, що є ознакою високої біодоступності фракції, яка досягає легень. Абсолютна біодоступність розчину тіотропію для перорального застосування становить 2–3 %. Максимальна концентрація тіотропію у плазмі крові спостерігалася через 5–7 хв після інгаляції.

При стабільному стані максимальний рівень тіотропію у плазмі крові пацієнтів з ХОЗЛ становив 12,9 пг/мл і швидко знижувався за багатокамерною моделлю. Мінімальна концентрація тіотропію у плазмі крові при стабільному стані становить 1,71 пг/мл. Системний вплив після інгаляції тіотропію у вигляді порошку був схожий на вплив після інгаляції тіотропію у вигляді розчину.

Розподіл. 72 % препарату зв’язується з білками плазми крові. Об’єм розподілу становить 32 л/кг. Локальна концентрація у легенях невідома, але, виходячи зі способу застосування, припускається висока концентрація в легенях. У дослідженнях на щурах доведено, що тіотропій не проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр у значному об’ємі.

Біотрансформація. Ступінь біотрансформації малий, оскільки 74 % незміненої субстанції виводилося із сечею після внутрішньовенного введення молодим здоровим добровольцям. Тіотропій як складний ефір неферментативно розпадається до спирту N-метилскопіну і дитієнілгліколевої кислоти, які не зв’язуються з мускариновими рецепторами.

Далі за дослідженнями in vitro на мікросомах печінки та гепатоцитах людини тіотропій (<20 % дози після внутрішньовенного введення) метаболізується шляхом залежного від цитохрому Р450 окиснення та подальшої глутатіонової кон’югації до різноманітних метаболітів ІІ фази. Дослідження in vitro на мікросомах печінки людини свідчать, що цей ферментний ланцюг може пригнічуватися інгібіторами CYP450 2D6 (та ЗА4), хінідином, кетоконазолом та гестоденом. Таким чином CYP450 2D6 та ЗА4 беруть участь у метаболічних перетвореннях, які відповідають за виведення меншої частини дози. Тіотропій навіть у супратерапевтичних концентраціях не інгібує цитохром Р450 1А1, 1А2, 2В6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 та ЗА на мікросомах печінки людини.

Елімінація. Ефективний період напіврозпаду тіотропію відзначається в межах між 27 та 45 годинами після застосування у пацієнтів з ХОЗЛ. Загальний кліренс становив 880 мл/хв після внутрішньовенного введення молодим здоровим добровольцям. Після внутрішньовенного введення тіотропій головним чином виводиться із сечею у незміненому вигляді (74 %). Після інгаляції сухого порошку виділення із сечею становить 7 % (1,3 мкг) від незміненої кількості протягом 24 годин, залишок не абсорбується кишечником і виводиться з калом. Нирковий кліренс тіотропію перевищує кліренс креатиніну, що вказує на виділення в сечу. Після постійного щоденного інгаляційного застосування у пацієнтів із ХОЗЛ фармакокінетичний стабільний стан досягався через 7 днів без подальшої кумуляції.

Лінійність/нелінійність. Тіотропій демонструє лінійні фармакокінетичні властивості у терапевтичному діапазоні незалежно від лікарської форми.

Фармакокінетика у пацієнтів літнього віку. Як і для всіх інших лікарських засобів, які здебільшого виводяться із сечею, при застосуванні тіотропію у пацієнтів літнього віку знижується нирковий кліренс (365 мл/хв у пацієнтів із ХОЗЛ віком < 65 років порівняно з 271 мл/хв у пацієнтів з ХОЗЛ віком ≥ 65 років). Це не призводило до відповідного збільшення значень AUC_{0-6, ss} або C_max, _ss.

Фармакокінетика у пацієнтів із порушеннями функції нирок. Інгаляційне застосування тіотропію 1 раз на добу у пацієнтів з ХОЗЛ у рівноважному стані з легкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 50–80 мл/хв) призвело до незначного зростання значень AUC_0-6,ss (на 1,8–30 %) та отримання схожих показників C_max, _ss порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну > 80 мл/хв).

У пацієнтів з ХОЗЛ із середнім або тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну <50 мл/хв) внутрішньовенне введення тіотропію призводить до збільшення вдвічі загальної експозиції (показник AUC_{0-4 год} вищий на 82 %, показник C_max вищий на 52 %) порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок, що підтверджується даними про концентрацію у плазмі крові після інгаляції сухого порошку.

Фармакокінетика у пацієнтів із порушеннями функції печінки. Печінкова недостатність не має суттєвого впливу на фармакокінетику тіотропію. Тіотропій здебільшого виводиться шляхом ниркової елімінації (до 74 % у молодих здорових добровольців) та шляхом простого неферментативного розщеплення ефіру до продуктів, які не зв'язуються з мускариновими рецепторами.

Пацієнти з ХОЗЛ японського походження Під час перехресного порівняння середня максимальна концентрація тіотропію в плазмі крові через 10 хвилин після введення у стані рівноваги була на 20–70 % вищою у японців порівняно з європейцями після інгаляцій тіотропію, але ознак підвищеної летальності або ризику ускладнень з боку серця у японських пацієнтів порівняно з європейцями не було. Щодо інших рас або етнічних груп існує недостатньо фармакокінетичних даних.

Взаємозв’язок фармакокінетика/фармакодинаміка. Немає прямого взаємозв’язку між фармакокінетикою та фармакодинамікою.

Доклінічні дані з безпеки

Багато ефектів, які спостерігалися у стандартних дослідженнях фармакологічної безпеки, токсичності повторних доз і репродуктивної токсичності, можна пояснити антихолінергічними властивостями тіотропію броміду. Зазвичай у тварин спостерігалося зниження споживання їжі, гальмування збільшення маси тіла, сухість у ротовій та носовій порожнині, зменшення сльозо- та слиновиділення, мідріаз та підвищення частоти серцевих скорочень. Іншими важливими ефектами, поміченими в дослідженнях токсичності повторних доз, були: легке подразнення дихальних шляхів у щурів і мишей, що проявлялося ринітом і змінами епітелію носової порожнини та гортані, а також простатит з утворенням білкових відкладень та літіазом у сечовому міхурі у щурів.

Шкідливий вплив на вагітність, ембріональний/фетальний розвиток, пологи або постнатальний розвиток можна було продемонструвати лише при дозах, токсичних для матері. Тіотропію бромід не виявляв тератогенної дії на щурів і кролів. У загальному дослідженні репродуктивної функції та фертильності на щурах не було жодних ознак будь-якого несприятливого впливу на фертильність або здатність до спаровування особин, які отримували лікування, або їхнього потомства в будь-якому дозуванні.

Респіраторні (подразнення) та урогенітальні (простатит) зміни та репродуктивна токсичність спостерігалися при місцевій або системній експозиції, яка в п’ять разів перевищувала терапевтичну експозицію. У дослідженнях генотоксичності та канцерогенного потенціалу не виявлено особливої небезпеки для людини.

Підтримуюча бронхолітична терапія для полегшення симптомів при хронічному обструктивному захворюванні легень (ХОЗЛ).

Порошок для інгаляцій протипоказаний пацієнтам з відомою гіперчутливістю до тіотропію броміду, атропіну або його похідних (до іпратропію або окситропію) або до інших компонентів препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Незважаючи на те, що формальні дослідження взаємодії з іншими лікарськими засобами не проводилися, тіотропію бромід застосовували сумісно з іншими препаратами (симпатоміметичні бронходилататори, метилксантини, пероральні та інгаляційні стероїди, що застосовують у лікуванні ХОЗЛ) без клінічних доказів взаємодії з іншими лікарськими засобами.

Не було встановлено, що використання агоністів бета-адренорецепторів тривалої дії або інгаляційних кортикостероїдів змінює експозицію тіотропію.

Однак призначення лікарського засобу СПІРОСТАД у поєднанні з антихолінергічними лікарськими засобами не досліджувалося і, отже, не рекомендується для застосування.

Особливості застосування

Тіотропію бромід є бронходилататором, який призначають 1 раз на добу для підтримуючої терапії, і не призначений для початкового лікування гострих нападів бронхоспазму або для купірування гострих симптомів.

Після застосування лікарського засобу СПІРОСТАД можливі реакції гіперчутливості негайного типу.

Як і інші антихолінергічні препарати, СПІРОСТАД слід з обережністю застосовувати пацієнтам із закритокутовою глаукомою, гіперплазією передміхурової залози або обструкцією шийки сечового міхура (див. розділ «Побічні реакції»).

Інгаляційні препарати можуть спричиняти індукований інгаляцією бронхоспазм.

Препарат слід використовувати з обережністю таким пацієнтам: тим, хто нещодавно переніс інфаркт міокарда (<6 місяців); особам з будь-якою нестійкою або небезпечною для життя аритмією або аритмією, що вимагала втручання або зміни терапії протягом останнього року; госпіталізованим із серцевою недостатністю (NYHA класу III або IV) протягом останнього року. Ці пацієнти були виключені з клінічних випробувань. При таких станах антихолінергічний ефект може їм зашкодити.

Оскільки концентрація у плазмі крові тіотропію броміду зростає у пацієнтів з нирковою недостатністю від помірної до тяжкої (кліренс креатиніну ≤ 50 мл/хв), лікарський засіб СПІРОСТАД слід застосовувати тільки тоді, коли очікувана користь перевищує потенційний ризик. Дані щодо тривалого застосування лікарського засобу пацієнтам з нирковою недостатністю відсутні (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти повинні уникати потрапляння порошку в очі. Пацієнтів необхідно попередити, що це може призвести до прискорення або погіршення закритокутової глаукоми, болю або дискомфорту в очах, тимчасової нечіткості зору, відчуття появи ореолу або кольорових плям перед очима у комбінації з почервонінням ока у вигляді гіперемії кон’юнктиви або рогівки.

При появі перелічених симптомів у будь-якій комбінації пацієнти повинні припинити застосування тіотропію броміду і негайно звернутися за спеціалізованою медичною допомогою.

Сухість у роті, яка спостерігається при антихолінергічній терапії, може в перспективі бути пов'язана з карієсом зубів.

Лікарський засіб СПІРОСТАД не слід застосовувати більше одного разу на добу.

СПІРОСТАД містить 5,2 мг лактози моногідрату в одній капсулі. Ця кількість зазвичай не спричиняє проблеми у пацієнтів з непереносимістю лактози. Пацієнтам з рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, дефіцитом лактази або синдромом мальабсорбції глюкози-галактози застосування препарату не рекомендовано. Допоміжна речовина лактози моногідрат може містити невелику кількість білків молока, які можуть викликати алергічні реакції.

Вагітність. Дані щодо застосування тіотропію вагітним жінкам дуже обмежені. Доклінічні дослідження не виявили прямого або опосередкованого шкідливого впливу, асоційованого з репродуктивною токсичністю, при клінічно значущих дозах. Як запобіжний захід, слід уникати застосування лікарського засобу СПІРОСТАД протягом вагітності.

Годування груддю. Невідомо, чи тіотропію бромід проникає у грудне молоко. Незважаючи на результати досліджень, проведених на гризунах, що показали виділення тіотропію броміду у грудне молоко тільки в малій кількості, застосування препарату у період годування груддю не рекомендовано.

Тіотропію бромід є сполукою тривалої дії. Рішення про те, чи продовжувати/припиняти годування груддю або продовжувати/припиняти застосування лікарського засобу СПІРОСТАД, слід приймати з урахуванням оцінки переваги грудного годування для дитини і користі від терапії для жінки.

Фертильність. Немає доступних клінічних даних щодо впливу тіотропію на фертильність. Результати доклінічного вивчення тіотропію не показали наявності будь-якого небажаного впливу на фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Дослідження впливу на здатність керувати автомобілем або іншими механізмами не проводилися. Поява запаморочення, головного болю або нечіткості зору може вплинути на здатність керувати автомобілем або іншими механізмами.

Дозування

Лікарський засіб призначений лише для інгаляційного застосування.

Рекомендована доза тіотропію броміду — це інгаляція вмісту однієї капсули 1 раз на добу за допомогою інгаляційного пристрою Вертікал-Хейлер. Інгаляцію слід робити в один і той же час доби.

Рекомендовану дозу не слід перевищувати.

Капсули СПІРОСТАД не призначені для перорального застосування.

СПІРОСТАД, капсули, не можна ковтати, їх слід застосовувати лише за допомогою інгаляційного пристрою Вертікал-Хейлер.

Особливі групи

Пацієнтам літнього віку можна застосовувати тіотропію бромід згідно з рекомендованою лікарем дозою.

Пацієнтам з нирковою недостатністю можна застосовувати тіотропію бромід згідно з рекомендованою лікарем дозою. Інформація про застосування СПІРОСТАДУ пацієнтам з нирковою недостатністю від помірної до тяжкої (кліренс креатиніну ≤ 50 мл/хв) наведена в розділах «Фармакокінетика» та «Особливості застосування».

Пацієнтам з печінковою недостатністю можна застосовувати лікарський засіб СПІРОСТАД згідно з рекомендованою лікарем дозою (див. розділ «Фармакокінетика»).

Муковісцидоз. Безпека та ефективність застосування лікарського засобу СПІРОСТАД, 18 мкг, дітям та підліткам не встановлені. Дані відсутні.

Інструкція для застосування

Вертікал-Хейлер — це інгаляційний пристрій, спеціально розроблений для того, щоб пацієнти могли вдихати лікарський засіб, що міститься в капсулах СПІРОСТАД. Пристрій Вертікал-Хейлер не можна використовувати для прийому будь-яких інших лікарських засобів. Це пристрій для одного пацієнта, призначений для багаторазового використання.

Інгаляційний пристрій був розроблений для полегшення інгаляційного застосування інгаляційних лікарських засобів у формі сухого порошку, що міститься в капсулах; такий пристрій активується за допомогою вдиху ротом (інгалятор сухого порошку з активацією диханням — DPI). Капсули з препаратом зберігаються окремо від інгалятора.

Для забезпечення належного застосування препарату необхідно проінформувати пацієнта, як використовувати інгалятор.

Щоб використовувати інгаляційний пристрій Вертікал-Хейлер, пацієнти повинні виконати наведені нижче дії.

При застосуванні лікарського засобу СПІРОСТАД слід дотримуватися рекомендацій лікаря.

Після першого використання інгаляційний пристрій Вертікал-Хейлер можна застосовувати для прийому лікарського засобу протягом до 90 днів.

A E F B D C	Компоненти інгалятора: Ковпачок/кришка. Мундштук. Корпус. Бічна кнопка. Вигляд у відкритому стані. Відсік для капсули. Кожну капсулу, що містить одну дозу, слід вставляти у відсік інгалятора тільки під час використання. Спочатку потрібно вставити капсулу у відсік інгалятора та проколоти її, натиснувши на бічну кнопку, безпосередньо перед інгаляцією, після чого пацієнт може вдихнути лікарський засіб. Інгалятор має продаватися лише разом із препаратом. Протипоказання до застосування інгалятора Вертікал-Хейлер: за даними клінічних досліджень, протипоказань немає.
Рис. 1	1) Зніміть ковпачок Під час використання інгалятора руки повинні бути чистими та сухими. Міцно тримаючи Вертікал-Хейлер за основу, зніміть ковпачок, потягнувши його збоку вгору, як показано на рис. 1.
Рис. 2	2) Відкрийте інгалятор  Щоб відкрити Вертікал-Хейлер, міцно тримайте його за основу з боків. Натисніть на ділянку, позначену « », кінчиком пальця вгору, як показано на рис. 2.
Рис. 3	3) Вийміть капсулу з блістера Зніміть з блістера захисну плівку й витягніть з нього капсулу.
Рис. 4	4) Вставте капсулу Вертикально тримаючи відкритий Вертікал-Хейлер, вставте капсулу у відсік (рис. 4).
Рис. 5	5) Проконтролюйте правильне положення капсули Капсула повинна перебувати всередині відсіку (рис. 5).
Рис. 6	6) Закрийте інгалятор Вертікал-Хейлер Тримайте Вертікал-Хейлер вертикально та відкиньте мундштук назад. Правильність закриття інгалятора підтверджується звуком «клацання» (рис. 6).
Рис. 7	7) Проколіть капсулу Тримайте інгалятор вертикально (рис. 7).
Рис. 8	Сильно натисніть на бічну кнопку до упору. Легкий опір підтверджує успішне проколювання капсули (рис. 8). Якщо необхідно повторити крок 5, відкрийте відсік для капсули (рис. 2), щоб переконатися в правильному положенні капсули у відсіку (рис. 5).
Рис. 9  Рис. 10	8) Глибоко видихніть Тримаючи інгалятор якнайдалі від рота, зробіть спокійний і глибокий видих (рис. 9). Затримайте дихання. Не дуйте в інгалятор Вертікал-Хейлер. Вологе повітря, що потрапляє всередину інгалятора, може зменшити вдихувану дозу.
Рис. 11      Рис. 12	9) Виконайте інгаляцію Помістіть мундштук між зубами і щільно обхопіть його губами. Вдихніть якомога повільніше і глибше (рис. 11). Правильність інгаляції підтверджується звуком вібрації. НЕ перекривайте пальцями отвори повітрозабірників, розташовані безпосередньо під мундштуком. Інакше не забезпечується оптимальне вивільнення препарату. Правильність інгаляції підтверджується звуком обертання. НЕ натискайте на бічну кнопку під час інгаляції. Це заблокує вивільнення препарату. Правильність інгаляції підтверджується звуком обертання. 10) Затримайте дихання Затримайте дихання щонайменше на 10 секунд. Вийміть інгалятор з рота, після чого подихайте звичним чином (рис. 9). Це забезпечить осадження препарату в легенях. Щоб забезпечити повне вдихання препарату, можна повторити кроки 8–10 ще раз. 11) Проконтролюйте спорожнення капсули Відкрийте інгалятор Вертікал-Хейлер і перевірте наявність у капсулі залишків порошку препарату. Якщо всередині капсули все ще наявний порошок, повторіть кроки 8–11.
Рис. 13	12) Спорожніть інгалятор Вертікал-Хейлер Вийміть порожню капсулу (рис. 13). Капсула може розколотися на дрібні фрагменти, які можуть потрапити до рота або горла. Не хвилюйтеся, оскільки компонент капсули є їстівним і не шкодить здоров'ю. 13) Очистьте інгалятор Вертікал-Хейлер Слід очищати інгалятор Вертікал-Хейлер раз на тиждень. Протріть сопло інгалятора та відсік для капсули чистою сухою тканиною. Крім того, для видалення залишків, які можуть бути всередині інгалятора, можна використовувати м’яку чисту щітку. Закрийте інгалятор Вертікал-Хейлер. Щоб забезпечити чистоту та безпечність інгалятора, знову надіньте ковпачок на мундштук. НЕ використовуйте воду або інші агресивні засоби для очищення пристрою. 14) Прополощіть рот Прополощіть рот водою, не ковтаючи її. 15) Утилізація інгалятора Інгалятор Вертікал-Хейлер призначений для використання тільки з тією кількістю препарату, яка надана з ним в упаковці; заборонено використовувати його з капсулами цього препарату з нової упаковки й іншими препаратами. Після придбання нової упаковки препарату з новим інгалятором Вертікал-Хейлер потрібно обов'язково утилізувати старий інгалятор.
Додаткові попередження: НЕ обмінюйтеся інгалятором Вертікал-Хейлер з іншими особами. Існує серйозний ризик перехресного інфікування. ПОРАДА ДЛЯ БАТЬКІВ: будь-яке лікування дітей повинно проходити під наглядом одного з батьків чи опікунів. Стандартна утилізація разом з побутовими відходами. Використовуйте інгалятор лише із зазначеним лікарським засобом відповідно до показань. НЕ відкривайте капсулу та не контактуйте з препаратом. НЕ використовуйте інгалятор повторно після спорожнення коробки для лікарських засобів. НЕ вставляйте більше ніж одну капсулу у відсік для капсули інгалятора та не змішуйте два різних препарати. У шумному середовищі може бути погано чутно звук роботи інгалятора. Рекомендується використовувати інгалятор у тихому приміщенні. Для отримання додаткової інформації про використання інгалятора проконсультуйтеся з лікарем або фармацевтом. НЕ розбирайте інгалятор. У разі виникнення будь-яких проблем, що можуть зробити інгалятор непридатним для подальшого використання, споживач повинен його надіслати власнику реєстраційного посвідчення в упаковці, здатній зберегти фізичну цілісність інгалятора. Про будь-який серйозний інцидент, що стався з пристроєм, слід повідомляти власнику реєстраційного посвідчення та компетентному державному органу країни, в якій проживає користувач та/або пацієнт.

Капсули СПІРОСТАД містять лише невелику кількість порошку, таким чином, капсула наповнена лише частково.

Препарат не призначений для застосування дітям (віком до 18 років).

Високі дози лікарського засобу СПІРОСТАД можуть спричинити антихолінергічні ознаки та симптоми. Проте системні антихолінергічні побічні реакції були відсутні у здорових добровольців після разової дози аж до 340 мкг тіотропію броміду.

Жодних значних побічних реакцій, крім сухості в роті, не спостерігалося після 7 днів прийому тіотропію броміду до 170 мкг у здорових добровольців.

У дослідженнях багаторазового дозування у пацієнтів із ХОЗЛ застосування максимальної добової дози 43 мкг тіотропію броміду протягом 4 тижнів не спричинило значних побічних реакцій.

Гостра інтоксикація при випадковому пероральному застосуванні капсул тіотропію малоймовірна через низьку пероральну біодоступність.

Побічні реакції

Стисла інформація про безпеку застосування лікарського засобу

Багато з перерахованих побічних реакцій можна віднести до антихолінергічних властивостей лікарського засобу СПІРОСТАД.

Побічні реакції на препарат було визначено за даними, отриманими з клінічних випробувань і спонтанних повідомлень протягом післяреєстраційного періоду. База даних клінічних досліджень включає 9647 пацієнтів, які застосовували тіотропій у 28 плацебо контрольованих клінічних випробуваннях з періодом лікування від 4 тижнів до 4 років.

Частота виникнення побічних реакцій відповідно до MedDRA:

дуже часто (≥ 1/10);

часто (≥ 1/100, < 1/10);

нечасто (≥ 1/1000, < 1/100);

рідко (≥ 1/10000, < 1/1000);

дуже рідко (<1/10000);

невідомо (не можна визначити за наявними даними).

Порушення з боку обміну речовин та харчування:

невідомо — зневоднення.

Порушення з боку центральної нервової системи:

нечасто — запаморочення, головний біль, порушення смакових відчуттів;

рідко – безсоння.

Порушення з боку органів зору:

нечасто — нечіткість зору;

рідко — глаукома, підвищення внутрішньоочного тиску.

Порушення з боку серцево-судинної системи:

нечасто — фібриляція передсердь;

рідко — суправентрикулярна тахікардія, тахікардія, відчуття серцебиття.

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння:

нечасто — фарингіт, дисфонія, кашель;

рідко — бронхоспазм, носові кровотечі, ларингіт, синусит.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту:

часто — сухість у роті;

нечасто — гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, запор, кандидоз ротової порожнини і глотки;

рідко — непрохідність кишечнику, що включає паралітичну непрохідність кишечнику; гінгівіт, глосит, дисфагія, стоматит, нудота;

невідомо — карієс зубів.

Порушення з боку шкіри, підшкірних тканин та імунної системи:

нечасто — висип;

рідко — кропив’янка, свербіж, гіперчутливість (включаючи алергічні реакції негайного типу), ангіоневротичний набряк;

невідомо — анафілактична реакція, інфекції шкіри та утворення виразок, сухість шкіри.

Порушення з боку опорно-рухової системи та сполучної тканини:

невідомо — набряк суглобів.

Порушення з боку нирок та сечовидільної системи:

нечасто — дизурія, затримка сечі;

рідко — інфекція сечовивідних шляхів.

Опис окремих побічних реакцій

У контрольованих клінічних дослідженнях зазвичай спостерігалася така антихолінергічна побічна реакція, як сухість у роті, що відзначалася приблизно в 4 % пацієнтів.

У 28 клінічних випробуваннях сухість у роті призвела до припинення прийому препарату у 18 з 9647 пацієнтів (0,2 %).

Серед серйозних побічних реакцій, що узгоджуються з антихолінергічними ефектами, наявні глаукома, запор, непрохідність кишечнику, що включає паралітичну непрохідність кишечнику та затримку сечі.

Інші особливі групи пацієнтів

Кількість антихолінергічних ефектів може збільшитися з віком.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

2 роки.

Зберігати у сухому місці при температурі не вище 30 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

По 10 капсул із порошком для інгаляцій у блістері; по 3 блістери в картонній коробці.

По 10 капсул з порошком для інгаляцій у блістері; по 3 блістери в комплекті з інгаляційним пристроєм у картонній коробці.

За рецептом.

Фармадокс Хелскере Лімітед (Pharmadox Healthcare Limited).

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Kв20а Кордін Індастріал Парк, Паола, ПЛА 3000, Мальта (Kw20a Kordin Industrial Park, Paola, PLA 3000, Malta).